新生血管性青光眼的研究新进展

新生血管性青光眼的研究新进展
徐丹;秦梅
【摘要】许多眼底病，如糖尿病性视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞、视网膜中央动脉阻塞等，因其眼底缺血缺氧，最终可能导致新生血管性青光眼（ NVG）的发生。

随着眼底病的发病率逐年增高，NVG的患者也逐渐增多。

新生血管性青光眼属于难治性青光眼，治疗原发病，抑制新生血管的发生，控制眼压是治疗的主要原则。

本文对近几年关于NVG的研究及治疗方法予以综述。

%Many fundus diseases, such as diabetic retinopathy, central retinal vein occlusion, central retinal artery occlusion, will cause retinal ischemia and hypoxia, and may eventually lead to neovascular glaucoma (NVG).The inci-dence of these fundus disease is increasing, which increased the incidence of NVG.NVG is a type of refractory glaucoma and its treatment mainly focused on the treatment of original disorders and control of neovascularization.This paper re-viewed recent progress in basic research and clinical management of NVG.
【期刊名称】《临床眼科杂志》
【年(卷),期】2016(024)005
【总页数】4页(P469-472)
【关键词】新生血管性青光眼;血管内皮生长因子;抗血管内皮生长因子药物;降眼压;手术
【作者】徐丹;秦梅
【作者单位】233000 蚌埠医学院第一附属医院眼科;233000 蚌埠医学院第一附属医院眼科
【正文语种】中文
1963年，Weiss[1]等首次提出新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)一词，用来描述一组以房角和虹膜新生血管为特征的难治性青光眼。

此后，新生血管性青光眼这一称呼被广为接受。

新生血管性青光眼是一种破坏性强、致盲率高的疾病，其发病原因及诱因有很多，例如糖尿病性视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞、视网膜中央动脉阻塞、恶性黑色素瘤和视网膜脱离等，尤以前两种病多见[2]。

也
有研究表明，颈动脉阻塞性疾病也有可能导致新生血管性青光眼[3,4]。

随着现在
生活水平的提高，糖尿病、高血压的发病率有逐年升高的趋势，此病的发病率也随之增加。

现就新生血管性青光眼的发生、发展及治疗予以综述。

1. 新生血管性青光眼的基本概念新生血管性青光眼往往首先在瞳孔缘出现扩张的
毛细血管，继而在虹膜面上和前房角出现新生血管，常常伴有前房出血，因伴有高眼压而短期内可致失明，危害严重。

它是青光眼的一种特殊的类型，以眼球剧痛、视力下降、难以控制的眼压增高为主要特征。

依据目前通用临床分期[5]Ⅰ期( 青光眼前期) : 可查见虹膜表面及房角新生血管，但眼压仍在正常范围; Ⅱ期( 开角型青
光眼期) : 新生血管数量增多，大量新生血管及纤维血管膜覆盖于虹膜表面，小梁
网滤过功能受阻，眼压增高; Ⅲ期( 闭角型青光眼期) : 新生血管收缩，使虹膜根部
提高到Schwalbe 氏线，致周边虹膜前粘连，房角逐渐关闭，瞳孔缘色素外翻，
眼压明显升高，最终导致视功能急剧丧失。

2．新生血管形成的相关因子与血管形成有关的因子众多，大多归因于广泛累及眼后节缺氧或局部性的眼前节缺氧，血管形成的刺激因子与抑制因子的平衡失控是新生血管形成的关键因素[6]。

促进新生血管形成的因子有血管内皮生长因子(VEGF)、
白细胞介素-6(interleukin-6)、半胱氨酸蛋白61(cysteine-rich 61,Cyr61)等，在
一系列体内体外模型研究中均已证明VEGF是一种内皮细胞特异性有丝分裂原和
血管生长诱导剂[7]. 此外有研究发现，在NVG的发病过程中，VEGF起着关键性
的作用，其发病机制为眼部病理性缺血缺氧( 其中以视网膜缺血缺氧最为重要)引起VEGF表达增高，致使眼内新生血管的生成[8]。

2015年1月，底煜等[9]研究表明，在50只高氧诱导的鼠视网膜新生血管中，Cyr61和VEGF蛋白及mRNA 显著增高，且两者的mRNA相对表达量呈显著正相关，推测其有协同作用。

