头孢拉定胶囊工艺验证方案知识讲解
头孢拉定胶囊的处方工艺及质量研究
Study on Preparation Technology and Quality of
Cefradine Capsules
作者： 胡丽娟[1];张紫金[1];谷海泽[1];李亚卿[1];王丽娜[1];谷艺凡[1]
作者机构： [1]华北制药河北华民药业有限责任公司,河北石家庄050000
出版物刊名： 化工管理
页码： 180-181页
年卷期： 2021年 第19期
主题词： 头孢拉定;处方工艺;溶出曲线;质量控制;稳定性
摘要：文章研究头孢拉定胶囊的处方工艺,并对其质量进行考察.根据头孢拉定胶囊参比制剂的处方剖析结果,选择合适辅料,筛选头孢拉定胶囊处方工艺,开发质量方法,并进行稳定性考察.质量与参比制剂相当,在四种溶出介质中15 min的累积溶出度≥85%.本实验研制的头孢拉定胶囊适合工业化生产,产品质量稳定.。
抗生素头孢拉定的制备工艺及应用
抗生素头孢拉定的制备工艺及应用摘要: 了解头孢拉定的概念、理化性质、合成路线、生产工艺及应用，获得较全面的知识，来阐述头孢拉定是一种常用并且较安全的一种抗生素，通过两种常用的制备工艺生产进行对比，知道明白其中的优缺点，那种方法更为简洁，产率高，实用性大。
关键词：头孢拉定，抗生素，合成，应用前言：头孢拉定（Cephradine）又称环巳烯氨头孢菌素、环巳烯甘氨酰头孢菌素、头孢菌素Ⅵ等。
商品名为也成先锋Ⅵ，化学名为（6R,7R）－7[(2R)－氨基－2－（1，4－环已二烯－1－基）乙酰氨基]－3－甲基－氧代－5－硫杂－1－氮杂二环[4.2.0]辛－2－烯－2－羧酸，其分子式为：C16H19N3O4S，分子349.40 ，分子结构图如下：且1972年由美国施贵宝公司创制，1977年投放市场，前景可观。
头孢拉定为半合成头孢菌素中的中药品种，属于第一代头孢菌素，当前已成为国际市场上生产量最大，销售额最高，品种开发最多的一种抗生素，其产量和销售额均是国际抗生素市场的80%。
1998年国内十大医院用药市场排名统计调查表明，头孢拉定名列第三。
头孢拉定对胃酸稳定，既可口服又可注射，先临床广泛应用于治疗金葡萄（如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎）、溶血性链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌（包括伤寒杆菌）、奇异弯形杆菌及脑膜炎双球菌引起的各种感染，并且得到了满意结果【1】。
头孢拉定具有广谱的抗菌抗菌性能及口服易吸收、蛋白结合率低、过敏反应率低、毒性小、耐酶、耐酸，对β-内酰胺酶较稳定以及良好的药代动力学性能等优点，成为目前最常用的抗生素之一。
头孢拉定在治疗和预防敏感菌所致的呼吸道感染、生殖泌尿系感染、软组织感染等具有较高疗效，为国家基本药物品种【2】。
我国开发头孢拉定始于八十年代末，九十年代初，起步较晚，市场上头孢拉定仍需要大量进口，当务之急是研制开发头孢拉定这一新品种。
因此，头孢拉定制备工艺的研究不仅具有社会效益，还具有重要的经济价值【3】。
2009-头孢菌素类清洁验证03-1
上海五洲药业股份有限公司验证文件验证类别：清洁验证项目名称：头孢菌素类生产线主要设备清洁验证文件编号：VL(200)060完成日期：年月日保存期限：年月日1．介绍头孢菌素类制剂车间（洁净区D级），2007年5月通过国家药监局（SDA）GMP认证检查。
主要产品为头孢拉定胶囊、头孢氨苄胶囊。
在市场需要时根据生产计划交替生产。
当前一品种生产结束，清洗后开始生产后一品种，清洗后前一品种在设备中的残留物可能对后一品种造成交叉污染。
因此需对清洗方法的有效性进行验证。
2．范围本验证文件只适用于头孢菌素类制剂车间生产线主要设备的清洗验证。
3．职责3.1验证小组：负责计划、组织、协调本验证方案实施；方案的讨论和评估并将方案提交相关部门批复及对检验结果做出正确的评价。
3.2 各部门职责：验证方案审批附：验证方案具体内容验证方案验证类别：清洁验证项目名称：头孢菌素类胶囊剂生产线主要设备清洁验证验证方案目录1．验证方案审批2．概述3．验证目的4．验证合格标准5．取样方法6．清洁过程7．设备一览表8. 检测方法9. 再验证情况说明10.清洁验证报告11.附件：各设备清洗操作规程1.验证方案审批2、概述:对头孢菌素类胶囊剂生产过程中使用的主要设备在更换品种时，进行清洗的验证，直接接触活性药品的设备，经清洗后对不同部位取样包括最难清洗部位检测活性组分残留量。
根据测定残留量的结果对清洁操作规程作出评估。
注：资料来源《中国常用药品集》《2005年版中国药典临床用药须知》清洁验证方案将根据品种特点具体情况制订，遵循以下验证方案。
这2个产品都不同程度地溶于水，因此以纯化水作为清洗剂，设备清洗验证只需测定产品的残留量。
取头孢拉定最小批量（300Kg /批），计算最低残留限度标准。
验证生产过头孢拉定产品的设备，经清洗后对不同部位取样包括最难清洗部位检测活性组分残留量，使头孢拉定在设备中的残留量具有代表性，其残留量不会对其他产品造成影响。
头孢拉定
生产厂家
哈药集团制药总厂
主要生产青霉素类、 头孢菌素类抗生素， 共30多种原料药和18 种剂型的产品。其中 头孢噻肟钠原粉、头 孢唑啉钠原粉以及头 孢唑啉钠粉针的产量 和市场份额均居全国 首位
拥有国内外发明专 利35项，成功培 育出世界上唯一由 中国人自行研制、 拥有自主知识产权 并首先应用于临床 的半合成头孢菌 素——头孢硫脒， 获得国家技术发明 二等奖；自主研发 的头孢菌素类全新 化合物——头孢嗪 脒获美国专利授权 认证与国家科技部 重大新药创制专项 支持
