酪氨酸激酶类抗肿瘤作用靶点的研究进展_熊康萍
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Chinese Journal of New Drugs 2015，24（ 4）
·综述·
酪氨酸激酶类抗肿瘤作用靶点的研究进展
熊康萍1，2 ，刘 宏1 ，沈晶晶1，2 （ 1 广州军区武汉总医院药剂科，武汉 430070； 2 湖北中医药大学药学院，武汉 430065）
［摘要］ 酪氨酸激酶作为抗肿瘤靶点研究广泛，效果良好，在抗肿瘤领域具有广阔的应用前景。目前 已发现的蛋白酪氨酸激酶包括 20 余个受体酪氨酸激酶家族和 10 余个非受体酪氨酸激酶家族，他们与肿瘤 的发生和发展关系密切。本文主要根据近 3 年的文献，结合酪氨酸激酶与肿瘤的关系，对酪氨酸激酶类靶点 及其抑制剂的研究进展作一综述。
［Key words］ tumor； targets； tyrosine kinase； receptor； inhibitor
人类激酶组已成为药物研发领域中最重要的一 类靶点，迄今人类激酶组中已发现 2 000 多个激酶， 蛋白激酶约有 538 种，其中酪氨酸激酶超过 90 种。 到 2012 年，已有超过 500 种激酶的抑制剂被用作治 疗药物，其中约 1 /3 正在进行临床试验，20 多种单 靶点或 多 靶 点 抑 制 剂 已 被 批 准 治 疗 各 种 癌 症［1］。 其中研究最广泛的一类抗肿瘤靶点就是蛋白酪氨酸 激酶（ PTK） 。
XIONG Kang-ping1，2 ，LIU Hong1 ，SHEN Jing-jing1，2 （ 1 Department of Pharmacy，Wuhan General Hospital of Guangzhou Command，Wuhan 430070，China；
2 College of Pharmacy，Hubei College of Traditional Chinese Medicine，Wuhan 430065，China）
404 中国新药杂志 2015 年第 24 卷第 4 期
癌、黑色素瘤、结肠癌和前列腺癌等。⑤ 改变 FGFＲ 拼接。改变 FGFＲ 拼接可以让肿瘤细胞受到比在正 常生理条件下更大范围的 FGFs 的刺激。在膀胱癌 和前列腺癌细胞系中，从 FGFＲ-lllb 到 FGFＲ-lllc 的 转变有助于肿瘤的进展、上皮-间质细胞的转变，并 且增强侵袭性［10］。代表药物有瑞拉非尼，用于治疗 结直肠癌和胃肠道间质瘤［11］。 1． 6 肝细胞生长因子受体（ HGFＲ） 家族 HGFＲ 包括 c-Met 和 ＲON。c-Met 是由间质-上皮细胞转换 因子基因（ c-met 的） 编码的一种膜结合受体酪氨酸 激酶，主 要 表 达 于 上 皮 细 胞。HGF 也 称 为 分 散 因 子，是唯一已知的对 c-Met 有高亲和性的配体，由间 质细胞 分 泌。c-Met 信 号 通 路 活 化 主 要 是 由 于 cMet 基因的扩增，激活突变，和 / 或 MET 在大多数实 体器官 肿 瘤 中 的 过 度 表 达［12］。通 过 结 合 配 体，cMet 发生二聚化，催化酪氨酸自磷酸化，活化蛋白结 合位点，并参与关键信号转导途径。这些过程导致 细胞存活，增 殖，生 长，运 动 和 血 管 生 成。异 常 的 HGF / c-Met 的信号可以通过不同的机制导致癌症形 成，包括激活 HGF / c-Met 突变或基因扩增［13］。在人 乳突状肾癌、小儿肝癌、颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、肺 癌和胃癌中都有 c-Met 突变的报道。其代表药物有 卡赞替尼，用于治疗甲状腺癌和转移性去势抵抗性 前列腺癌。 1． 7 ＲET 家族 ＲET 是一种原癌基因，编码一种属 于受体酪氨酸激酶家族的跨膜蛋白，因在转化中发生 重排而得名。ＲET 存在于造血干细胞，据报道在支持 该微环境的成骨细胞系中也有 ＲET 存在。ＲET 突变
