临床药物代谢动力学-药物代谢及代谢酶

药物代谢的部位：
肝脏是药物代谢的主要 器官，在肠黏膜上皮细胞、 肺、血液、肾上腺等组织器 官中也能够发生代谢反应。
第一节
P25
药物代谢
《临床药物代谢动力学》
药物代谢的结果：
一般，代谢后药物的药理 活性消失(下降)，并经肾脏或 胆汁等途径排出；但部分药物 代谢后才显示出活性(增强)， 前体药物。因此代谢可分为灭 活与活化。
药物代谢的结果：
✓ 代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成无效物 ✓ 代谢使药物活性，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪 ✓ 代谢使药物活性，如非拉西丁→对乙酰氨基酚 ✓ 代谢使药理作用激活，如前体药物→活性成分 ✓ 代谢产生毒性代谢物，如异烟肼→乙酰肼
Hale Waihona Puke Baidu
药物代谢的结果：
1、代谢→新结构（活性消失或下降）
哌替啶→哌替啶酸
Ⅰ相反应的重要代谢酶：
5、含黄素单氧化酶 （flavin-containing monooxygenase，FMOs）：
CYP酶的含量比例与药物代谢种类：
Ⅰ相反应的重要代谢酶：
2、单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）：
催化单胺氧化脱氨反应的酶，存在2种同分异构体。
MAO-A：存在于神经元和星形胶质细胞中，还存在于肝、胃肠道、胎盘中 MAO-B：分布于黑质-纹状体，降解多巴胺
3、酯酶（esterase） ：
2、代谢→新结构（仍同样具有活性）
哌替啶(t1/2=3.2h)→去甲哌替啶(t1/2=？)
不良反应(易蓄积产生神经毒性 )
地西泮→奥沙西泮
3、代谢→新结构（活性产生或增强）
卡培他滨（前体）→氟尿嘧啶 二乙酰多巴胺（前体）→多巴胺
新药的开发研究
4、代谢→产生毒性
乙酰氨基酚→乙酰苯醌亚胺（肝、肾坏死） 多柔比星→（产生自由基）（心脏毒性）
上节课：
1.掌握主动转运、被动转运的分类与机制
2.熟悉药物转运体在药物体内过程中的临床意义
3.了解常见的药物转运体及其与临床用药的关系
其中一个内容是“药物转运体与药物代谢”，认 识了药物需通过转运体的转运才能进入代谢器官。
在1841年发现药物在体内存在代谢过程（口服苯 甲酸→排出马尿酸的生物转化）；
代谢产物保持活性：
地西泮→奥沙西泮：
地 西 泮(t1/2=20-70h) (长期用药有蓄积作用)
奥沙西泮(t1/2=5-12h) (去甲羟地西泮 )
去甲地西泮(t1/2=30-100h)
代谢产物出现活性：
第二节
P27
药物代谢酶
《临床药物代谢动力学》
药物代谢的类型：
Ⅰ相反应：
氧化、还原、水解反应（活性↓↓或活性↑）
2.掌握CYP酶的诱导与抑制，以及其基因多态性的影响。
3.熟悉药物代谢的影响因素，药物代谢酶的多态性对不良 反应与相互作用的影响。
4.了解药物代谢的临床意义，药物代谢酶的多态性与疾病 易感性。
基本概念：
药物代谢也称为生物转化， 是指药物进入机体后，经酶或 其它作用而发生化学结构的变 化。目的是降低脂溶性、增加 极性、容易排出体外。
量的75%，临床90%以上经肝代谢的药物是由上述酶进行代谢的
他汀类主要代谢途径：
他汀 洛伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀 普伐他汀
肝脏 代谢酶
CYP3A4
CYP3A4 CYP3A5
CYP2C9
CYP3A4
CYP3A4
CYP2C9
CYP2A9 CYP3A4
CYP2C9
CYP3A4 和CYP2C9等，谁更安全
Ⅱ相反应（结合反应）：
与葡萄糖醛酸、氨基酸的结合，与硫酸基、乙 酰基、甲基缩合的硫酸化、乙酰化、甲基化反应 （活性↓↓↓或活性↑）
药物可以只经过Ⅰ相反应或Ⅱ相反应的代谢； 也可以既经过Ⅰ相反应又经过Ⅱ相反应的代谢； 甚至不经过代谢反应； 当然有混合型的。
Ⅰ相反应：
地西泮→奥沙西泮：
地 西 泮→去甲地西泮（N-去烃） 地 西 泮→奥沙西泮（N-去烃，引入-OH）
水解酶，在水分子的参与下，将酯类分解为酸与醇。
酯类的水解可以发生在血浆中，由胆碱酯酶、拟胆碱酯酶等催化水解；
也可以发生在肝微粒体中，由特异性的酯酶催化水解。
普鲁卡因由血浆中水解
哌替啶由肝中水解
Ⅰ相反应的重要代谢酶：
4、环氧化物水解酶（epoxide hydrolases，EH）
以多种同工酶形式存在，酶的单体相对分子量为48k-54k之 间，催化内源性和外源性环氧化物。 微粒体环氧化物水解酶（microsomal epoxide hydrolases，mEH） 可溶性环氧化物水解酶（soluble epoxide hydrolases，sEH）：
在1910年发现代谢酶（乙醇的体内氧化过程有乙 醇脱氢酶的参与）。
静脉注射为什么会有吸收相？
静脉注射是指自静脉直接 将药液注入血液循环的一种给 药方法，通过静脉通道给药没 有吸收过程，可立即出现药理 作用，适用于危重急救。静脉 注射一般可视为完全吸收，生 物利用度为100%。
地高辛注射液说明书 【药代动力学】
静脉注射起效时间5-30分钟，达峰时间1-4小时，持续时间6小时。注射 给药易致不良反应，故仅适用于严重心衰需要立即治疗的病人。
吸收后广泛分布到各组织
【用法用量】
静脉注射：0.25－0.5㎎，用5%葡萄糖注射液稀释后缓慢注射。
第三章
《临床药物代谢动力学》
药物代谢 及代谢酶
学习要求：
P25
1.掌握Ⅰ相反应与Ⅱ相反应的主要业务代谢酶特点。
Ⅰ相反应的重要代谢酶：
1、细胞色素P450氧化酶（CYP）：
混合功能氧化酶，单加氧酶，肝药酶，CYP450，P450。
CYP450蛋白为整个混合功能氧化酶系统的末端氧化酶，以 铁原卟啉为辅基，具有高铁血红素Ⅸ，当血红素用连二亚硫酸 钠还原后再与一氧化碳结合，在450mm处有一个特异吸收峰。
CYP酶系是一个基因超家族，哺乳动物CYP有17个家族、36 个亚家族。命名以CYP为前缀，加家族、亚家族、基因编码为后 缀，例如CYP3A4。其中1-3家族与药物代谢有关。
CYP酶系体内分布广泛，在肝、肾、脑、心、皮肤、肺、胃 肠道、胰腺、肾上腺、主动脉、胎盘等组织器官及细胞的内质 网、线粒体、核膜内均有表达，但肝是主要表达的器官。
肝脏7种重要的CYP酶：
CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4： 是人类肝脏中与药物代谢最密切相关的代谢酶，占肝CYP总