水分 取本品，照水分测定法（附录Ⅷ M第一法A）测定， 含水分不得过6.0％。 炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查（附录Ⅶ N），遗留残渣 不得过0.2％。 无菌 取本品，用2.6％无 菌碳酸钠溶液溶解后，转 移至不少于500ml的0.9％ 无菌氯化钠溶液中，用薄 膜过滤法处理后，依法检 查（附录Ⅺ H），应符合 规定（供注射用）。 重金属
自主研发的头孢菌素类全新化合物头孢嗪脒获美国专利授权认证与国家科技部重大新药创制专项支持山东鲁抗医药股份有限公司山东鲁抗医药集团有限公司是中国重要的抗生素生产基地国有大型企业主要品种有青霉素类头孢类螺旋霉素大观霉素泰乐霉素以及他丁类等产品并已形成规模优势并出口远销欧洲北美洲和东南亚
头孢拉定
微生物11301 第四组
广州白云山制药股份
山东鲁抗医药股份有限公司
山东鲁抗医药集团有限公 司是中国重要的抗生素生 产基地，国有大型企业 主要品种有青霉素类、头 孢类、螺旋霉素、大观霉 素、泰乐霉素以及他丁类 等产品，并已形成规模优 势，，并出口远销欧洲、 北美洲和东南亚。
湖北贝克药业有限公司
BECK INTERNATIONAL SHARE LIMITED （贝克国际控股）是一家总部设于香港， 品质源于欧洲的企业集团。在药品研究、 药物制造、药品经营、植物药物筛选方面 具有雄厚的实力，尤其在儿童药物、儿童 用品、妇科产品应用方面已形成著名品牌， 包括贝克®（Beck®）等。新贝儿克® （Sunbeck）、爱婴思坦®（Einstone）是 贝克国际控股（BECK，HK）推出系列儿科 产品的总称。
头孢拉定胶囊工艺验证方案知识讲解
头孢拉定胶囊工艺验证方案知识讲解头抱拉定胶囊工艺验证方案验证方案会签单验证领导小组审批审批意见：批准人：日期：年月日1、引言1.1、验证小组成员及责任1.2、概述1.3、验证目的1.4、验证依据及采用文件2、验证项目、评价方法及标准2.1、人员2.1.1、培训2.1.2、健康检查2.2、生产环境2.2.1、操作间温度和相对湿度2.2.2、操作间压差2.2.3、操作间清洁、清场2.3、公用介质2.3.1、纯化水2.3.2、压缩空气2.4、中药材、辅料、包装材料2.4.1、质量2.5、设备2.5.1、设备清洁2.5.2、设备维护保养及运行状况2.6、批混工艺确认2.7、胶囊充填工艺确认2.8、铝塑包装工艺确认2.9、工艺文件3、验证周期4、结果评价及建议5、验证方案的最终批准6、验证记录空白样张7、验证报告及验证报告审批表1.1、验证小组成员及责任1.1.1、验证小组成员1.1.2、验证小组责任验证小组组长：负责验证方案起草，验证方案实施及验证全过程的组织，并完成验证报告；负责验证方案协调工作，以保证本验证按预定的规定项目顺利实施。
验证小组组员：分别负责方案实施中各工艺控制的确认，负责收集各项验证记录，最终完成工艺验证的实施工作。
1.1.3、验证工作中各部门责任验证委员会：负责工艺验证方案的批准，负责验证数据脸谱结果的审核；负责验证报告的审核，负责验证证书的发放。
生产技术部：参加验证方案，验证报告，验证结果的会审会签，提供工艺验证方法。
设备动力部：负责保证验证过程中设备的运行和调试的符合验证方案要求；负责保证验证过程所需各种工器具。
质量保证部：负责组织验证方案，验证报告，验证结果的会审会签，负责协助验证小组进行有关验证协调工作，负责对验证全过程实施监控；负责建立验证档案及时将批准实施的验证资料收存归档。
质量控制部：负责验证过程的取样，检验，测试及结果报告。
物资供应部：为验证过程提供物资支持。
生产车间：负责保证工艺验证期间各操作室环境卫生符合要求，并配合验证的各项工作；负责设备的维护保养及清洁符合验证方案要求。
头孢拉定胶囊的生产工艺
生产设施
洁净车间
为确保生产环境的洁净度，需 要建立符合药品生产要求的洁 净车间，以减少污染和交叉污
染的风险。
通风系统
建立完善的通风系统，保证车 间的空气流通，降低空气中的 尘埃和微生物含量。
空调系统
通过空调系统控制车间的温度 和湿度，确保生产环境的稳定 。
排水系统
建立合理的排水系统，确保生 产过程中的废水能够及时排出
建立完善的维护与保养记录制度，对 设备和设施的使用情况进行跟踪管理， 及时向上级报告异常情况。
04 头孢拉定胶囊的生产安全 与环保
安全操作规程
操作人员培训
确保操作人员经过专业培训，熟悉生产设备、工艺流程及安全操作 规程。
设备维护与检查
定期对生产设备进行维护和检查，确保设备正常运行，防止因设备 故障导致的安全事故。
02 头孢拉定胶囊的制备工艺
原料选择与处理
原料选择
选择优质、稳定的头孢拉定原料，确保生产出的胶囊具有高纯度和稳定性。
原料处理
对原料进行必要的干燥、粉碎、筛分等预处理，以满足后续工艺的要求。
胶囊制备工艺流程
配料混合
01
将处理好的头孢拉定原料与其他辅料进行配料混合，制成均匀
的颗粒。
填充胶囊
02
将颗粒填充到空胶囊中，确保每个胶囊中的药物量准确且一致。
05 头孢拉定胶囊的市场前景 与发展趋势
市场前景分析
01
市场需求持续增长
随着抗生素的广泛应用，头孢拉 定胶囊作为常用的抗生素药物， 市场需求持续增长。
02
区域差异明显
03
竞争格局稳定
不同地区和国家对头孢拉定胶囊 的需求存在差异，发展中国家市 场需求增长较快。
工艺规程-头孢拉定胶囊
头孢拉定胶囊工艺规程目录一、产品说明（名称、剂型、规格）二、工艺处方和依据三、生产工艺流程四、设备一览表及主要设备生产能力五、工艺卫生和环境卫生（包括对净化级别要求）六、操作过程和工艺条件及所执行的SOP名称。
