心血管药理学课件抗高血压药

抗高血压药Antihyprtensive Agents 血压: 指血管内的血液对血管壁的侧压，即血液作用于单位血管壁面积上的压力，单位：毫米汞柱，帕。

分为：动脉压毛细血管压静脉压。

动脉压一般简称血压，它在循环中占有重要地位，能促使血液克服阻力，向前流动。

? 高血压分类原发性高血压（essential hypertension)：90%、原因不明，各种因素影响下，血压调节功能失调所致继发性高血压（症状性高血压）：5-10% 继发于:肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症或妊娠中毒症、药物作用等。

根据舒张压高度和脑、心、肾等重要器官损害的程度，可分为轻、中、重度或一、二、三度高血压病。

? 高血压病的致病因素人群的体重指数（BMI）膳食因素（高脂、高钠、低钙、低钾、低动物蛋白、饮酒、吸烟）遗传因素家族聚集倾向血压调节的因素高血压病发病机理中枢神经系统肾上腺素能系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统血管舒缓肽-肌肽-前列腺素系统血管内皮舒张因子-收缩因子系统-- 这些系统的功能受内外环境的影响而变化，从而参与集体血压的调控，各种致病因子都有可能影响以上各系统是血压升高。

-- 这些系统中包括有多种感受器和受体，分别分布在中枢神经、交感和副交感神经末梢的突触前膜及后膜。

心脏和血管中受体都很丰富。

这些受体的功能由于多种相关的递质有密切关系，凡能影响递质生成、释放于代谢或影响其与受体的结合，都可以使血压产生变化。

何种系统最为重要无定论高血压药物的发展历史始于20世纪40年代，常用镇静、亚硝酸类（作用短暂、不稳定）神经节20世纪50年代，神经节阻断药六甲溴胺是第一个有效的降压药，但因同时阻断副交感神经功能,不良反应较多,目前仅樟磺咪酚用于高血压危象和手术中控制血压50年代中期，利血平、降压灵、血管平滑肌扩张药肼曲嗪、交感神经末梢抑制药胍乙啶（降压作用强，因不良反应多，已少用）、噻嗪类利尿药出现，此时，抗高血压成为专章。

20世纪60年代甲基多巴，可乐定等中枢降压药，继而普萘洛尔等?受体阻断药、70年代，受受体学说发展的影响，哌唑嗪等?受体阻断药。

20世纪80年代硝苯地平、维拉帕米、地尔硫、等钙通道阻断药、卡托普利等血管紧张素转化酶抑制剂（不仅降压且能防止和逆转心血管构型重建），血管紧张素II受体拮抗剂，氯沙坦、缬沙坦（不良反应少）。

(五）交感神经抑制药（sympatholytic drugs) 1、中枢性抗高血压药：可乐定等。

2、神经节阻断药：美加明等。

3、去甲肾上腺素能神经末梢抑制药：利舍平、胍乙啶等。

（六）血管舒张药(vasodilators) 1、直接舒张血管药：硝普钠2、钾通道开放药：吡那地尔3、舒张血管药：引达博胺利尿降压药主要通过减少钠和体液潴留，降低血容量使血压下降。

1、特点：? 临床抗高血压的一线药，（轻度高血压首选）? 降压作用温和、? 可单独或与其他药物联合应用? 无耐受2、降压代表药物：噻嗪类利尿药（thiazidediuretics) 有氢氯噻嗪，苄氟噻嗪。

氢氯噻嗪Hydrochlorothiazide：最为常用双氢氯噻嗪，双氢克尿塞，双氢氯消疾，DCT，噢列特（Oretic），Richlyn，Dichlotride，Esidrix，Hydrodiuril。

此外还有髓袢利尿药（如呋塞米，布美他尼）和留钾利尿药（螺旋内酯）3、药理学作用4、降压机制：? 初期机制：通过排钠排水，使细胞外液和血容量减少而降压；（主要抑制髓拌升支皮质部对Na+和C1-的再吸收，从而促进肾脏对氯化钠的排泄而产生利尿作用）长期用药机制：①排钠使血管壁细胞内钠量减少，钠―钙交换，使胞内钙含量减少，血管平滑肌舒张而降压；②胞内钙减少可使血管平滑肌对收缩血管物质的反应性降低；③诱导动脉壁产生扩张血管物质，如激肽、前列腺素等。

