囊性纤维化

囊性纤维化（Cystic Fibrosis，CF）

囊性纤维化是一种遗传性外分泌腺疾病，主要影响胃肠道和呼吸系统，通常具有肺脏感染、胰腺外分泌功能不良、汗液电解质异常升高（汗液咸味）和胎粪肠梗阻等特征。CF 属于典型的膜转运蛋白疾病，是高加索人种中最常见的致命性遗传疾病之一，一种常染色体隐性（AR）遗传病。

病因

囊性纤维化是由位于第7对染色体CF基因突变引起的常染色体隐性遗传病。病人是纯合子，其双亲是杂合子。病人的同胞中半数可带有隐性基因，而1/4可得病。一般带有隐性基因的杂合子占新生儿的2%～5%，2000～2500个新生儿中有一个患此病。囊性纤维化外分泌腺机能障碍的发病机理尚不清楚。研究显示，患者的上皮细胞氯离子通道调节有缺陷，呼吸道黏膜上皮的水、电解质跨膜转运有障碍，黏液腺分泌物中酸性糖蛋白含量增加，改变了黏液流变学的特性，可能为分泌物变黏稠的原因。

病理

CF的基因突变在常染色体7q31（7号染色体长臂3区1带，长约250kb，包含27个外显子）位置，这个基因正常编码产生一种细胞膜整合蛋白，称为囊性纤维化跨膜调节器（CFTR）蛋白，CF 患者最常见的突变为Phe508del（第508位苯丙氨酸删除）突变。CFTR 是一种存在于上皮细胞膜上的氯离子通道，它将氯离子运出上皮，而到达内脏中各种通道的黏液中，从而维持黏液的正常的稀薄流动，在人体的各种管道都存在着CFTR；对于CF 患者，氯离子分泌的途径被异常的CFTR 阻断，导致通道中的黏液异常粘稠；类似的，在皮肤的汗管，氯化钠不能被重吸收，导致产生非常咸的汗液。

临床表现

1.呼吸系统表现

呼吸系统黏液不能排出，继发感染和炎症，并逐步导致肺功能衰竭。主要表现为反复支气管感染和气道阻塞。新生儿出生后数日内即可出现症状。早期可有轻度咳嗽，伴发肺炎、肺不张，之后咳嗽加剧，黏痰不易咳出，呼吸急促。患者若咳出大量脓性痰或伴咯血时，提示有支气管扩张和肺脓肿的可能。体格检查常见杵状指（趾）。肺部感染的致病菌大多是金葡菌、绿脓杆菌或其他革兰阴性杆菌。肺部产生广泛性纤维化和肺气肿后，有喘鸣，活动后气急，常并发自发性气胸或纵隔气肿。出现缺氧和二氧化碳潴留症状时，气急加剧，发绀，最后导致呼吸衰竭和肺源性心脏病。

2.消化及营养不良

新生儿由于肠黏液分泌和黏度增加，以及缺乏胰酶等影响蛋白质的消化，故约10%有胎粪阻塞。儿童也可发生肠梗阻和直肠脱垂。胰腺分泌不足则出现腹胀、腹部隆起、排出大量泡沫恶臭粪便等消化不良症状，甚至发生脂肪泻和氮溢。维生素缺乏，特别是维生素A缺乏可发生干眼病。患者虽食欲旺盛，饮食量足够，但仍营养不良和生长发育迟缓。胆道阻塞可出现黄疸，并发肝硬化时，可出现门静脉高压、脾机能亢进。婴儿若出汗过多，失去大量电解质和水分，容易引起虚脱。此外，慢性胰腺炎也会导致内分泌功能受损而引起糖尿病。

3.生殖系统表现

囊性纤维化还会影响生殖系统。因为黏稠的分泌液常常会阻塞连接睾丸和前列腺的管道（输精管），因此导致许多男性囊性纤维化患者不育。与正常妇女相比，女性囊性纤维化患者的生殖能力也会下降。