另外，Chen等[10]发现随着虹膜新生血管化程度越来越高，患者房水中IL-6越来越多，推测IL-6与其它因子协同促进新生血管的形成。

在2013年，Minwen Zhou等[11] 发现NVG患者房水中胎盘生长因子(placental growth factor,PIGF)和VEGF-A的浓度较高，且浓度有明确的正相关性，起到协同作用. 另外，Saori等[12]证实IL-8、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、肿瘤坏死因子a(TNF- a)及血小板
衍生因子AA(PGDF-AA)浓度在NVG患者房水中均有显著增高。

当然，也有学者发现了一些抑制新生血管形成的因子，例如王大萍等[13]通过收集2年内就诊的NVG患者，联合显微小梁切除术、全视网膜光凝及降眼压药物应用后，患者血液
中色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor,PEDF)明显增高，可见PEDF是一种抑制新生血管的形成的细胞因子。

总之，参与新生血管形成的因子较多，其中VEGF是最主要的。

新生血管性青光眼属于难治性青光眼，主张早期诊断，早期干预，即主要对视网膜缺血的早期诊断。

裂隙灯检查虹膜面新生血管简单易行，附房角镜更便于观察早期房角内产生的新生血管。

对于容易引起视网膜缺血的疾病，早期都应该行荧光素眼底血管造影(FFA)、虹膜荧光血管造影(iris fluorescein angiography，IFA)及房角荧光血管造影等。

吴宇平等[14]设计实验证明虹膜荧光素造影(IFA)对于NVG的早期诊断，明显优于眼前节照相。

另外，视网膜电图(ERG)的a波、b波值也可以反
映出视网膜的微循环状况，例如b波下降，a波正常提示视网膜中央动脉、中央静脉阻塞等。

可见，视网膜电图对视网膜功能的评估可用于指导NVG的诊断及治疗。

NVG的治疗原则是控制原发病，抑制新生血管的形成和控制眼压。

具体方法有：1. 抑制新生血管的形成
(1) 抑制新生血管的药物应用
VEGF：有研究表明，VEGF是导致新生血管性青光眼的关键因子，从NVG患者的房水中检测到明显的高水平的VEGF浓度证实了这一观点[15]。

因此，对于抗VEGF的研究得到了越来越多的学者的关注。

如今常用的抗VEGF药物有贝伐单抗(Bevacizumab，商品名Avastin)、雷珠单抗(Ranibizumab，商品名Lucentis)、哌加他尼钠(Pagaptanib,商品名 Macugen)、阿柏西普(Aflibercept，商品名Eylea)和康柏西普(Conbercept，商品名朗沐)。

贝伐单抗：贝伐单抗原于2004年被美国食品药品监督管理局批准用于治疗转移性结直肠癌，是首个上市的抗VEGF药物[16]。

它是一种长效的单克隆抗体，能作
用于VEGF-A的所有亚型，抑制内皮细胞增生和新生血管的生成。

例如研究表明，Bevacizumab为一种新型抗VEGF人源化单克隆抗体，能够显著降低新生血管渗透性及血管活性，促进其消退，使眼压降低[17]。

Higashide等[18]发现，在54
个NVG患者行显微小梁切除术前对其进行玻璃体腔内注射贝伐单抗，不论是近期反应还是远期疗效，均优于未注射贝伐单抗的对照组。

雷珠单抗：雷珠单抗专为眼内应用设计，是一种人工合成的抗VEGF-A抗体片段，能更好地渗入到视网膜组织，从而发挥对抗新生血管生成和降低血管通透性的作用[19]。

多数学者根据其药理作用，研究推断玻璃体内注射抗VEGF类药物可使虹膜及房角新生血管消退或萎缩，为下一步的手术及激光治疗创造良好条件，是最新的综合治疗NVG的基础。

也有学者设计研究表明，在行Ahmed青光眼阀植入前
3～14 d，是否行玻璃体腔注射雷珠单抗，对于患者术后的眼压、最佳矫正视力、
抗青光眼药物应用及并发症方面，没有显著影响[20]。

因此，对于应用抗VEGF药物临床疗效的评估，还有待更多的实验研究。

哌加他尼钠：现在临床上使用的哌加他尼钠是聚乙烯醇化的抗VEGF适体，主链
配体为28个核糖核酸[21]，原多用于老年黄斑变性的治疗，现尝试应用于DR患者。

它可特定和细胞外VEGF-165结合，抑制其活性，从而阻止病理性新生血管
的生成[22]。

阿柏西普阿柏西普是一种完全人源化重组融合蛋白，由人VEGF受体1、VEGF受体2胞外结构域与IgG1结合而成[23]，被美国FDA批准应用于治疗湿性老年黄
斑变性、视网膜中央静脉阻塞所致视网膜水肿等。