七、原辅料、中间产品和成品的质量标准及贮存注意事项八、中间产品的检验方法及控制九、需要进行验证的关键工序及工艺质量控制点十、包装要求、标签、说明书（附样本与产品保管方法）十一、原辅材料的消耗定额，技术经济指标、物料平衡及各项指标的计算方法十二、技术安全及劳动保护十三、劳动组织与岗位定员十四、变更记录表一、产品说明1. 药品名称1.1.通用名：头孢拉定胶囊1.2.英文名： Cefradine Capsules1.3.汉语拼音：Toubao lading Jiaonang1.4.本品主要成分及其化学名称为：(6R,7R)-7[(R)-2-氨基-2-(1,4-环己烯基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
1.5.其结构式为：分子式：C16H19N3O4S分子量：394.402.性状：本品为胶囊剂；内装白色或类白色粉末。
3.规格：0.25g4.有效期；两年5.包装规格：铝塑包装12粒/板×2板/盒×300盒/箱，12粒/板×4板/盒×200盒/箱，6.批准文号：国药准字37022900二、工艺处方和依据：2.1.工艺处方：原辅料名称单位每千粒用量每万粒用量头孢拉定： kg 0.25 2.5 淀粉： kg 0.05 0.5浆用淀粉： g 5.0 50.0硬脂酸镁： g 0.75 7.5纯化水： kg 0.095 0.95 2.2依据：中华人民共和国药典2000版二部三、工艺流程工艺流程图：三十万级区一般区四、设备一览表及主要设备生产能力五、工艺卫生和环境卫生１.本品种生产配料至铝塑包装在30万级洁净区，外包装在一般生产区，具体情况见工艺流程图，严格执行口服固体制剂车间生产区清洁规程。
头孢拉定胶囊生产工艺规程
目的：建立头孢拉定胶囊的生产工艺规程。
范围：头孢拉定胶囊的生产。
职责：生产管理部经理、质量管理部经理、车间主任、工艺员、班长、操作工、QA。
规程：1.品名、剂型与处方依据1.1通用名称：头孢拉定胶囊汉语拼音：Toubao lading Jiaonang英文名： Cefradine Capsules1.2剂型：胶囊剂1.3处方与处方依据项的说明1.3.1处方（共制成73.6万粒）头孢拉定 200kg羟丙甲纤维素 0.78kg75%乙醇 59.22kg*硬脂酸镁 2kg1.3.2 处方依据项说明：药品的生产批文：批准时间：质量标准编号：2.生产工艺流程：←↓→↓→↓←↓ ←→← →←→一般生产区 三十万级生产区3.生产工艺操作与工艺技术参数中关键的注意事项： 3.1操作过程与生产过程质量控制 3.1.1配料工序：● 按SOP-MN/G-001-00原辅料处理岗位标准操作规程要求对主药进行粉碎过60筛处理，硬脂酸镁过80目筛，放备料间备用。
● 按SOP-MN/G-003-00粘合剂配制岗位标准操作规程制备粘合剂1.3%羟丙甲纤维素液:取处方量羟丙甲纤维素，加入75%的乙醇到规定量，浸泡约12-16小时，过胶体磨，即得。
● 将处理好的主药、淀粉准确称量，按SOP-MN/G-004-00湿法制粒岗位标准操作规程，以每料35kg 分别置于湿法混合制粒机的搅拌锅中，按SOP- EQ/G-005-00 HLSG110型湿法混合颗粒机标准操作规程开动搅拌桨和切碎刀运作两分钟后加入适量粘合剂，将软材切割成均匀的湿颗粒（约七分钟）。
● 按SOP-MN/G-005-00干燥岗位标准操作规程，湿颗粒置于热风循环箱干燥，按SOP-EQ/G-006-00 FL-IIIA 热风循环干燥柜标准操作规程，开启蒸汽阀、风机，箱内温度控制在60-70℃之间，约为3.5小时。
干燥过程中每1.5小时翻粉一次，收粒时水份应控制在3-5%范围内。
注射用头孢拉定生产工艺规程
1.产品名称、剂型通用名称：注射用头孢拉定英文名：Cefradine for Injection汉语拼音：Zhusheyong Toubaolading剂型：注射剂。
2.产品概述本品为头孢拉定的无菌粉末。
按平均装量计算，含头孢拉定 (C16H19N3O4S)应为标示量的95.0％～115.0％。
2.3.产品规格及有效期按(C16H19N3O4S)计算 0.5g有效期24个月。
2.4.适应症适用于敏感菌包致急性咽炎、扁桃休炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等的呼吸道感染、泌尿道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染。
2.5.用法与用量静脉滴注、静脉注射或肌内注射，成人，一次0.5-1.0g，每6小时一次，一日最高剂每6小时一次8.0g。
小儿（1周岁以上）按体重12.5～25mg/kg，每6小时一次3.工艺概述注射用头孢拉定的生产是采用无菌分装的工艺，经过洗瓶、分装、轧盖、目检、贴标、包装等工序得到最终的产品。
\5.生产工艺流程图及环境区域划分100000级10000级100级图1 生产工艺流程图5操作过程及工艺条件5.1. 西林瓶的处理5.1.1.操作过程5.1.1.1. 西林瓶的清洗按生产指令领取一定数量的西林瓶，通过西面货梯到粉针车间门口，经初步除尘、清洁后，用生产区专用推车拉至脱外包室，去除西林瓶外包装，由传递窗传入贮存间；西林瓶在贮存间通过理瓶挑出异形瓶、破损瓶、污染瓶后，送入洗瓶间，采用W600/8超声波洗瓶机洗涤西林瓶。
西林瓶经过滤后纯化水初洗，过滤后注射用水精洗；再用过滤压缩空气吹干，清洗后的西林瓶检查洁净度应不挂水珠、无可见异物，合格后，进行灭菌。
5.1.1.2西林瓶的干热灭菌、除热原清洗合格后的西林瓶经联动装置自动进入T600H1/C1隧道烘箱，进行干热灭菌，温度设定为320℃，时间为15分钟。
5.1.2. 工艺条件5.1.2.1西林瓶初洗用纯化水应符合中国药典2005版二部规定，终端须经过孔径为0.22微米的过滤器过滤；精洗用注射用水应符合中国药典2005版二部规定，终端须经过孔径为0.22微米的过滤器过滤。
头孢拉定专题知识讲座
目录：
一、头孢拉定胶囊质量标准 二、胶囊剂的常规检查
头孢拉定专题知识讲座