检查

1. 汗液氯离子浓度是最重要和简单的检查手段，它是通过采集汗液行离子电渗法（iontophoresis）并通过化学手段确定氯离子的浓度。适应症有：CF 筛查阳性的新生儿、有CF 症状的新生儿（如胎粪性肠梗阻）、有CF 症状的儿童（如男子不育、慢性肺炎等）、同胞中有确诊CF 的患者。

2. DNA 检测，对于单用汗液氯离子实验不能确诊的患者，还应行DNA 检测，如果患者的两个等位基因皆有CFTR 突变，则可确诊。

3. 鼻电位差，通过测量CFTR 鼻表皮两侧的电位差（NPD），亦是CF 的诊断方法；对CF 的患者，在平静状态下NPD 电位差大，对刺激的反应小。

不同病期可在X线上表现为两肺支气管纹理增深或分散的圈形、小片状模糊炎症影。也可呈局限性萎陷（肺不张）、支气管扩张、肺脓肿及肺源性心脏病的征象。

汗液内氯化钠含量增加是本病的特征。正常儿童汗液内氯含量平均为30～

40mmol/L，钠为60mmol/L。病儿汗内氯含量可高达105～125mmol/L，钠为120mmol/L。如汗内氯含量高于60mmol/L（成人高于70mmol/L），钠高于80mmol/L，且能排除肾上腺皮质功能不全症，即具有重要诊断意义。抽取十二指肠液体检查，如黏稠度增加，各种胰酶特别是胰蛋白酶减少或缺乏，即为诊断依据。其他如直肠黏膜活检见腺管充满黏液而扩张形成黏液层，空肠黏膜活检发现肠黏膜绒毛消失，尿内5-羟吲哚乙酸增加等，对诊断也有参考价值。

诊断

CF 的诊断必须满足以下2 个条件：1. 至少有一个内脏系统有CF 的临床表现2. CFTR 失活的证据（包括以下任一条）（1）汗液中氯离子浓度≥ 60 mmol/L（两次测量）（2）父母均携带CFTR 等位突变基因（3）异常的鼻电位差。对经新生儿筛查或同胞兄妹中确诊CF 的婴儿，临床症状不是必须。

由于CF基因突变变化多端，因而目前尚不能依赖于基因诊断，而根据临床症状可以拟诊，结合实验室检查可做出诊断。必要时做肠黏膜活组织检查。若能提高警惕，注意诊断要点，则与其他小儿腹腔疾病或成人慢性支气管炎等的鉴别并不困难。

治疗

虽然诊断很简单，但是此病症目前尚未出现可以治愈的疗法或药物，传统的治疗主要以对症缓解为主，如通过β2 受体激动剂扩张气道，抗生素抗感染，补充胰酶及加强营养等。然而大部分的患者都在二、三十岁时因肺功能衰竭而死亡，目前唯一可以延迟的办法只有肺移植手术。移植手术后一年存活率是80%，五年存活率是55%。

目前，通过靶向基因的治疗正蓬勃兴起，根据基因突变方式的不同，不同的新药正被研究和应用：Ataluren 能够针对突变为终止密码子的基因，使核糖体能够绕过终止密码子而翻译出CFTR 蛋白。Lumacaftor（VX-809）及VX-661 针对异常折叠的CFTR 蛋白，使其能被正确转运至表皮，而不被泛素化销毁。Ivacaftor 针对受到异常调节的CFTR 蛋白，使通道等正常发挥功能。2015 年7 月 2 日，美国食品及药品管理局FDA 通过了Ivacaftor/Lumacaftor 组合治疗双Phe508del 突变患者，临床试验显示该组合可以改善而不仅是维持这种突变患者的肺功能。

针对囊性纤维化的临床表现和并发症，有许多可行的治疗方法。治疗的主要目标是防止感染，减少肺部分泌液的量和黏稠程度，改善呼吸，维持足够的营养。为了达到这些目标，囊性纤维化的治疗包括：

1.抗生素