靶向治疗肿瘤药物的可能靶点位置

靶向治疗肿瘤药物的可能靶点位置

癌症的常规治疗手段包括外科手术、化学治疗和放射治疗。化学治疗也被人们成为药物治疗，在癌症治疗中一直发挥着重要作用，但是其治疗效果却受到其剂量依赖性毒性的影响，目前药物治疗的效果已经进入平台期。分子靶向治疗指以癌症相关分子作为靶点，将药物、抗体等有效成分靶向定位于癌细胞及相关成分，从而达到治疗癌症的目的。分子靶向治疗具有定向、定位的优势，乐意减少用药剂量，提高治疗效果，减少毒副作用，正成为全世界癌症治疗的研究热点。在分子靶向治疗研究过程中，靶点分子的确具有重要的意义，可以为癌症的分子靶向治疗提供理论和实践依据。根据靶点分子和癌细胞的位置关系，可分为癌细胞本身靶点分子和癌细胞相关分子两大类：前者是指靶点分子位于癌细胞上；后者是指那些不在癌细胞上，但却与癌细胞状态有密切关系的靶点分子。

1 癌细胞本身靶点分子

根据靶点分子解剖位置可将癌细胞本身靶点分为癌细胞靶点分子、癌细胞质内靶点分子、癌细胞核内靶点分子。

1.1 癌细胞膜靶点分子

细胞膜是细胞同外界进行物质能量交换的门户，同时也是药物作用于细胞时首先接触到的部位，细胞膜外表面因此成为选取靶点分子的理想位置。

1.1.1 细胞膜受体靶点分子表皮生长因子受体家族（epidermal growth factor receptor EGFR）包括erbB1(EGFR),erbB2(HER-2)、erbB3(HER-3)和erbB4(HER-4)4类，由胞外区、跨膜区、胞内区3部分组成；胞外区是配体结合区，胞内区有ATP结合位点和酪氨酸激酶区。EGFR与配体结合后的活化可激活许多下游信号转导通路，参与癌细胞的增殖、粘附、侵袭、转移、凋亡和肿瘤血管生成等。研究发现，很多癌细胞高表达EGFR，如头颈部癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和食管癌等［1］。目前，针对EGFR胞外区的抗体药物研究比较深入，部分药物已经市场化，如赫赛汀、西妥昔单抗、泰欣生等。赫赛汀是一种人源化单克隆抗体，选择性地作用于HER-2的胞外部位。HER-2过表达存在于多种癌组织，包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌等[2]

1998年赫赛汀被FDA批准上市用于转移性乳腺癌的治疗，治疗效果明显好于现有的抗乳腺癌药物，现已成为HER-2高表达的乳腺癌患者的首选治疗药物。2007年FDA批准西妥昔单抗用于结直肠癌治疗，后又批准其用于头颈部鳞癌的治疗，后又批准其用于头颈部鳞癌的治疗。泰欣生通用名为重组人源化抗EGFR单克隆抗体，2006年4月获国家食品药品监督管理局批准，是我国第一个人源化抗人EGFR 单克隆抗体药物，与放疗联合用于治疗EGFR阳性的Ⅲ／Ⅳ期鼻咽癌。

1.1.2 细胞膜黏附分子靶点分子

CD20是B细胞重要的分化抗原，表达于95％以上正常或恶化的B 细胞表面，一直被认为是B细胞表面特有的标识。CD20与CD20

抗体结合后内化现象不明显，CD20也不会发生明显细胞表面脱落的现象，这使得CD20成为治疗B细胞淋巴瘤理想的靶点。1997年、2002年、2003年FDA分别批准CD20抗体类药物美罗华、泽瓦灵、百克灵上市，对50％非霍奇金淋巴瘤患者有治疗效果［3］。

CD52是一种分布比较广泛的抗原，分布于造血系统的淋巴细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞和单核细胞分化的树突细胞上，很多淋巴系细胞恶性肿瘤和某些急性髓系白血病细胞上也都有CD52抗原不同程度的表达。抗CD52单抗坎帕斯是一种人源化的单抗，2001年获得FDA 批准用于治疗难治复发性B细胞慢性淋巴细胞白血病，缓解率19％。

