硝基曼尼希反应(完成)

R2
4
环亚胺的反应
O
1 ,(E t) 2 Z n ,C u (O T f ) 2 (c a t) NO 2 C O 2E t 2, N T F A ,T H F ,-7 8 ℃ O 2N H
N
6 0 % d r 5 :1
5
有机锌试剂的对比
1 ) (R 1 ) 2 Z n (1 .1 eq u iv .) C u (O T f ) 2 (5 m o l% ) NO2 T H F ,-7 8 ℃ 到 室 温 R1 O C N PM P O 2N (2 .0 e q u iv .) PM P
例如：用合适的手性醇使其具有立体选择性。
O *R C O NO2 LDA O
R1
*R C O
R
1
NO2
Br
R R CHO, R NH2 O P h C O 2H , R
3 2 3
1
NO2 N R
2
总结
通过共轭加成/硝基曼尼希/内烯酰胺化反应 合成吡咯-2-酮 ，由于亚胺上取代基（如烃基， 芳基，杂芳基）的不同，导致了反应的多样 性。分离出来了官能团密集吡咯-2-酮的单一 立体异构体（40样品，33-84%的产率），生 成了一系列的立体选择性产物，拓宽了吡咯2-酮作为单一的立体构型的应用，有助于更进 一步的有机合成。
OMe
Cl
产 率 为 ： 74 % 产 率 为 ： 7 2% 产 率 为 ： 49 %
产 率 为 ： 4 9%
Cl
F
Br
Br Cl
产 率 为 ： 46 %
产 率 为 ： 56 %
产 率 为 ： 84 %
产 率 为 ： 5 6%
O O
S
N
产 率 为 ： 68%
产 率 为 ： 70%
产 率 为 ： 64%
2
C N PM P
PM P N C F3C O 2H H 2N R2
-78℃到室温
R 1 ,R 2 = 烃 基 ， 芳 基 ， 杂 芳 基 PM P=对 甲 氧 基 苯 基
此反应机理为
R1 R1 NO2 E tO 2 C C u (O T f ) 2 c a t 共轭加成反应
PM P N R1 NO2 E tO 2 C H R2 E tO C O HN PMP
硝基曼尼希反应
Boc Boc N + R 1 C H 2N O 2 C H 3C N R NO2 R C a ta ly s t HN R1
共轭加成/硝基-曼尼希/内酰胺化反应
O R1 1) (R 1 ) 2 Z n ,C u (O T f ) 2 (cat) NO2 E tO 2 C 2) R
2
THF和乙醚为最佳溶剂。
3 在合适的条件下，不同的氮保护基团对反 应的影响： Ｎ－ｏ－甲氧基苯基 产率为57% N-叔丁基 产率为46% N-叔丁氧羰基 产率为64% 结论：环化的强弱取决于氮原子上孤对子 的电子云密度, 即生成的亚胺共轭程度好 R 越易环化。
1
E tO C O HN PMP
NO2
硝 基 -曼 尼 希 反 应 内 酰 胺 化 反 应
Zn R1 E tO 2 C
NO2
现场生成硝基负离子
R1 NO2
R2
R1 O N PMP NO2
R
2
吡咯-2-酮
在这之前Dixon等人用硝基曼尼希反应也生 成了吡咯-2-酮： 没有立体选择性
LDA NO2 M eO 2 C R
1
R1 NO2 R1
C F 3 C O 2 H (3 .5 e q u iv .) -7 8 ℃ 到 室 温 , 1 6 h
O Et C N O 2N R2 P
1 考察不同的亚胺（R2不同）
NO 2
产 率 为 ： 6 7% 产 率 为 ： 60 % 产 率 为 ： 5 8% 产 率 为 ： 70 %
C F3 OM e
O
N H 2N Ph
K 2 C r 2 O 7 ,Z n
PMP
O 2N
Z n /H C l
49% O
B H 3 .T H F
79%
38%
H C l,M e O H O
NH H 2N Ph
H 2N
N
PM P
HO
N
PMP
Ph
Ph
共轭加成/硝基-曼尼希/内酰胺化反应的优点：
a 通过共轭加成使得生成第一个手性碳原子 时就有立体选择性进而影响另外两个手性中心 的形成，大大提高了反应的立体选择性。 b 反应温度较低，有利于避免副产物的生成。 c 现场捕捉由共轭加成生成的硝基负离子。
+
H (C H 3 ) 2 N C H OH
H+ C
H OH2 H -H 2 O (C H 3 ) 2 N CH2
(C H 3 ) 2 N
亚 胺 离 子
第二步
O C CH2 N (C H 3 ) 2 H 2C C H 2 C O H H 2C N (C H 3 ) 2 -H +
CH3 C O
H
曼尼希碱
谢谢 ！