5、临床应用和不良反应单用：轻度高血压合用：中、重度高血压不良反应：低血钠、低血钾、低血镁6、注意饮食中食盐控制病人中存在个体差异---原因GNB3基因C825T的多态性。

二、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体（AT1）阻断药1、肾素-血管紧张素-醛固酮系统RAAS (renin-angiotensin-aldosterone system ）在调节血压和水、电解质平衡以及高血压发病中都有重要影响现代分子生物学研究证明存在局部RAAS, 存在肾素、血管紧张素原的mRNA，有相关基因表达，并以旁分泌及自分泌方式对心血管及神经系统功能和结构起调节作用。

2）对肾脏AngⅡ直接收缩肾血管，平滑肌，增加肾交感神经张力，降低肾血流量。

-肾髓质血流降低可减少Na+排泄。

-肾皮质的球状带可促进醛固酮的合成和分泌，增加水钠潴留。

? 高浓度AngⅡ可抑制远曲小管Na+转运，降低Na+排泄。

3）对心脏局部及循环中的AngⅡ作用于心肌细胞和非心肌细胞。

- 作用于心脏交感神经末梢突触前膜AT受体，促进去甲肾上腺素释放，从而表现为正性肌力和正性频率作用。

- 收缩冠状动脉，促进内皮素分泌；- 诱导原癌基因表达促进平滑肌细胞、成纤维细胞的生长和心肌细胞肥大，引起心脏构型重建。

AngⅡ升压途径引起全身微动脉平滑肌收缩，使外周阻力增大，血压升高。

收缩静脉，增加回心血量，升高血压。

增加醛固酮释放，促进肾小管对Na+的重吸收，使血容量增加，升高血压。

直接促进肾小管对Na+和水的重吸收作用于第四脑室极后区室旁核神经元，加强交感神经缩血管中枢的张力，引起加压反应而升高血压。

AngⅡ还能刺激肾上腺髓质释放肾上腺素和去甲肾上腺素，增大外周阻力，升高血压。

血管紧张素受体有4种亚型，AT1的主要作用是调节心血管功能（一）血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药ACEI通过对RAAS中的血管紧张素Ⅰ转化酶抑制，减少Ⅱ的形成，从而发挥心血管系统疾病的治疗作用。

可降低病死率，提高生活质量。

1、特点：? 一线药。

降压同时防止和逆转心肌肥大及血管增生? 发展快，81年上市，现有品种多（10进入临床，80余种研制中）? 根据结构分3类（含巯基（-SH），含羧基（-COOH），含次磷酸（-POOR) 代表药：卡托普利Captopril 依那普利Enalapril福辛普利fosinopril等2、卡托普利Captopril药理作用较强的降压作用- 对实验性高血压动物及高血压病人都有降压作用- 对低钠高肾素活性者降压作用较为明显；能使高血压患者的收缩压、舒张压降低（降压程度与血浆肾素活性水平、AngⅡ的浓度以及给药后AngⅡ浓度的降低呈正相关减弱交感神经刺激或去甲肾上腺素而引起的升压反应其它特点- 降压时不伴有反射性心律加快，对心排血量无明显影响- 能逆转高血压左室心肌肥厚和抑制血管平滑肌细胞的肥大和增生，抑制心血管组织构型重建（重构）- 降低肾血管阻力，增加肾血流量- 对高血压合并糖尿病患者能改善胰岛素依赖性糖尿病病人的肾病变，降低肾小球对蛋白的通透性，改善肾功能- 对慢性心功能不全患者能改善心脏泵血功能，增加心排血量3、药物与ACE结合方式如下图：卡托普利的三个基团可与酶的三个活性部位相结合，-- 脯氨酸羧基与酶的正电荷部位（精氨酸）呈离子键结合；-- 肽键的羰基与酶的供氢部位呈氢键结合；-- 巯基与酶的Zn2+结合使酶失去活性。

