中医科研方法设计的五原则

中医药科研设计—五原则
[目的要求]
掌握科研设计五原则
科研设计的五原则
一、对照的原则
概念：在调查研究或实验研究的过程中，确立可供相互比较的组别。

目的：是为了抵消非处理因素的干扰和影响，从而确认处理因素的真实效应。

常用方法：
●同期随机对照：（平行对照）
实（试）验组和对照组研究同步，诊断标准一致；
年龄、性别、病情、经济状况、文化程度等一致；
同一时间、同一地点、相同条件、相同观察期限。

●历史性对照：
将新的干预措施的结果与过去研究结果作比较。

●空白对照：
对照组不加任何处理的“空白”条件下进行观察
●安慰对照：
空白对照的特殊类型。

常用无明显药理作用的制剂，克服对照组病人由于心理因素所造成的偏倚。

●标准对照：
以正常值或标准值作为对照。

●阳性药物对照：
研究药物的疗效时，使用公认的常规有效疗法作为对照。

●组间对照：（相互对照）
各实（试）验组相互为对照。

●自身对照：
受试对象自身在前、后两个阶段，分别用两种不同的干预措施，最后对比两种干预措施的疗效。

●配对对照：
根据实验目的，把对实验结果（或效应指标）有影响的有关条件（如年龄、性别、病情、病程等）相近似的研究对象配成对子，再把每一对子中的研究对象随机地分配到各比较组中去。

二、随机的原则
概念：在抽样研究中，抽取或分配样本时，每一个研究对象或观察单位都有完全均等的机会被抽取或分配到某一组，而不受研究者或研究对象主观意愿所左右。

目的：使被抽取的观察对象能最好地代表其所来源的总体人群，并使各比较组间具有最大程度的可比性。

常用方法：
1 简单/完全随机化（抛掷硬币、抽签、摸球、查随机数字表）
（1）依次编好１、２、３……20的顺序，此顺序为研究合格受试者的序号；
（2）通过随机数字表或操作计算器上的ＩＮＶＲＡＮ键完成随机数字的排列；
（3）令末位数为单数的随机数字相应的序号的研究对象分配至A组, 双数和零者进入B组。

──────────────────────────—
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
21 32 66 44 35 78 43 19 77 48 59 67 72 34 33 56 88 91 61 27
A B B B A B A A A B A A B B A B B A A A
──────────────────────────—
（4）平衡两组例数：
上述A、B两组例数不等，A组为１１例，B组为９例，若要使两组例数相等，可用下述方法：
如本例为３６÷１１得余数３，
原属A组中第三位（即序号为７）的受试者需调至B组。

若两组例数仍不等，依上法继续操作，直至两组例数相等。

（5）随机分配卡的编制：随机分配卡的内容包括：
序号组别
随机数字
治疗药物
（6）随机分配卡片用信封密封，信封上编上号码，信封编号应与内含之卡片序号相同。

（7）将内含随机卡之信封按编号依次排好。

（8）随机分配卡由专人保管。

2分层随机化
根据对疾病的转归、预后可能产生影响的有关因素或临床特征（如年龄、性别、病情、病程等），将进入研究的受试者分为若干层次，然后在层内再将受试者随机分配至不同组别。