由于膜表面靶点分子具有易接近、易识别等优点，因此成为癌症靶向治疗研究的首选靶点分子。目前尚有CD147、CD82、CD317等细胞表面靶点分子处于试验研究阶段。

1.2 癌症细胞质内靶点分子

因为细胞的物质合成、信号转导等诸多过程都在细胞质内完成，故此类靶点分子也是癌症靶向治疗研究中最多的一类靶点分子。

1.2.1 细胞骨架蛋白

骨架蛋白在癌细胞的增生、扩张、转移过程中发挥着不可或缺的作用，因此抑制骨架蛋白功能也成为分子靶向治疗重要的研究方向。

微观在保持细胞形态、细胞的分裂增殖、细胞器的组成与运输及信号物质的转导方向发挥着重要的作用。以微管为靶点的抗癌药就是利用其动力学特性，或促进其解聚或抑制其聚合，从而直接影响细胞有丝分裂，并影响细胞的诸多生理功能，使细胞分裂停止于M期。长春瑞滨可抑制微管蛋白聚集，是目前单药治疗非小细胞肺癌最有效的药物之一。紫杉醇可诱导、促进微管蛋白聚合、微管装配，防止解聚，使微管稳定，从而促进癌细胞的生长。1992紫杉醇被FDA批准作为治疗晚期卵巢癌的新药上市，其半合成衍生物多西紫杉醇于1995年上市，紫杉醇不仅对卵巢癌、子宫癌和乳腺癌有较好的疗效，而且对其他多种癌症疗效也十分明显。

1.2.2 功能蛋白

细胞质中有一类具有酶功能的蛋白如酪氨酸蛋白激酶、丝氨酸/丝氨酸蛋白激酶、信号转导分子、蛋白磷酸酶等，在体内广泛参与多种信号转导过程，发挥重要的生理功能。这些蛋白在癌细胞中常常表达异常，被选为癌症治疗的靶点分子。

功能蛋白靶点分子多属于信号转导通路，因为信号转导通路在癌症发生、发展过程中常常存在异常，因此成为癌症靶向治疗研究的热点。很多转导通路中的蛋白被选为靶向分子，但是由于目前对信号转导机制了解不够透彻，信号通路之间形成转导网络，各条通路之间相互交叉、相互代偿，使得单独针对信号通路中某个靶点分子的药物治疗效果总是不理想，现阶段信号转导靶点药物多处于动物试验阶段，

上市药物很少。今年研究者开始关注单药物--多靶点的问题，即一种药物同时抑制几条信号通路的转导，但是应用此类药物可能会存在更多毒副反应，仍需进一步研究［4］。

1.2.3 热休克蛋白热休克蛋白是在生理应激或病理状态下，细胞内合成会显著增加的一组保守蛋白，在体内可与多种蛋白形成复合体，参与蛋白质的折叠与伸展、多聚复合体的组装，参与许多蛋白激酶、转录因子的形成。癌细胞需要合成HSP来调节和稳定其异常增殖所需要的大量蛋白，因此HSP在多种癌细胞中有持续高表达现象。HSP90的抑制剂17-AAG与癌细胞分泌的HSP90结合力是正常细胞分泌的HSP90结合力的100倍，可保证选择性杀伤癌细胞。目前17-AAG 处于Ⅱ期临床试验阶段，但最新研究表明其产生抗药性，治疗效果仍待更多的临床数据。

1.3 癌症细胞核内靶点分子

1.3.1 DNA拓扑异构酶

在癌细胞中，拓扑异构酶含量及活性远高于正常体细胞，抑制拓扑异构酶的活性就可能抑制癌细胞的快速增殖，进而抑制或杀死癌细胞，因此DNA拓扑异构酶成为公认的抗癌作用靶点。DNA拓扑异构酶Ⅰ和DNA拓扑异构酶Ⅱ。

1.3.2 端粒酶

端粒酶的主要生物学功能是通过其逆转录酶活性复制和延长端粒