主要与PIGF、VEGF-A、VEGF-B结合，且亲和力高于贝伐单抗和雷珠单抗[24] 。

康柏西普：康柏西普由我国康弘医药公司研发生产，能完全阻断VEGF-A的所有
亚型，VEGF-B及胎盘生长因子，可完全穿透视网膜，亲和力强，作用时间长[25]。

另外，关于药物安全性，也有学者长期跟踪随访，确实出现了部分不良事件，这可能与患者全身状况或术者注药方式有关，这也提示了眼科临床医生在行玻璃体腔内注药时，必须要严格按照手术操作，尽量减少并发症。

这几种药物之间药效是否具有差异性，也有待进一步观察研究。

(2) 皮质类固醇药物的应用曲安奈德(triamcinolone acetonide,TA)属于长效皮质类固醇，常用于治疗葡萄膜炎、眼部新生血管、水肿性疾病等。

早年Jona等[26]研究表明，玻璃体腔注射TA可以抑制视网膜内皮细胞增生，并显著降低VEGF的表达，抑制新生血管的生成。

崔巍等[27]设计实验证实，对NVG患者行玻璃体腔注射TA可使虹膜新生血管萎缩、消退，且联合小梁切除术，可较好的控制眼压，提高手术成功率。

然而TA属于糖皮质激素，也有可能导致高眼压，故要谨慎使用。

(3) 全视网膜光凝全视网膜光凝是一种非常经典的治疗眼底病的方式，只要适用于
眼底出血、渗出、新生血管等。

它可以使视网膜内的微动脉瘤和扩张的毛细血管闭塞，减少视网膜血管的渗漏和视网膜组织的水肿；破坏视网膜外层，减少视网膜光感受器和视网膜色素上皮细胞耗氧量，增加内层氧供应；由于光凝使视网膜变薄，氧和养料更容易扩散到视网膜内层；光凝封闭了大量毛细血管无灌注区，使视网膜的缺血状态得到改善，减少新生血管生长因子的分泌，从而减少视网膜新生血管的生成和已生成的新生血管的消退，达到稳定视力减少失明的目的[28]。

2. 控制眼压
(1) 降眼压药物的应用临床上，应用于降眼压的药物有β-受体阻滞剂、碳酸酐酶
抑制剂、a-肾上腺素能受体激动剂、前列腺素类衍生物、胆碱受体激动剂及高渗剂等。

β-受体阻滞剂的主要作用是拮抗肾上腺素以及去甲肾上腺素与β受体的结合
过程，降低睫状体上皮细胞中cAMP的含量，进而减少房水生成，降低眼压，改
善视力。

而碳酸酐酶抑制剂能够直接作用于睫状体上皮细胞中的碳酸酐酶，阻碍
房水产生的过程并使眼压下降[29]。

a -肾上腺素能受体激动剂与前两者作用机制
类似，都是减少房水生成，而前列腺素类衍生物则主要是增加葡萄膜巩膜通路，来增加房水的引流。

胆碱受体激动剂，例如毛果芸香碱(PC)，通过缩瞳机制增加房水流出通道,而大多NVG患者房角已病理性粘连关闭，且虹膜缺血萎缩，故使用PC
无效。

高渗剂通过增加血液渗透压，脱出眼球内水分，使眼球内组织体积减少，降低眼压[2]。

另外有学者研究，行显微小梁切除联合玻璃体腔注射贝伐单抗术后的NVG患者中，服用当归芍药散(当归、红花、芍花等中药制剂，水煎服，每日1剂，连续服用4周)的患者，视力水平的恢复、眼压的控制及视网膜神经纤维层厚度的
改善情况均显著优于未服用当归芍药散对照组[30]。

(2) 睫状体光凝术破坏睫状体，减少房水的产生，可以降低NVG患者的眼压，减少其痛苦。

睫状体的光凝有两种，一种是内窥镜下睫状体的光凝，另一种则是经巩膜睫状体光凝(transscleral cyclophotocoagulation,TSCPC)。

内窥镜下操作固然
需要更高的技术和设备，价格昂贵，患者不易接受。

相比之下，经巩膜光凝更加经济实惠，易于被患者接受。

TSCPC是一种二极管半导体激光，易穿透巩膜，被色
素吸收率高[31]，可明显减少房水生成，降低眼压。

另外，它可以使睫状体组织萎缩，增加葡萄膜巩膜通道外流[32]。

光凝睫状体冠部，可以使虹膜根部向后牵拉，减少小梁网的阻塞[33]。

黄志坚等[34]设计实验，对半导体激光经巩膜睫状体光凝术进行回顾性分析，32例(97 %)眼部症状明显缓解或消失，术后眼压与术前比较
具有统计学意义(P<0.05)。