子的转移性肾细胞癌效果较好。 1． 4 血小板衍化生长因子受体（ PDGFＲ） 家族 PDGF 作用于内皮细胞和间质细胞，促进血管形成。 PDGFＲ 家族的成员有 PDGFＲ-α，-β，集落刺激因子 1 受体 （ CSF-1Ｒ） 、干 细 胞 生 长 因 子 受 体 （ KIT / SCFＲ） 和 FLK2 / FLT3，此类受体在上皮细胞肿瘤中高 度表达，该受体由配体诱导的二聚化作用激活，导致 特定酪氨酸残基自身磷酸化。PDGFＲ 突变在多种 恶性肿瘤中得到证实，包括胃肠道间质瘤（ GIST） ， 慢性骨髓单核细胞性白血病，嗜酸性细胞增多综合 症，恶性胶质瘤，急性骨髓性白血病，肥大细胞增多 症，和黑 色 素 瘤 等［9］。 其 代 表 药 物 有 很 多，如 伊 马 替尼、尼洛替尼、舒尼替尼等。 1． 5 成纤维细胞生长因子受体（ FGFＲ） 家族 FGFＲ 家族包括 FGFＲ-1，-2，-3，-4 这 4 位成员，它们与 成纤维细胞生长因子蛋白 （ FGFs） 有高度亲和性。 FGFＲ 可调节细胞增殖、凋亡、迁移、血管新生等过程。 FGFＲ 激活突变或者受体 / 配体过度表达导致 FGFＲ 处于持续激活状态，这一过程多发生在在膀胱癌、乳 腺癌、前列腺癌等肿瘤中，此过程不仅与肿瘤的发生、 发展、不良预后等过程密切相关，并且在肿瘤血管新 生、肿瘤的侵袭与转移等过程中也发挥重要作用。
列。目前已上市的受体酪氨酸激酶抑制剂主要针对 以下家族［3］。 1． 1 表皮生长因子受体（ EGFＲ） 家族 EGFＲ 家 族包括 EGFＲ（ HEＲl / EＲBBl） ，HEＲ2（ neu / EＲBB2） ， HEＲ3（ EＲBB3） 和 HEＲ4 （ EＲBB4 ） 4 个成员。据调 查，在 40% ～ 80% 的非小细胞肺癌患者中，表皮生 长因子受体在肿瘤上皮细胞中过度表达，表明 EGFＲ 信号转导途径的激活是肿瘤产生的重要机制。 突变的 EGFＲ 在特异性配体的诱导下发生二聚化， 并选择 性 激 活 Akt、信 号 转 导 蛋 白 和 转 录 激 活 物 （ STAT） 信号传导途径，从而延长细胞存活寿命，导 致肿瘤细 胞 生 长 失 控 和 恶 性 程 度 增 高［4］。 其 代 表 药物有吉非替尼和厄洛替尼，它们都是通过竞争性 结合受体 ATP 结合区域的方式特异性地抑制 EGFＲ 的活性［5］，但由于 T790M 点突变的出现导致 50% 的患者接受这类药物治疗时出现耐药现象，使这类 药物的应用受限。因此，研究人员将目光转向了与 EGFＲ 进行不可逆共价结合的第 2 代 EGFＲ 激酶抑 制剂，目前尚处在临床研究阶段［6］。 1． 2 胰岛素受体（ InsulinＲ） 家族 胰岛素受体家 族包括胰岛素受体（ INSＲ） 、胰岛素样生长因子-1 受 体（ IGF-1Ｒ） 和胰岛素相关受体（ IＲＲ） 等。InsulinＲ 一般高表达于血液系统的肿瘤中。在受体酪氨酸激 酶家族中，除了胰岛素受体家族外，其他家族都是形 成稳定的非共价键结合的二聚体，以单原体形式表 达，胰岛素受体家族也以单一的亚单位表达，但它经 过处理，形成两条多肽链，并聚集成为由二硫键作为 稳定骨架的异四聚体结构［7］。其代表药物有 INSＲ 和 IGF-1Ｒ 双重抑制剂 Linsitinib。 