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前言：
头孢拉定胶囊为头孢拉定制成的供口服用的胶 囊制剂，是最常用的口服制剂之一，在酸性条件下 稳定，空腹时服用吸收迅速，适用于敏感菌所致的 急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等 呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染等。 本品为口服制剂，不宜用于严重感染。 本品需密封，在阴暗处保存. 常用规格为0.125g、0.25g以及0.5g。
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一、头孢拉定胶囊质量标准
本品含头孢拉定应为标示量的90.0%~110.0%，内容 物为白色至淡黄色粉末或颗粒。
1.鉴别 取本品的内容物，照头孢拉定项下的鉴别（1）或（ 2）项试验，显相同的结果。
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2.检查 （1）头孢氨苄 精密称取本品适量，按含量测定项下的方 法制备供试品溶液，照头孢拉定项下的方法测定，含头孢氨 苄不得超过头孢拉定和头孢氨苄总量的6.0% （2）有关物质 （3）水分 （4）溶出度 （5）其他
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1.仪器与用具 (1)分析天平：感量0.1MG(适用于平均装量0.30G以下的胶囊 剂）或感量1MG（适用于平均装量0.30G或0.30G以上的胶囊 剂）。 （2）扁形称量瓶。 （3）小毛刷。 （4）剪刀与刀片。 （5）弯头或平头手术镊。 2.操作方法 （1）硬胶囊 除另有规定外，取供试品20粒，分别精密称 定每粒重量后，取开囊帽，倾出内容物（不得损失囊壳）， 用小毛刷或其他适宜用具将囊壳（包括囊体和囊帽）内外拭 净，并依次精密称定每一囊壳重量，即可求出每粒内容物的 装量和平均装量。
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头孢拉定胶囊生产工艺规程D
头孢类制剂生产工艺规程云华药业有限公司目录一、产品名称与剂型二、产品概述三、处方四、工艺流程图五、操作过程及工艺条件六、质量标准七、质量监控八、设备九、工艺卫生十、批量及批号的管理规程十一、物料消耗定额和物料平衡十二、技术安全及劳动保护十三、劳动组织岗位定员和生产周期十四、工艺沿革一、药品名称与剂型通用名：头孢拉定胶囊英文名：Cefradine Capsules汉语拼音：Toubaolading Jiaonang剂型：胶囊剂二、产品概述【成份】本品主要成分为头孢拉定，其化学名为(6R,7R)-7[(R)-2-氨基-2-(1,4-环己烯基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4、2、0]辛-2-烯-2-羧酸。
其结构式为：分子式：C16H19N3O4S分子量：349.40【性状】本品为胶囊剂，内容物为白色至淡黄色粉末或颗粒。
【适应症】适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染。
本品为口服制剂，不宜用于严重感染。
【规格】0.25g（按C16H19N3O4S 计）【用法用量】口服。
成人一次1～2粒，每6小时1次，一日最高剂量为16粒。
小儿常用量：按体重一日25～50mg/kg。
【不良反应】本品不良反应较轻，发生率也较低，约6%。
恶心、呕吐、腹泻、上腹部不适等胃肠道反应较为常见。
药疹发生率约1%～3%，伪膜性肠炎、嗜酸粒细胞增多、直接Coombs试验阳性反应、周围血象白细胞及中性粒细胞减少等见于个别患者。
少数患者可出现暂时性血尿素氮升高，血清氨基转移酶、血清碱性磷酸酶一过性升高。
【禁忌】对头孢菌素过敏者及有青霉素过敏性休克或即刻反应史者禁用本品。
【注意事项】1．在应用本品前须详细询问患者对头孢菌素类、青霉素类及其他药物过敏史，有青霉素类药物过敏性休克史者不可应用本品，其他患者应用本品时必须注意头孢菌素类与青霉素类存在交叉过敏反应的机会约有5%～7%，需在严密观察下慎用。
头孢拉定
生产厂家
哈药集团制药总厂
主要生产青霉素类、 头孢菌素类抗生素， 共30多种原料药和18 种剂型的产品。其中 头孢噻肟钠原粉、头 孢唑啉钠原粉以及头 孢唑啉钠粉针的产量 和市场份额均居全国 首位
拥有国内外发明专 利35项，成功培 育出世界上唯一由 中国人自行研制、 拥有自主知识产权 并首先应用于临床 的半合成头孢菌 素——头孢硫脒， 获得国家技术发明 二等奖；自主研发 的头孢菌素类全新 化合物——头孢嗪 脒获美国专利授权 认证与国家科技部 重大新药创制专项 支持
检查
结晶性 取本品少许，置载玻片上加液状石蜡1滴使 悬浮，在偏光显微镜下，转动载物台时，应呈双折射 （干涉色）和消光位现象
酸度 取本品，加水制成每1ml中含10mg的溶液， 依法（中国药典2005年版二部附录VI H）测定，pH值 应为3.5～6.0。
溶液的澄清度与颜色
取本品5份，各0.05g，分别加碳酸钠0.15g 和水5ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑 浊，与1号浊度标准液（附录Ⅸ B）比较， 均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色5号 标准比色液（附录Ⅸ A第一法）比较。均不 得更深（供注射用）。
取炽灼残渣项下遗留癿残 渣，依法检查（附录ⅧH第 二法），含重金属不得过 百万分之二十.