例如，已知急性心肌梗塞（ＡＭＩ）的重要预后因素包括起病后至
接受治疗的时间、梗塞部位，是否有合并症等。

据此，可作如下分层：━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
⏹发病到治疗时间梗塞部位合并症
⏹────────────────────
⏹≤24小时前壁否
⏹＞24小时非前壁有
⏹━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
上述各层次进行组合，可得２×２×２＝８层次
⏹表1 急性心肌梗塞病者分层随机分组示意图
⏹━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━⏹合格受试者发病至治疗时间梗塞部位合并症分组
⏹────────────────────────────────────⏹┌试验组───┐
⏹┌有─R ││
⏹│└对照组..... │
⏹┌前壁││
⏹││┌试验组──┤
⏹│└无─R ││
⏹│└对照组.... │
⏹││
⏹┌≤24ｈ│┌试验组─┤
⏹││┌─有─R ││
⏹│││└对照组... │
⏹││││
⏹│非前壁│┌试验组──
⏹│└无─R ││
⏹│└对照组... │
⏹ＡＭＩ││
⏹│┌试验组─┤
⏹│┌有─R ││
⏹││└对照组.....
⏹│┌─前壁││
⏹│││┌试验组┤
⏹││└无─R ││
⏹││└对照组... │
⏹│││
⏹└＞24ｈ│┌试验组─┤
⏹│┌有─R ││
⏹││└对照组... │
⏹非前壁│. │
⏹│┌试验组─┘
⏹└无─R │
⏹└对照组.. │
⏹
⏹━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━⏹Ｒ：随机分配
Ｒ：随机分配
应用注意：
●样本含量较大（例如200以上），简单随机化常可保证组间的可比
性，显然不需要进行分层随机分配；
●样本太小，分层过多，则难以实施。

●研究对象在100－200之间，有２至３个重要影响因素，每个因素
又有２－３个水平时，应用分层随机较恰当。

3 区组随机化
根据受试者进入研究的时间先后顺序，将其分成内含相等例数的若干区组，而后，区组内的受试者被随机分配至不同组别。

（1）令每一区组内含４名受试者，则有下列六种排列方式：
①甲甲乙乙(4)
②甲乙甲乙(3)
③甲乙乙甲(2)
④乙乙甲甲(6)
⑤乙甲乙甲(1)
⑥乙甲甲乙(5)
（2）查随机数字表(１－６): ５，３，２，１，６，４，则最早进入研究的４名病者按上述第５种方式被分配至甲、乙组，即依次为乙、甲、乙、甲。

其余类推。

与随机化有关的问题：
●1、半随机化分配
根据受试者的生日（单、双数）、住院号（单、双数）安排组别。

可用于大样本研究，如社区人群的试验，半随机化分配受试者具有简便，同时也能较好地达到组间均衡。

●2、非随机化分配
按病人就诊顺序的单、双数分配至甲、乙组。

●3、不等的随机化对照
临床试验中试验组与对照组的例数比例以1∶1为佳。

同等可能性原则”：在1∶1的情况下，进行组间数据的统计学处理时，统计效能最高。

试验组与对照组例数之比为2∶1、或3∶1、或3∶2时，则为不等的随机化对照，其统计效能降低。

三、盲法的原则
概念：指临床研究过程指标的观测、数据的收集和结论的判断时，应在不知道研究对象的分组前提下进行。

目的：在于对提出的假说得到一个可靠的、无偏倚的论证。

盲法的常用种类
不设盲的试验称为开放试验。

（1）单盲法（single-blihd)：
对于研究对象的分组或者所施加的研究因素（如选用药物），只有研究者知道，而研究对象不知道。

（2）双盲法 (double-blihd）：
对于研究者的分组或者所施加的研究因素（如选用药物），研究者（包括资料分析者）和研究对象双方都不知道。

双盲临床试验的操作步骤
（1）处理编码（盲底）的产生，按受试者号排列的编码；随机化；
（2）药品准备（试验药、阳性对照药或安慰剂）药品按处理编码进行分配包装
（3）标签与药盒准备（大包装、分次包装、小包装）
（4）应急信封的准备
信封：xxx药物的临床试验的应急信件；药品编号；
紧急情况揭盲的规定（拆阅者、拆阅日期、原因）；
信纸：xxx药物的临床试验；药品标号；分组；
具体药物名称；不良反应处理办法；汇报单位
（5）按处理密码对药品包装编号；
（6）处理编码和药品分装的编盲记录；
（7）包装后药盒的分发；
（8）盲底的保存：一式二份分别保存；试验期间不得拆阅；
（9）应急信件与紧急揭（破）盲；
（10）盲态审核与揭盲规定：
盲态审核：第一次揭盲前，对数据库数据的核对和评价；
揭盲规定：第一次揭盲，列出处理组别，统计分析；
第二次揭盲，明确何组为试验组，对照组。