1． 3 血管内皮细胞生长因子受体（ VEGFＲ） 家族 VEGFＲ 家 族 包 括 VEGFＲ-1 （ FLT-1 ） ，VEGFＲ-2 （ KDＲ / FLK-1） 和 VEGFＲ-3（ FLT-4） 。VEGF 家族是 血管生成的重要介导因子，它由 5 个分泌蛋白家族 成员（ VEGFA，VEGFB，VEGFC，VEGFD 和 VEGFE） 结合并激活受体酪氨酸激酶（ VEGFＲ-1，-2，-3） ，转 而介导细胞信号转导。VEGF 通过 VEGFＲ-2 刺激 肿瘤血管生成。当 VEGFＲ-2 受体被磷酸化进而激 活下游信号分子，就会导致内皮细胞增殖，迁移，并 诱导抗凋亡基因表达。VEGF 信号也会导致曲折的 血管形成和肿瘤血管渗漏。新血管的生成可为肿瘤 细胞提供营养和氧气，从而促进肿瘤的生长，可通过 抑制 VEGF 信号通路来阻止该过程以达到治疗肿瘤 目的［8］。其代表药物有阿西替尼，该药对耐细胞因
［关键词］ 肿瘤； 靶点； 酪氨酸激酶； 受体； 抑制剂 ［中图分类号］ Ｒ979． 1 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1003 － 3734（wk.baidu.com2015） 04 － 0403 － 06
Progress in research of tyrosine kinases as antitumor targets
2 种。PTK 通过调控蛋白质磷酸化，完成细胞信号 通路的转导。酪氨酸激酶在调控细胞的增殖、分化 方面起着重要作用，PTK 异常表达会激活一系列下 游信号途径，引 起 级 联 反 应，致 使 细 胞 增 殖 调 节 紊 乱，最终导致肿瘤的的形成。迄今为止，超过 80% 的激酶已被作为治疗性药物开发的靶标，目前已上 市的大部分分子靶向抗肿瘤药物均为以 PTK 为靶 标的蛋白酪氨酸激酶抑制剂（ TKI） ［2］。近年来，以 酪氨酸激酶类为靶点的研究进展非常快，本文结合 酪氨酸激酶与肿瘤的关系，对酪氨酸激酶类靶点近 几年来的研究进展作一综述。 1 受体型酪氨酸激酶（ ＲPTK）
FGFＲ 信 号 的 致 癌 机 制 大 致 包 括 5 个 方 面： ① 激活突变。FGFＲ 突变导致结构激活已在许多先 天性骨骼疾病中得到证实，FGFＲs 已被认为是人类 癌症中最常突变的激酶基因之一，这其中 FGFＲ2 和 FGFＲ3 突变是最普遍的。例如： 在 12% 的子宫内膜 癌中发现了活化和致癌的 FGFＲ2 突变，该突变位于 胞外和受体激酶结构域，重要的是，在子宫内膜癌中 发现的 FGFＲ2 突变能够增加 FGFＲ 抑制的敏感性。 ② FGFＲ 基因扩增。FGFＲ 基因扩增常常导致 FGFＲ 过度表达，造成配体依赖性信号传导。在乳腺癌 中，FGFＲ1 基因组扩增主要发生在大约 10% 的阳性 雌激素受体患者中。体外研究也支持 FGFＲ1 扩增 的潜在的致癌特性。③ 染色体易位。一些 FGFＲ 易位已在血液系统恶性肿瘤中得到证实，其中染色 体重排导致蛋白质融合到 FGFＲ 激酶结构域。融合 蛋白位于胞质溶胶中，不经历溶酶体降解，不容易受 到反馈抑制，在没有配体的情况下被永久地二聚化。 结果，这些易位导致 FGFＲ3 过度表达，融合了 FGFＲ 的蛋 白 复 合 物 永 久 二 聚 化，并 且 持 续 发 出 信 号。 ④ 自分泌和旁分泌信号。自分泌和旁分泌产生的 FGFs 已在多种肿瘤中被发现，如肺癌、食道癌、肝