细菌内毒素 取本品，加碳酸钠溶液（称取经170℃加热4／ 小时以上的碳酸钠2.56g，加注射用水溶解并稀释至100ml） 使溶解，依法检查（附录Ⅺ E），每1mg头孢拉定中含内毒 素的量应小于0.20EU（供注射用）。
含量测定
• 色谱条件与系统适用 性试验 • 对照品溶液的制备 取 • 供试品溶液的制备及 测定 取本品约70mg，精
密称定，置100ml量瓶中， 加流动相约70ml，置超声 头孢拉定对照品适量（相 波浴中使溶解，再加流动 相稀释至刻度，摇匀 当于头孢拉定约35mg）， 精密称定，置50ml量瓶中， • 取10μl注入液相色谱仪， 加水约6ml，置超声波浴 记录色谱图；另取头孢拉 定对照品溶液，同法测定。 中使溶解，再加流动相稀 按外标法以峰面积计算供 释至刻度，摇匀。 试品中C16H19N3O4S的含 量。
头孢拉定胶囊生产工艺
胶囊填充机
第13页
工艺过程与设备
铝塑 包装
头孢拉定胶囊生产工艺
铝塑泡罩包装机
第14页
工艺过程与设备
外包装
过程：小盒打号 →装箱单盖号 →盖大
箱 →装箱→热收缩→捆扎
塑料袋捆扎机 头孢拉定胶囊生产工艺
红外线热收缩包装机 第15页
Thank You !
头孢拉定胶囊生产工艺
第16页
明胶，是一个不溶于水、盐溶液、稀 酸和稀碱溶液物质，所以有良好环境适 用性。而该物质最终在体内会分解成小 分子氨基酸，对人体无任何毒害作用， 所以在胶囊生产行业很受欢迎。
植物胶囊是用植物纤维素或水溶性
多糖为原料制成空心胶囊，以满足全天
然定位和胶囊制剂处理方案需求。它保
留了全部标准空心胶囊优点：方便服用，
头孢拉定胶囊生产工艺
旋涡振荡筛
第10页
工艺过程与设备
制颗粒
• 包含淀粉浆配制、 混合与制粒
头孢拉定胶囊生产工艺
湿 法 混 合 制 粒 机
摇摆颗粒机
第11页
工艺过程与设备
干燥 整 粒
总混
头孢拉定胶囊生产工艺
热风 循环 烘箱
三维 混合 机
第12页
工艺过程与设备
胶囊 填充
• 此工序包含胶囊填 充、抛光、捡囊三 个过程。
第8页
材料选取
外包装
该包装外盒为用白卡
纸制成标准反向插盒。
采取白卡纸是因为它
坚挺厚实、定量较大，
含有良好强度与耐折能
力。纸面色质纯度较高，
含有较为均匀吸墨性，
印刷适性良好。
而标准反向插盒是一
个利用普遍，制作简单
盒型。
HPLC法测定头孢拉定胶囊含量的不确定度评定
式 中， 为 含量 ； 为供试 品溶 液 浓度 （ ｇ Ｃ ｍ／ ｍ ） Ｖ 。 １０ Ｌ单标线容量瓶体积 （ Ｌ ； ｏ Ｌ ；１ 为 ０ ｍ 。 ｍ ） Ｗ 为 胶囊的平均装量（ ） Ｗ 为供试 品质量（ ）Ｐ标示 ｇ ；ｘ ｇ； 量 ， 粒 ０ ２ｇ ｍｇ 为 校 正 因子 ； 供 试 品峰 面 每 ．５ （ ） Ａ： 积；ｓ ｗ 为对照品质量（ ｇ ； 为 ５ ｍ ｍ ） 。 ０ Ｌ单标线容量 瓶体积（ Ｌ ； ｍ ）Ａ 为对照品峰面积。
Ｏ ６ ｍＬ ６
ｌ
表２
供 试 品 的 测 定 结 果
１ ２
供试 品溶 液 １ 供试 品溶 液 ２ 平均值 Ａ
１９ ７９ ８３ ６ ０
ｌ９ １７ ８ ３ ６ １
２１ ０ ２年 第 ３期
文章编号 ：０ ５ ３ ８ （ ０２ ０ － ０ ３ ２ １０ － ３７ ２ １ ） ３ ０２ — ４
ＨＬ Ｐ Ｃ法测 定头孢拉定胶囊含量 的不确定度评定
李志芬 朱 娜
０ １０ ； ７０２
（． １秦皇岛市食品药品检验 中心 ， 秦皇岛 ０ ６０ ；． ６００ ２ 河北大学生命科学学院， 保定 ３ 国家葡 萄 、 萄酒 质量 监督 检验 中心 （ ． 葡 秦皇 岛 ） 秦皇 岛 ０６０ ） ， ６００
一
２ — ３
系数 为 ２ １ １～ ￣ 因此 产 生 的 体 积 变 化 的 区 间 ． × ０ ／Ｃ， 为 ｌＯ ２ ２ １ １ ～＝± ．４ （ Ｌ ， 换 成 标准 偏 Ｏ ｘｘ ． ×０ ０ ０２ ｍ ） 转
差 为 ０ ０ ２ ４ ０ ０ ４ Ｌ 以上 ３项 合成 得 出 ： ．４ ／ ￣＝ ．２ ｍ 。 Ｍ Ｖ０） （ ． ５ ＋ ． ２ ０ ０ ４ ） （ １ ： ０ ０ ８ ０ ０ ０ ＋ ． ２ ０
头孢拉定工艺课程设计
头孢拉定工艺课程设计一、课程目标知识目标：1. 了解头孢拉定的基本概念、分类和作用机理；2. 掌握头孢拉定生产工艺的基本流程和关键参数；3. 掌握头孢拉定生产过程中的质量控制要点；4. 了解头孢拉定的临床应用及不良反应。
技能目标：1. 能够运用所学知识分析头孢拉定生产过程中的问题，并提出解决方案；2. 能够独立完成头孢拉定生产工艺流程的绘制；3. 能够运用文献查阅、数据分析等方法，对头孢拉定生产工艺进行优化。
情感态度价值观目标：1. 培养学生对制药工艺的热爱和责任感，激发学习兴趣；2. 培养学生的团队合作意识，学会与他人共同解决问题；3. 增强学生的质量意识，认识到药品生产过程中质量控制的重要性；4. 培养学生的创新精神和实践能力，为我国制药行业的发展贡献力量。
课程性质：本课程为专业核心课程，以理论教学与实践操作相结合的方式进行。