4、作用机制通过抑制ACE，减少AngⅡ生成，降低循环与组织血管中RAS活性。

抑制循环中ACE活性，减少AngⅡ的形成，舒张动、静脉、降低总外周阻力。

减慢BK降解，升高其水平，继而促进NO和前列腺素的生成，产生舒血管效应抑制心血管局部组织ACE活性，减少局部组织的AngⅡ形成，防止血管平滑肌增生和血管构型重建，降低血管硬度，改善动脉顺应性。

减弱AngⅡ对交感神经末梢突触前膜AT受体的作用，减少去甲肾上腺素释放，并能抑制中枢RAS，降低中枢交感神经活性，使外周交感神经活性降低。

5）减少肾组织中AngⅡ，减弱AngⅡ的利尿作用以及减少醛固酮分泌，促进水钠排泄，减轻水钠潴留。

5、临床应用 1.适用于各型高血压，降压时不伴有心率加快。

是临床抗高血压一线药2.长期应用，不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍。

3.防止和逆转高血压患者的血管壁增厚和心肌增生肥大，对心脏产生保护作用。

并能改善高血压患者的生活质量和降低死亡率。

6、不良反应发生率较低，主要有：1.刺激性干咳发生率5-20%，女性较为多见。

常见于用药后1周，与激肽在肺部积聚有关。

2.低血压见于开始剂量过大；3.高血钾可见于伴有肾功能不全或服用保钾利尿药者。

4.对胎儿发育有影响妊娠禁忌用药。

5.其他有血管神经性水肿，低血锌以及而引起的皮疹、味觉及嗅觉缺损，补充锌可望克服。

偶见中性白细胞减少。

（二）血管紧张素Ⅱ受体（AT1）阻断药AngⅡ生成途径肾素、ACE 途径非ACE途径ACEI对非ACE途径无效AT1拮抗剂完全阻断AngⅡ的作用，避免了ACEI抑制激肽酶，使BK、P- 物质堆积而引起咳嗽等不良反应血管紧张素Ⅱ受体有四种亚型即AT1 -4。

多数组织中以AT1-2 为主。

AT1受体主要分布于血管平滑肌、心肌组织，也存在于脑、肾及肾上腺皮质球状带细胞，其对心血管功能的稳定有调节作用。

AT2受体位于肾上腺髓质，也可能存在于中枢系统，与心血管稳定性的调节无关。

代表药有：氯沙坦（losartan）、缬沙坦（Valsartan）等。

AT1阻断药的特点： 1.选择性阻断AT1受体，作用强效，其代谢产物亦有较强的阻断作用，抑制血管收缩，促进醛固酮分泌，使血压下降，并能逆转肥大的心肌细胞。

2.口服易吸收，其体内代谢产物维持时间长，作用时间长。

治疗高血压50mg/日，q.d。

本药不适用于左心室收缩功能不全及进行性肾损害的患者。

3.不引起咳嗽及血管神经性水肿，其他不良反应相似ACEI。

药理作用选择性结合AT1，降低外周血管阻力，使血压下降阻断AngⅡ介导的肾小管对水和钠的重吸收及醛固酮的释放，使血容量减少，降低血管平滑肌和心肌细胞的增生降低中枢和外周交感神经系统的活性大剂量促进尿酸排泄，明显降低血浆尿酸水平临床应用与不良反应首选药可用于ACEI使用剧烈干咳者。

改善心肌肥厚；治疗充血性心力衰竭，降低心脏后负荷，增加心输出量。

不良反应较轻三、钙拮抗药（calcium channel blockers) 是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性该通道流入细胞内的药物，又称钙通道阻滞剂。

含各类结构，用于治疗心率失常、高血压、心绞痛钙离子具有多项生理功能钙通道：细胞膜上的小控，选择性通透钙离子、钡离子电压门控（L、T、N、P）、配体门控Normally, an increase in the intracellular Ca++ concentration causes cardiac and smooth muscle cells to contract. In cardiac muscle, Ca++ binding to troponin C relieves tro。