［Abstract］ Tyrosine kinases are efficient antitumor targets which are widely researched and have a broad prospect in the antitumor field． Currently，the discovered protein tyrosine kinases include more than 20 members of ＲTK family and 10 members of NＲTK family，and they are closely related to the occurrence and development of tumor． In this article，combining with the relationship between TK and tumor，we reviewed progress in researches for tyrosine kinases as antitumor targets based on the documents in recently three years．
目前已发现的受体酪氨酸激酶有 60 余种，分别 属于 20 多个家族，其通常包括一个可以与特定配体 结合的细胞外配体结合区，一个疏水的单次跨膜区 和一个细胞内的酪氨酸激酶催化结构域及调控序
403 中国新药杂志 2015 年第 24 卷第 4 期
Chinese Journal of New Drugs 2015，24（ 4）
酪氨酸激酶是一组能够催化 ATP 的磷酸基团 转移到酪氨酸残基上的酶，分为受体型和非受体型
［作者简介］ 熊康萍，女，硕士研究生，研究方向： 药物新制剂、新剂 型及新技术研究。联系电话： （ 027） 68878601，E-mail： 1195112681@ qq． com。 ［通讯作者］ 刘宏，男，主任药师，硕士生导师，研究方向： 药物新制 剂、新剂型及新技术研究。联系电话： （ 027 ） 68878601，E-mail： honguil@ 163． com。
·综述·
酪氨酸激酶类抗肿瘤作用靶点的研究进展
熊康萍1，2 ，刘 宏1 ，沈晶晶1，2 （ 1 广州军区武汉总医院药剂科，武汉 430070； 2 湖北中医药大学药学院，武汉 430065）
［摘要］ 酪氨酸激酶作为抗肿瘤靶点研究广泛，效果良好，在抗肿瘤领域具有广阔的应用前景。目前 已发现的蛋白酪氨酸激酶包括 20 余个受体酪氨酸激酶家族和 10 余个非受体酪氨酸激酶家族，他们与肿瘤 的发生和发展关系密切。本文主要根据近 3 年的文献，结合酪氨酸激酶与肿瘤的关系，对酪氨酸激酶类靶点 及其抑制剂的研究进展作一综述。
［Key words］ tumor； targets； tyrosine kinase； receptor； inhibitor
人类激酶组已成为药物研发领域中最重要的一 类靶点，迄今人类激酶组中已发现 2 000 多个激酶， 蛋白激酶约有 538 种，其中酪氨酸激酶超过 90 种。 到 2012 年，已有超过 500 种激酶的抑制剂被用作治 疗药物，其中约 1 /3 正在进行临床试验，20 多种单 靶点或 多 靶 点 抑 制 剂 已 被 批 准 治 疗 各 种 癌 症［1］。 其中研究最广泛的一类抗肿瘤靶点就是蛋白酪氨酸 激酶（ PTK） 。
XIONG Kang-ping1，2 ，LIU Hong1 ，SHEN Jing-jing1，2 （ 1 Department of Pharmacy，Wuhan General Hospital of Guangzhou Command，Wuhan 430070，China；
2 College of Pharmacy，Hubei College of Traditional Chinese Medicine，Wuhan 430065，China）