学生特点：学生具备一定的化学基础和生物学基础，对制药工艺有一定的了解。
教学要求：结合课程性质、学生特点和知识深度，将课程目标分解为具体的学习成果，以便进行后续的教学设计和评估。
在教学过程中，注重理论与实践相结合，提高学生的实际操作能力。
同时，关注学生的情感态度价值观的培养，使学生在掌握专业知识的同时，具备良好的职业素养。
二、教学内容1. 头孢拉定基本概念- 头孢菌素类抗生素概述- 头孢拉定的化学结构、性质及分类2. 头孢拉定作用机理- 抗菌谱- 作用机理- 耐药性机制3. 头孢拉定生产工艺- 发酵工艺- 提取与纯化工艺- 结晶工艺- 干燥工艺- 制剂工艺4. 头孢拉定质量控制- 生产过程中的质量控制- 成品质量控制- 质量标准及分析方法5. 头孢拉定临床应用与不良反应- 临床应用范围- 不良反应及防治措施6. 头孢拉定工艺优化与实践- 工艺参数优化- 生产设备选型与操作- 生产成本分析教学大纲安排：第一周：头孢拉定基本概念及分类第二周：头孢拉定作用机理及耐药性机制第三周：头孢拉定生产工艺（发酵、提取、纯化、结晶、干燥、制剂）第四周：头孢拉定质量控制（生产过程、成品、质量标准）第五周：头孢拉定临床应用与不良反应第六周：头孢拉定工艺优化与实践（工艺参数、设备选型、成本分析）教学内容与教材关联性：本教学内容与教材《抗生素生产工艺》中头孢菌素类抗生素相关章节紧密相关，涵盖理论知识和实践操作，旨在使学生全面掌握头孢拉定生产工艺及质量控制要点。
头孢克洛胶囊工艺验证文件01
头孢克洛胶囊工艺验证文件编号：V/RP-016-00验证项目立项申请编码：QA(A)-004-R1-001.引言1.1验证方案名称：头孢克洛胶囊工艺验证文件1.2验证方案编号：V/RP-016-001.3验证小组：1.3.1验证小组成员：组长：李小晶组员:魏涛、曾洪斌、曾建根、叶海亮、付中华、彭财英1.3.2验证小组职责：组长：李小晶（生产车间），主要负责验证管理的日常工作，制订验证计划，验证的协调及验证工作结束后对验证报告的汇总和结果评价。
组员：魏涛（生产车间），主要负责参与验证方案制订，实施验证并同时培训、起草生产有关规程，收集验证资料、数据、会签验证报告。
组员：曾洪斌、曾建根（生产车间）主要负责确定待验证的工艺条件、标准、限度，监督工艺规程和岗位标准操作程序的执行.，指导完成首批产品验证。
组员：叶海亮（生产车间），主要负责设备预确认，确定设备标准、限度、能力和维护保养要求，设备操作、维护保养方面的培训，设备安装及验证中提供技术服务。
组员：胡勇（QA中心），主要负责制订产品质量标准和取样程序。
组员：彭财英（QC中心），主要负责验证过程检测方法和取样检验。
1.4验证范围：此次验证包括3个批次的头孢克洛胶囊（规格：0. 25g/粒），每批重量67.68kg，折合24万粒，采用主要设备请详见设备描述，按照«规范»要求提供验证用的产品工艺规程、批记录及相关操作SOP,连续生产3个批次，并按取样计划进行取样、监控，按制定的质量标准、分析方法进行测定。
逐个工序确认工艺操作规程的有效性和重现性，对出现偏差的工艺参数做好偏差处理工作及必要的调整。
1.5产品处方：物料名称备料量头孢克洛60.0㎏淀粉 5.76㎏羧甲淀粉钠0.96㎏硬脂酸镁0.96㎏合计67.68㎏共制成24万粒1.6工艺过程简述：根据处方称量备料后，将烘干淀粉、羧甲淀粉钠、与头孢克洛进行等量递增，待混合均匀，再加入硬脂酸镁初步混合后投入多向运动混合机内，设置总混时间进行总混，总混后的颗粒经胶囊填充机填充后，胶囊送至抛光岗位抛光，抛光结束后的胶囊经泡罩包装机铝塑包装后进入外包工序进行外包。
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头抱拉定胶囊工艺验证方案验证方案会签单验证领导小组审批审批意见：批准人：日期：年月日1、引言1.1、验证小组成员及责任1.2、概述1.3、验证目的1.4、验证依据及采用文件2、验证项目、评价方法及标准2.1、人员2.1.1、培训2.1.2、健康检查2.2、生产环境2.2.1、操作间温度和相对湿度2.2.2、操作间压差2.2.3、操作间清洁、清场2.3、公用介质2.3.1、纯化水2.3.2、压缩空气2.4、中药材、辅料、包装材料2.4.1、质量2.5、设备2.5.1、设备清洁2.5.2、设备维护保养及运行状况2.6、批混工艺确认2.7、胶囊充填工艺确认2.8、铝塑包装工艺确认2.9、工艺文件3、验证周期4、结果评价及建议5、验证方案的最终批准6、验证记录空白样张7、验证报告及验证报告审批表1.1、验证小组成员及责任1.1.1、验证小组成员1.1.2、验证小组责任验证小组组长：负责验证方案起草，验证方案实施及验证全过程的组织，并完成验证报告；负责验证方案协调工作，以保证本验证按预定的规定项目顺利实施。
验证小组组员：分别负责方案实施中各工艺控制的确认，负责收集各项验证记录，最终完成工艺验证的实施工作。
