高分化甲状腺癌：外科治疗的最新发展水平

高分化甲状腺癌：外科治疗的最新发展水平

关键词

z甲状腺癌z淋巴结z甲状腺切除术

z乳头状z滤泡状

Dackiw和Zeiger在为《Surgical Clinics of North America》撰写高分化甲状腺癌（WDTC）扩大手术这一主题的最近一次综述时，认为这仍是一个有争议的领域[1]。当时，主要争论的焦点是甲状腺切除术的适宜切除范围，综述作者强烈建议将甲状腺全切除术作为治疗之选。虽然该问题的争议不断，但最近5年重大变化集中于治疗的远期目标和颈部淋巴结的外科处理。美国甲状腺协会（ATA）的甲状腺癌治疗指南最近一次发表是在2006年，并于2009年更新。该指南列举了若干治疗目标[2]。首次外科治疗的主要目标是“切除原发肿瘤、扩散到甲状腺被膜外的病变和受累的颈部淋巴结”。此外，远期治疗的主要目标是“在判定为无病的患者中，精确监测其复发的可能性”[2]。由于85%以上的WDTC患者为低危的乳头状癌，故现时主要治疗目标演变为确保患者的无病生存，以及颈部超声阴性和血甲状腺球蛋白水平低于可检出水平。

该方法主要基于对4个主要问题的认同上：首先，颈部淋巴结的残留转移灶是最常见的肿瘤复发部位[3]；其次，颈部淋巴结转移性受累确实影响生存[4]；其三，颈部中央区淋巴结的预防性外科清扫有益于远期随访，并且可以降低甲状腺球蛋白水平[5]；最后，颈部超声远期随访和血甲状腺球蛋白水平对检出疾病复发高度敏感[6]。

非髓样WDTC由一组肿瘤构成，包括乳头状甲状腺癌（PTC）和滤泡状甲状腺癌（FTC），Hürthle细胞癌是滤泡样癌的一个亚型[7]。本综述不探讨间变性甲状腺癌和PTC 的低分化亚型（岛型、高细胞型和柱状细胞型）。

流行病学

甲状腺癌虽然相对罕见（占所有癌症的2%），但却是最常见的内分泌恶性肿瘤，在过去15~20年，其发病率稳步攀升。最近10年，女性甲状腺癌的发病率快速上升，超过其他任何癌症，男性甲状腺癌发病率的上升速度也排在第三位[8]。美国东北部和南部的发病率上升最快[9]。疾病分布女性占2/3，男性占1/3，每100位男女中，约有1人在其一生中最终会被诊断为甲状腺癌。虽然甲状腺癌可发生于任何年龄，但在30岁以上人群最常见，诊断时的中位年龄为47岁。1996~2004年间，17个地域区划的SEER（监测流行病学和最终结果）统计甲状腺癌的5年相对总生存率为96.9%。

现已明确，过去15年中发现的过多的甲状腺癌中，大多数（87%）归因于小癌肿（直径<2 cm）的增加[10]。因此，虽然这段时间里发病率翻了2倍多，但死亡率保持不变，因为小癌肿数量增加并不增加该病的死亡率。几乎可以确定的是，病理切片技术改进和非甲状腺疾病影像学检查时偶然检出临床隐匿性结节，是甲状腺癌检出增多的原因[11-13]。危险因素

电离辐射（来自高频电磁波谱的能量，例如γ射线和X射线）暴露是甲状腺癌最为明显的环境危险因素。电离辐射可来自医疗（儿童期因良性或恶性肿瘤行放疗，成人恶性肿瘤的治疗）或核泄漏（原子弹/实验幸存者、核能事故）。电离辐射可导致包括基因组不稳定在内的若干细胞变化，发挥致癌作用[14,15]。电离辐射对儿童的影响最为明显，尤其是暴露时年龄<10岁的儿童。切尔诺贝利事故的受害者中，外部射线辐射暴露<5年的患者中，形成癌症的潜伏期约为10年，但危险升高持续30~40年[16,17]。甲状腺结节暴露于电离辐射后，恶变的危险升高30%~40%。此外，该恶变危险升高与结节的数量和大小无关，且半数以上为多灶恶变[18]。具有既往射线暴露史患者的首次外科治疗措施为强制性甲状腺全切除术。