404 中国新药杂志 2015 年第 24 卷第 4 期
癌、黑色素瘤、结肠癌和前列腺癌等。⑤ 改变 FGFＲ 拼接。改变 FGFＲ 拼接可以让肿瘤细胞受到比在正 常生理条件下更大范围的 FGFs 的刺激。在膀胱癌 和前列腺癌细胞系中，从 FGFＲ-lllb 到 FGFＲ-lllc 的 转变有助于肿瘤的进展、上皮-间质细胞的转变，并 且增强侵袭性［10］。代表药物有瑞拉非尼，用于治疗 结直肠癌和胃肠道间质瘤［11］。 1． 6 肝细胞生长因子受体（ HGFＲ） 家族 HGFＲ 包括 c-Met 和 ＲON。c-Met 是由间质-上皮细胞转换 因子基因（ c-met 的） 编码的一种膜结合受体酪氨酸 激酶，主 要 表 达 于 上 皮 细 胞。HGF 也 称 为 分 散 因 子，是唯一已知的对 c-Met 有高亲和性的配体，由间 质细胞 分 泌。c-Met 信 号 通 路 活 化 主 要 是 由 于 cMet 基因的扩增，激活突变，和 / 或 MET 在大多数实 体器官 肿 瘤 中 的 过 度 表 达［12］。通 过 结 合 配 体，cMet 发生二聚化，催化酪氨酸自磷酸化，活化蛋白结 合位点，并参与关键信号转导途径。这些过程导致 细胞存活，增 殖，生 长，运 动 和 血 管 生 成。异 常 的 HGF / c-Met 的信号可以通过不同的机制导致癌症形 成，包括激活 HGF / c-Met 突变或基因扩增［13］。在人 乳突状肾癌、小儿肝癌、颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、肺 癌和胃癌中都有 c-Met 突变的报道。其代表药物有 卡赞替尼，用于治疗甲状腺癌和转移性去势抵抗性 前列腺癌。 1． 7 ＲET 家族 ＲET 是一种原癌基因，编码一种属 于受体酪氨酸激酶家族的跨膜蛋白，因在转化中发生 重排而得名。ＲET 存在于造血干细胞，据报道在支持 该微环境的成骨细胞系中也有 ＲET 存在。ＲET 突变
子的转移性肾细胞癌效果较好。 1． 4 血小板衍化生长因子受体（ PDGFＲ） 家族 PDGF 作用于内皮细胞和间质细胞，促进血管形成。 PDGFＲ 家族的成员有 PDGFＲ-α，-β，集落刺激因子 1 受体 （ CSF-1Ｒ） 、干 细 胞 生 长 因 子 受 体 （ KIT / SCFＲ） 和 FLK2 / FLT3，此类受体在上皮细胞肿瘤中高 度表达，该受体由配体诱导的二聚化作用激活，导致 特定酪氨酸残基自身磷酸化。PDGFＲ 突变在多种 恶性肿瘤中得到证实，包括胃肠道间质瘤（ GIST） ， 慢性骨髓单核细胞性白血病，嗜酸性细胞增多综合 症，恶性胶质瘤，急性骨髓性白血病，肥大细胞增多 症，和黑 色 素 瘤 等［9］。 其 代 表 药 物 有 很 多，如 伊 马 替尼、尼洛替尼、舒尼替尼等。 1． 5 成纤维细胞生长因子受体（ FGFＲ） 家族 FGFＲ 家族包括 FGFＲ-1，-2，-3，-4 这 4 位成员，它们与 成纤维细胞生长因子蛋白 （ FGFs） 有高度亲和性。 FGFＲ 可调节细胞增殖、凋亡、迁移、血管新生等过程。 FGFＲ 激活突变或者受体 / 配体过度表达导致 FGFＲ 处于持续激活状态，这一过程多发生在在膀胱癌、乳 腺癌、前列腺癌等肿瘤中，此过程不仅与肿瘤的发生、 发展、不良预后等过程密切相关，并且在肿瘤血管新 生、肿瘤的侵袭与转移等过程中也发挥重要作用。