1.1.3、验证工作中各部门责任验证委员会：负责工艺验证方案的批准，负责验证数据脸谱结果的审核；负责验证报告的审核，负责验证证书的发放。
生产技术部：参加验证方案，验证报告，验证结果的会审会签，提供工艺验证方法。
设备动力部：负责保证验证过程中设备的运行和调试的符合验证方案要求；负责保证验证过程所需各种工器具。
质量保证部：负责组织验证方案，验证报告，验证结果的会审会签，负责协助验证小组进行有关验证协调工作，负责对验证全过程实施监控；负责建立验证档案及时将批准实施的验证资料收存归档。
质量控制部：负责验证过程的取样，检验，测试及结果报告。
物资供应部：为验证过程提供物资支持。
生产车间：负责保证工艺验证期间各操作室环境卫生符合要求，并配合验证的各项工作；负责设备的维护保养及清洁符合验证方案要求。
1.2、概述1.2.1、本公司已通过GMP认证，药品生产所需厂房，设施，空气净化系统，工艺用水处理系统，压缩空气系统，主要生产设备验证均符合设计要求，生产工艺的要求及GMP要求。
1.2.2、本品为胶囊剂，内容物为白色或类白色粉末。
1.2.3、制造处方：头抱拉定 50.0 kg 淀粉 11.00 kg 纯化水19.0 kg硬脂酸镁 0.3 kg 制成20万粒1.2.4、头孢拉定胶囊生产工艺流程图及区域划分：见工艺规程1.3、验证目的1.3.1、工艺验证是在设备验证与系统验证合格的基础上进行的生产全过程生产验证的证明按工艺生产出的符合质量标准。
1.3.2、通过头孢拉定胶囊的生产工艺进行连续三批同步验证确认该工艺的有效性，可操作性及可重现性。
1.3.3、通过预定设计的条件作合格的测试，确认按规定工艺生产的最终产品可以达到安全，有效并质量标准。
1.3.4、验证过程应严格按本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准（附件 1），报验证委员会批准。
1.4、验证依据及采用文件1.4.1、验证依据1.4.1.1、药品生产质量管理规范（ 2010 修订）1.4.1.2、药品生产质量管理规范（ 2010 修订）附录1.4.1.3、头孢拉定胶囊生产工艺规程1.4.1.4、空气净化系统验证方案及报告1.4.1.5、纯化水系统验证方案及报告1.4.1.6、压缩空气系统验证方案及报告1.4.1.7、各设备验证方案及报告1.4.2、采用文件1.4.2.1、头孢拉定质量标准及其检验操作规程1.4.2.2、头孢拉定胶囊质量标准及其检验操作规程1.4.2.3、头孢拉定胶囊中间产品质量标准及其检验操作规程1.4.2.4、头孢拉定胶囊成品质量标准及其检验操作规程1.425、药用PVC质量标准及其检验操作规程1.4.2.6、药用包装铝箔质量标准及其检验操作规程1.4.2.7、称量配制，净选，提取，浓缩，真空干燥，粉碎，批混，胶囊充填，铝塑包装岗位标准操作规程1.4.2.8、各岗位设备使用标准操作规程，清洁规程及维护保养规程2、验证项目、试验条件、评价方法及标准2.1、人员列出参加生产操作及检验的所有人员的名单，评价其培训及健康检查情况是否符合规范要求及岗位操作要求2.1.1、培训2 . 1 . 1 . 1 、评价方法：查阅培训档案，确认是否对有关人员进行了相关培训，包括： GMP及药品管理法培训；安全消防法规及其它法律法规的培训；微生物知识及工艺、个人卫生规程培训；所在岗位相关设备的操作、清洗、维护保养规程；专业技能培训及其它文件培训；岗位操作培训；生产过程质量控制培训2.1.1.2、合格标准：上岗操作人员应已接受相关的知识及操作技术培训，并经考核合格。
培训及考核均应在有效期内，人员情况见附件 22.2、生产环境2.2.1、操作间温度和相对湿度2.2.1.1、验证目的：确认操作间温、湿度控制符合工艺要求2.2.1.2、评价方法：在每批产品生产开始前，检查并记录各操作间的温度及相对湿度221.3、标准：温度和相对湿度应在规范要求的限度之内，温度18〜26 C相对湿度45〜65%2.2.3、操作间清洁、清场2.2.3.1、验证目的：确认操作间的清洁、清场能够有效防止污染与交叉污染2.2.3.2、评价方法：在每批产品生产操作前，按照“清场管理规程”检查相应更衣室、气阀、操作间等清洁、清场情况2.2.3.3、合格标准：所有相关房间内应清洗、干燥，不得有前一批产品的残留物，文件及其与生产无关的物品（前处理提取车间生产环境检查情况见附件 3，固体制剂车间生产环境情况见附件 4，其余相关确认内容详见空气净化调节系统验证报告2.3、公用介质2.3.1 纯化水2.3.1.1、验证目的：确认纯化水符合标准要求2.3.1.2、评价方法：审查各使用点的纯化水质量；理化检验及微生物限度检验2.3.1.3、标准：开始验证前质检验结果均应符合纯化水质量标准要求；纯化水质量稳定并无逐渐接近不合格限度的趋势，其余相关确认内容详见纯化水系统验证报告2.3.2、压缩空气2.3.2.1、验证目的：确认与产品直接接触的压缩空气的质量符合相应洁净区的标准要求2.3.2.2、评价方法：检测压缩空气的质量（包括微生物数和尘粒数）2.3.2.3、标准：应符合洁净压缩空气的标准要求，其余相关确认内容详见空气压缩系统验证报告，公用介质检查见附件 