罹患良性甲状腺疾病也可能是结节恶变的高危因素。Graves病患者放射性核素扫描发现冷结节时，恶变可能性介于15%~38%，甲状腺复合囊肿的恶变可能性近17%。细针穿刺活检（FNA）时，结节≥4 cm患者的假阴性率最高可达34%，不明确病损在随后组织切片检查时，40%确诊为恶性[19]。

65岁以上人群中，甲状腺癌的性别特异性分布无变化，即2/3的癌症患者为女性。生殖激素和甲状腺癌的发生之间似乎存在联系，雌激素是基因组不稳定的一种刺激因素，对甲状腺具有致突变效应[20]。然而，研究并未发现在传统致癌物（例如酒精和烟草）和WDTC形成之间存在确凿的关联。在甲状腺癌的形成过程中，富碘膳食与乏碘膳食何者发挥作用，数据存在矛盾。富碘膳食的国家，例如美国和瑞典，PTC的发病率轻微增加；而乏碘膳食的国家，例如瑞士和澳大利亚，FTC的发病率轻微增加[21]。

遗传易感性和分子发病机制

虽然WDTC的基因机制并未完全阐明，但几乎可以肯定是存在的。事实上，甲状腺癌家族史就是一种危险因素，父母患病时，发病危险增加3倍；同胞患病时，发病危险增加6倍[22]。甲状腺癌与生殖细胞系突变综合征有关，例如家族性腺瘤性息肉病/Gardner 综合征（APC基因突变）、Cowden病（PTEN基因突变）、Carney综合征（PRKAR1A基因）和Werner综合征（WRN基因突变），尽管上述每一疾病的患者中，只有一小部分发

生甲状腺癌[23]。

PTC的基因组和蛋白组谱与FTC迥异。目前正在探明中的一些通路显示了这些差异在肿瘤生物学行为中所发挥的作用。约70%的病例可检出RET、NTRK1、BRAF、PPARγ或Ras相关突变[24]。不同的RET突变至少有12种，称之为PTC/Ret嵌合体癌蛋白，似乎是导致甲状腺肿瘤发生的早期事件，研究显示：不仅乳头状微小癌非常常见，也高比例存在于切尔诺贝利事件诱导的儿童乳头状甲状腺癌[25,26]。在射线诱导的癌肿中，BRAF突变较少见，但由于许多低分化PTC亚型存在该突变，故被假定为更具侵袭性PTC亚型的成因[27-29]。滤泡癌含有PPARγ（PTC中罕见）、AKT通路和Ras突变[30,31]。未来，将依据患者的病理分子特征，精确阐述甲状腺癌的外科治疗和分子治疗。

全美和国际性治疗指南

在临床医生缺乏前瞻性随机治疗试验指南的前提下，WDTC外科治疗的争议将持续存在。由于总体预后良好，且病程并不活跃，故要完成前瞻性随机试验需要数十年时间。正因为如此，临床医生必须利用现有最佳证据，这些证据一般源自大样本病例系列的回顾性综述。

在北美，已确立的甲状腺癌治疗的循证医学指南源自美国国家综合癌症网络（NCCN）（，2007）、ATA（，2009）和国立癌症研究所（）的肿瘤学实践指南[2]。既往的治疗指南也已经由美国临床内分泌专家协会（/pub/pdf/guidelines/thyroid_carcinoma.pdf）和美国内分泌外科医生协会

（/practice_guidelines/practice_guidelines.cfm）于2001年联合发布[32]。国际上，欧洲甲状腺癌工作组颁布了2006年出版的治疗指南[33]，2007年，英国甲状腺协会/皇家内科医学院发表了治疗指南

（/Guidelines）。

关于甲状腺癌的治疗，指南的主要部分取得一致。然而，由于缺乏前瞻性试验，有若干领域存在争议。外科治疗部分的争议有术前喉镜检查、非侵袭性滤泡癌的甲状腺全切除术和预防性中央区域淋巴结清扫的指证。本综述阐述作者在这些领域的观点。

术前评估

临床表现

首先全面评估甲状腺癌疑似患者的病史，评估哪些危险因素导致患者发生恶性肿