(3) 睫状体冷凝术睫状体冷凝术主要是利用低温破坏睫状突，使房水生成减少。

同时，使虹膜面新生血管消退，重新开放阻塞的房角，增加房水引流。

张波[35]
利用收集18只眼行睫状体冷凝术，患者术后2周，虹膜面新生血管即减少，术后3个月眼压稳定在正常范围。

但由于冷凝破坏性较大，患者会出现球结膜水肿、颜面部水肿、头痛眼痛等并发症，甚至低眼压，眼球萎缩等。

(4) 小梁网切除术术中巩膜瓣下应用抗代谢药物可以提高手术成功率，常用的有丝裂霉素C。

陈少娜[36]对25只NVG眼行显微小梁切除，术中置丝裂霉素C于巩
膜瓣，结果显示，手术成功率较高，且手术前后眼压对比具有显著差异性。

另外，徐苏云[37]通过设计实验研究发现，对观察组56只眼行L形单针缝合巩膜瓣 ;对
照组58只眼行矩形两针缝合法。

分析数据得出观察组患者术后眼压控制及滤过泡形成情况，均优于对照组(P<0.05)，证实L形巩膜瓣单针缝合术优于两针缝合法。

(5) 引流物的植入房水引流物种类较多，如Ex-press引流器、Ahmed阀门、Mollteno植入物、Krepin-Denver活瓣、Schaket植入物、 Jodeph植入物等，前两者应用较多见。

就Ex-press引流器而言，这种微型引流装置由不锈钢制成，
植入时不用切除结膜和巩膜，具有操作简便、安全、有效、微创等有点。

祝莹等[38]通过对比植入Ex-press和小梁切除发现，植入引流器的患者术后出现前房出血、脉络膜脱离等并发症明显少于小梁切除的患者。

戴吉央宗[39]也通过实验证实
了Ahmed引流阀具有明显的控制眼压，减少术后并发症的作用，操作简单，安全有效。

另外，王宁利等[40]表明，一次植入引流管和引流盘，会因引流盘附近是非限制性腔隙而至术后引流量较大，导致严重并发症，两阶段植入可以减少这样的并发症，提高手术成功率。

(6) 光动力疗法早在30多年前，Packer等[41]设计实验，对恒河猴进行反复光动力疗法(photodynamic therapy,PDT)，结果较好的控制住了虹膜新生血管。

所谓光动力疗法，即注射光敏剂使与低密度脂蛋白的结合，再利用激光照射诱导产生活性氧物质，最终血栓形成，使内皮细胞损伤和血管闭塞。

PDT原多用于治疗脉络膜新生血管(CNV)和息肉样脉络膜血管病变(polypoid choroidal vasculopathy,PCV)等疾病，现有学者认为，这可以成为NVG患者的一个新的治疗方案。

临床上，很多患者来就诊时，多数已经到了开角型青光眼或闭角型青光眼期，眼压高，视力差。

人们对视力要求高，期望值大，此时，单纯行一种治疗方案往往成功率较低。

联合治疗，已经成了患者期盼且能愿意接受的方案。

主要是同时进行病因治疗，抑制新生血管形成和降低眼压。

NVG最初的病理改变表现为视网膜缺血缺氧，所以，全视网膜光凝可以通过改变视网膜缺血状态减少新生血管的生成或使已生成的病理性血管闭塞。

常用的联合治疗方式有玻璃体腔注射抗VEGF药物，新生血管控制后行降眼压手术，后分期进行全视网膜光凝，较单一的治疗方案效果理想的多。

NVG的危害极大，致盲率很高，早期诊断，干预治疗至关重要。

最常见的原发病是视网膜中央静脉阻塞和糖尿病性视网膜病变，积极治疗原发病，是预防其发展成NVG的关键。

治疗目的是要积极降眼压，减少患者的痛苦，尽量保存视力。

视力直接影响患者的生活质量，原发病的轻重、人为干预措施及术后并发症等，都可以影响患者视力恢复。

目前，并没有非常令人满意的治疗措施，现有措施的远期疗效
也有待观察，对于NVG的研究，还需要学者们不断探索。

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