52.4、中药材、辅料、包装材料2.4.1、质量2.4.1.1、验证目的：确认验证生产所用的中药材、辅料、包装材料符合其余质量标准要求2.4.1.2、评价方法：检查头孢拉定胶囊所用的中药材、辅料、包装材料是否有既定的质量标准；是否能能严格按照其质量标准及检验标准操作规程进行质量控制2.4.1.3、标准：所用的中药材、辅料、包装材料均应有符合法定要求的质量标准；验证所用的中药材、辅料、包装材料符合质量标准要求；物料质量检查情况见附件6 2.5、设备2.5.1、设备清洁2.5.1.1、验证目的：确认设备清洁效果能够有效防止污染与交叉污染2.5.1.2、评价方法：每批产品生产操作前，检查所使用的各种设备，容器，用具的清洁状况并记录2.5.1.3、标准：所有设备，容器，用具等应清洁，干燥，无前批产品的残留物。
设备清洁情况检查见附件 72.5.2、设备维护保养和运行状况2.5.2.1、验证目的：确认设备维护保养状况符合规程规定的要求，运行状况良好2.5.2.2、评价方法：每批产品生产开始前，检查所使用的各种设备维护保养情况及维护保养记录，确认设备完好、正常2.5.2.3、标准：设备维护保养状况符合规程的要求，运行状况良好，设备维护保养和运行情况检查见附件 82.6、批混工序验证2.6.1、验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量的产品262、三维混合机生产能力：60〜86kg/h2.6.3、药粉装量：实际投料量264、批混试验条件：将批量药粉投入批混桶中，工艺要求10min，则验证时间设为5min、10min、15min，分别在5min、10min、15min各取样一次，每次取批混罐中不同部位的 5个点，即每次取 5份样品2.6.5、检查项目：性状，水分，目测均匀度，鉴别，含量2.6.6、合格标准：批混后药粉各项目指标均符合头孢拉定胶囊中间产品质量标准，相对于国标含量的表示量百分含量就大于100%小于 120%2.6.7、根据标准判断工艺参数的可行性，并进行批混工序的收率计算，批混工序验证检查数据记录见附件 92.7、胶囊充填工序验证2.7.1、验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品2.7.2、NJP800硬胶囊充填机生产能力：30万粒/h2.7.3、运行情况：小于等于 600粒/min2.7.4、试验条件：当产量达到600粒/min并且运行稳定时开始取样，每15min取样一次，每次取样 10 粒胶囊， 15min、 30min、 45min 直至 300min2.7.5、检查项目：平均装量，装量差异，崩解时限，含量2.7.6、合格标准：充填后胶囊外观目测整洁，锁合严密，无破损，理论装量为0.25g/粒,装量差异控制在0.25±5%范围内，每个样的含量相对于实际含量的表示量百分含量应大于 100%小于 120%2.7.7、根据标准判断工艺参数的可行性，并计算胶囊充填物料收率，胶囊充填工序验证检查数据记录见附件 102.8、铝塑包装工序验证2.8.1、验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品2.8.2、DPT130A泡罩包装机生产能力：40〜50次/min2.8.3、冲裁频次小于等于50次/min2.8.4、热封温度：250。
C± 5。
C2.8.5、上加热温度：150。
C±5 C 下加热温度：145。
C±5 C2.8.6、试验条件：在以上参数范围内，产能控制在40〜50次/min，稳定后开始取样，每15min取样一次，即15min、30min、45min，直至300min，每次取样取出 6 板作渗漏试验2.8.7、检查项目：外观，渗漏试验2.8.8、标准：目测外观整洁，切边整齐，泡罩外形规整无异型泡，通过渗漏试验2.8.9、根据标准判断工艺参数的可行性，并计算铝塑包装物料收率，铝塑包装工序验证检查数据记录见附件 112.9、外包装工序验证2.9.1、验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品2.9.2、验证条件：车间质量监控员每 30min 抽检一次，小盒，说明书等全程监控2.9.3、合格标准：外观干净整洁，包装数量准确，无缺药，少说明书等现象成品收率大于 95%，外包装工序验证检查记录见附件 123、验证周期：工艺发生改动时进行再验证4、结果评价及建议5、验证方案最终批准6、验证记录空白样张7、验证报告及验证报告审批书（见附件 13）验证方案变更申请及批准人员情况评价表前处理提取车间生产环境检查记录表固体制剂车间生产环境情况公用介质检查情况记录表物料质量检查情况记录表设备清洁情况检查记录表设备维护保养和运行情况检查记录表批混工序验证检查数据记录表胶囊充填工序验证检查数据记录表铝塑包装工艺工序检查数据记录表外包装工序验证检查记录表符合的打“V”工艺验证报告及批准书。