列。目前已上市的受体酪氨酸激酶抑制剂主要针对 以下家族［3］。 1． 1 表皮生长因子受体（ EGFＲ） 家族 EGFＲ 家 族包括 EGFＲ（ HEＲl / EＲBBl） ，HEＲ2（ neu / EＲBB2） ， HEＲ3（ EＲBB3） 和 HEＲ4 （ EＲBB4 ） 4 个成员。据调 查，在 40% ～ 80% 的非小细胞肺癌患者中，表皮生 长因子受体在肿瘤上皮细胞中过度表达，表明 EGFＲ 信号转导途径的激活是肿瘤产生的重要机制。 突变的 EGFＲ 在特异性配体的诱导下发生二聚化， 并选择 性 激 活 Akt、信 号 转 导 蛋 白 和 转 录 激 活 物 （ STAT） 信号传导途径，从而延长细胞存活寿命，导 致肿瘤细 胞 生 长 失 控 和 恶 性 程 度 增 高［4］。 其 代 表 药物有吉非替尼和厄洛替尼，它们都是通过竞争性 结合受体 ATP 结合区域的方式特异性地抑制 EGFＲ 的活性［5］，但由于 T790M 点突变的出现导致 50% 的患者接受这类药物治疗时出现耐药现象，使这类 药物的应用受限。因此，研究人员将目光转向了与 EGFＲ 进行不可逆共价结合的第 2 代 EGFＲ 激酶抑 制剂，目前尚处在临床研究阶段［6］。 1． 2 胰岛素受体（ InsulinＲ） 家族 胰岛素受体家 族包括胰岛素受体（ INSＲ） 、胰岛素样生长因子-1 受 体（ IGF-1Ｒ） 和胰岛素相关受体（ IＲＲ） 等。InsulinＲ 一般高表达于血液系统的肿瘤中。在受体酪氨酸激 酶家族中，除了胰岛素受体家族外，其他家族都是形 成稳定的非共价键结合的二聚体，以单原体形式表 达，胰岛素受体家族也以单一的亚单位表达，但它经 过处理，形成两条多肽链，并聚集成为由二硫键作为 稳定骨架的异四聚体结构［7］。其代表药物有 INSＲ 和 IGF-1Ｒ 双重抑制剂 Linsitinib。 1． 3 血管内皮细胞生长因子受体（ VEGFＲ） 家族 VEGFＲ 家 族 包 括 VEGFＲ-1 （ FLT-1 ） ，VEGFＲ-2 （ KDＲ / FLK-1） 和 VEGFＲ-3（ FLT-4） 。VEGF 家族是 血管生成的重要介导因子，它由 5 个分泌蛋白家族 成员（ VEGFA，VEGFB，VEGFC，VEGFD 和 VEGFE） 结合并激活受体酪氨酸激酶（ VEGFＲ-1，-2，-3） ，转 而介导细胞信号转导。VEGF 通过 VEGFＲ-2 刺激 肿瘤血管生成。当 VEGFＲ-2 受体被磷酸化进而激 活下游信号分子，就会导致内皮细胞增殖，迁移，并 诱导抗凋亡基因表达。VEGF 信号也会导致曲折的 血管形成和肿瘤血管渗漏。新血管的生成可为肿瘤 细胞提供营养和氧气，从而促进肿瘤的生长，可通过 抑制 VEGF 信号通路来阻止该过程以达到治疗肿瘤 目的［8］。其代表药物有阿西替尼，该药对耐细胞因
［关键词］ 肿瘤； 靶点； 酪氨酸激酶； 受体； 抑制剂 ［中图分类号］ Ｒ979． 1 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1003 － 3734（wk.baidu.com2015） 04 － 0403 － 06
Progress in research of tyrosine kinases as antitumor targets
2 种。PTK 通过调控蛋白质磷酸化，完成细胞信号 通路的转导。酪氨酸激酶在调控细胞的增殖、分化 方面起着重要作用，PTK 异常表达会激活一系列下 游信号途径，引 起 级 联 反 应，致 使 细 胞 增 殖 调 节 紊 乱，最终导致肿瘤的的形成。迄今为止，超过 80% 的激酶已被作为治疗性药物开发的靶标，目前已上 市的大部分分子靶向抗肿瘤药物均为以 PTK 为靶 标的蛋白酪氨酸激酶抑制剂（ TKI） ［2］。近年来，以 酪氨酸激酶类为靶点的研究进展非常快，本文结合 酪氨酸激酶与肿瘤的关系，对酪氨酸激酶类靶点近 几年来的研究进展作一综述。 1 受体型酪氨酸激酶（ ＲPTK）