实施双盲方法的具体要求
（1）关于药物剂型与给药方法：实施双盲方法要求各组的药物在外观的形状、大小、颜色，给药的途径、方法、次数上保持一致。

药物临床试验时，若试验药与对照药的剂型不一样，双盲法的实施可采取：试验药＋与对照药剂型一样的安慰剂；对照药＋与试验药剂型一样的安慰剂，并分别编上密码。

这称之为“双盲双摸拟”方法。

在不等的随机对照中，可按研究对象接受试验药物或对照药、按研究对象的组别及其进入研究的序号事先混合统一编码。

（2）双盲方法的管理：实施双盲法过程中，需要有“局外”的管理、监督者、
他们仅参与设计、药物编码的控制与保密，资料的保管、分析等，他们并不直接参
加临床研究的观测和数据收集。

临床研究结束并完成数据分析时，密码控制者予以“揭盲”，“揭盲”时应有主要研究人员在场。

在临床研究过程中，如研究对象出现可疑的严重不良反应或病情发生明显的进展，应予以“破盲”，并同时使用必要的治疗措施。

“破盲”应局限在较小范围内进行，尽量减少由于“破盲”对双盲实
施的影响。

有关问题的讨论
1、“双盲”法并非适用于所有的临床研究，有些临床试验只能是非盲法的
例如探讨针灸疗法的疗效；比较手术疗法和保守疗法对某些疾病的疗效；评定生活习性（饮食、运动和吸烟等）对疾病的影响等。

中药临床试验，也可能因为药物制剂的颜色、气味等而使双盲方法难以实施。

在这种情况下，应采取措施使辅助检查或实验室的研究人员仍然在不了解研究对象分组的情况下检测和分析结果，以提高对观测指标判断的准确性。

临床试验的终点指标如果是明确的硬指标，如存活或死亡，则可以是非盲法的。

2、临床试验中有所谓改良双盲性，即将试验分为两个阶段
第一阶段为公开期，将获得疗效者留下，无效者弃去；第二阶段为双盲试验期，将“有效”者按随机方法分成实验组与对照组作双盲试验。

如疗效差别有显著性，则表示该效果系所试药物的作用。

由于试验在不同的时期进行，改良双盲法的应用有一定的局限性。

3、盲法实施，通常存在一定程度的伦理道德问题，应注意其可行性
在研究计划中，应针对由于盲法而可能出现的事件制定相应的具体措施，例如，该如何为研究对象提供非特异性的基础治疗；在什么情况下应该“破盲”；以及“破盲”后的“补救”方法等。

4、避免意外“破盲”
为保证双盲法的良好实施，提高研究人员，尤其是直接接触研究对象者对研究计划的依从性是十分重要的。

否则，无论如何严密的盲法都是难以保证意外“破盲”的。

四、重复的原则
概念：
要求研究样本对于相应的总体具有代表性：
⏹包含研究样本应具有与相应总体的同质性
⏹足够的样本含量
目的：
保证从研究样本所获取的信息、研究结论能外推及具有同一性质的别的病人。

从研究样本所得到的结论只能推及于与样本具有相同范围、性质、特征的人群。

重复的原则
1 同质性要求：
严格按照研究目的规定研究对象的性质和范围
2 足够的样本含量：
估算法
公式法
3 重复性大小的表示：
P＜0.05 CI 95%
＜0.01 99%
＞0.05
五、均衡的原则
概念：
试（实）验组和对照组之间的非处理因素的一致性。

均衡性是实验成败的关键。

目的：
各组间齐同对比即均衡可比越好，研究结果的真实可信程度越高。

常用方法：分层随机分组。