但是也存在着不足的地方： a 引入有机锌试剂需要无水无氧环境，反应 条件苛刻。 b 各种亚胺的产率都不是太高。 c 对氮保护基有选择性，共轭效应不好的烃 基产率较低。
可改进之处: a 寻找更为合适的亲核试剂使反应在室温 下就可以进行而且条件温和。 b 进行其他加成反应改变R1基团的单一性。 c 改进内酰胺化的反应条件，提高反应收率。
产 率 为 ： 38%
产 率 为 ： 40%
产 率 为 ： 63%
结论： 对位和间位上有取代基的芳基有相对较 高的产率（58-72%），而邻位的产率就有所 下降（50%左右）,可能的原因是在形成新环 时有较大的位阻。双取代卤素给出了特别高 的产率，杂环取代基中呋喃和噻吩给出了相 对高的产率，烃基取代产率低是因为它们生 成的亚胺不稳定。
PMP
O PM P
O CF3 PM P
Et N E tO 2 C Ph NO2
c 65
Et N E tO 2 C Ph NO2
d
C F3
: 37%
35
1H NMR
e n tr y 1 2 3 4 5 6 5 20 35 50
分析
产 率 比 b:c 4 5 :5 5 6 6 ;3 4 7 5 :2 5 8 5 :1 5 8 5 :1 5 9 0 :1 0
通过共轭加成/硝基-曼尼希/内 酰胺化反应立体选择性地合成 官能团密集的吡咯-2-酮
许洁 2012年9月26日组会
共轭加成/硝基-曼尼希/内酰胺化反应
曼尼希反应的一般描述 2 共轭加成/硝基-曼尼希/内酰胺化反应 3 结果与讨论 4 应用与展望
1
H 3 ) 2 N H + C O H H -H
产 率 为 ： 50%
N C O 2Et N Me 产 率 为 ： 42% Me N N N 产 率 为 ： 33% 产 率 为 ： 58% Ts S O N Ts 产 率 为 ： 42% 产 率 为 ： 69%
N 产 率 为 ： 53%
OMe Me OMe
n -P n
产 率 为 ： 62%
产 率 为 ： 56%
B r M eO 2C
R 2C H O , R 3N H 2 P h C O 2H , P h M e
O N R3 R2
NO2
70℃,6-24h
结果与讨论
1 ) (E t) 2 Z n (1 .1 e q u iv .) C u (O T f ) 2 (5 m o l% ) T H F ,-7 8 ℃ 到 室 温 NO2 E tO 2 C 2) R 2 N P (2 .0 eq u iv .) E tO 2 C NO2 R2 Et NHP
E t 2 O ,-7 8 ℃ 到 室 温 , 1 . 5 h N PM P (2 .0 e q u iv .)
C F 3 C O 2 H (3 .5 e q u iv .) -7 8 ℃ 到 室 温 , 1 6 h
Me
Ph O
L* =
P O
N Ph
R2 =
8 0 % ,8 9 % e e
7 3 % ,9 9 % e e
E tO 2 C 2 )P h N
Ph
C F 3 C O 2 H (3 .5 e q u iv .) -7 8 ℃ 到 室 温 , 1 6 h
R 1 = M e 64% R1 = Et R 1 = Pr R 1 = Ph 67% 57% 51%
6 构型研究
1) (E t) 2 Z n (1 .1 eq u iv .) C u (O T f ) 2 (5 m o l% ) T H F ,-78 ℃ 到 室 温
时 间 (分 钟 )
65 80
应用与展望 1 对映选择性的合成吡咯-2-酮
1 ) (E t) 2 Z n (1 .5 eq u iv .) C u (O T f ) 2 (2 m o l% ) L * (4 m o l% ) NO2 C O 2E t 2) R
2
O Et C N O 2N R2 PM P
重结晶
重 结 晶
71% ， 99% ee
S R2 = 74% ， 89% ee
O
8 2 % ,8 7 % e e
O
1 ) Z n /H C l,8 9 % 2 ) T F A A ,P y
N N H S
PM P
F3C
2
O
官能团之间的转换
O CAN NH 74℃ N O 2N Ph Ph PM P 91% Z n /H C l
Et
E tO 2 C NO2
a 23%
E tO 2 C
NO2
2) P h
PMP N
(2.0 e q u iv.)
C F 3 C O 2 H (3 .5 eq u iv .)
-7 8 ℃ 到 室 温 , 5m in s
O Et C N O 2N Ph
b 16%
3) T FA A ,Et( i Pr) 2 N