FGFＲ 信 号 的 致 癌 机 制 大 致 包 括 5 个 方 面： ① 激活突变。FGFＲ 突变导致结构激活已在许多先 天性骨骼疾病中得到证实，FGFＲs 已被认为是人类 癌症中最常突变的激酶基因之一，这其中 FGFＲ2 和 FGFＲ3 突变是最普遍的。例如： 在 12% 的子宫内膜 癌中发现了活化和致癌的 FGFＲ2 突变，该突变位于 胞外和受体激酶结构域，重要的是，在子宫内膜癌中 发现的 FGFＲ2 突变能够增加 FGFＲ 抑制的敏感性。 ② FGFＲ 基因扩增。FGFＲ 基因扩增常常导致 FGFＲ 过度表达，造成配体依赖性信号传导。在乳腺癌 中，FGFＲ1 基因组扩增主要发生在大约 10% 的阳性 雌激素受体患者中。体外研究也支持 FGFＲ1 扩增 的潜在的致癌特性。③ 染色体易位。一些 FGFＲ 易位已在血液系统恶性肿瘤中得到证实，其中染色 体重排导致蛋白质融合到 FGFＲ 激酶结构域。融合 蛋白位于胞质溶胶中，不经历溶酶体降解，不容易受 到反馈抑制，在没有配体的情况下被永久地二聚化。 结果，这些易位导致 FGFＲ3 过度表达，融合了 FGFＲ 的蛋 白 复 合 物 永 久 二 聚 化，并 且 持 续 发 出 信 号。 ④ 自分泌和旁分泌信号。自分泌和旁分泌产生的 FGFs 已在多种肿瘤中被发现，如肺癌、食道癌、肝
［Abstract］ Tyrosine kinases are efficient antitumor targets which are widely researched and have a broad prospect in the antitumor field． Currently，the discovered protein tyrosine kinases include more than 20 members of ＲTK family and 10 members of NＲTK family，and they are closely related to the occurrence and development of tumor． In this article，combining with the relationship between TK and tumor，we reviewed progress in researches for tyrosine kinases as antitumor targets based on the documents in recently three years．
目前已发现的受体酪氨酸激酶有 60 余种，分别 属于 20 多个家族，其通常包括一个可以与特定配体 结合的细胞外配体结合区，一个疏水的单次跨膜区 和一个细胞内的酪氨酸激酶催化结构域及调控序
403 中国新药杂志 2015 年第 24 卷第 4 期
Chinese Journal of New Drugs 2015，24（ 4）
酪氨酸激酶是一组能够催化 ATP 的磷酸基团 转移到酪氨酸残基上的酶，分为受体型和非受体型
［作者简介］ 熊康萍，女，硕士研究生，研究方向： 药物新制剂、新剂 型及新技术研究。联系电话： （ 027） 68878601，E-mail： 1195112681@ qq． com。 ［通讯作者］ 刘宏，男，主任药师，硕士生导师，研究方向： 药物新制 剂、新剂型及新技术研究。联系电话： （ 027 ） 68878601，E-mail： honguil@ 163． com。