氧自由基与缺血性卒中
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1.1一氧化氮合酶（NOS）途径
NOS广泛存在于各种细胞中,有内皮细胞型（eNOS）脑神经元型(nNOS)和诱生型(iNOS)三种生化型。NOS可催化L-精氨酸和分子氧反应生成一氧化氮自由基（NO）。在缺血性卒中发生的过程中，nNOS和iNOS催化产生的NO则能与氧离子反应生成氧亚硝酸盐（ONOO-），后者不稳定，质子化生成过氧化硝酸（ONOOH），再分解生成OH-和NO2，具有神经毒性，损伤神经元细胞。张新勇等［1］研究发现大鼠脑缺血再灌注后神经细胞nNOS表达增强, iNOS的表达显著升高,使NO形成增加,可能是介导脑缺血再灌注后神经细胞凋亡的机制之一。
2过量氧自由基对神经元的损伤
缺血性卒中发生后，氧自由基的生成增多或机体对氧自由基清除能力减弱,使ROS家族在体内或细胞内蓄积，过量生成的自由基便成为诱发神经元损伤的一种主要因素［3］主要表现在以下几个方面。
2.1氧自由基的直接损伤
（1）核酸的损伤：ROS与多聚核苷酸也有很高的亲和力，DNA双螺旋外侧的碱基对自由基非常敏感, DNA受氧化攻击后会使DNA的双链断裂、核苷酸剔除和核苷酸碱基的各种修饰。DNA虽有多种的修复功能,但修复后的突变率仍会升高,也有可能出现永久性的不可逆破坏［4］。（2）蛋白质的破坏:脑组织内大量的蛋白质分子都是自由基的敏感型受体，自由基与其结合后能使氨基酸残基发生突变,蛋白多肽链随之断裂、聚合或交联,蛋白质空间结构改变,生物学活性丧失［5］。（3）细胞膜受损：由于ROS对细胞膜中的磷脂有很高的亲和力，因此细胞膜易受ROS的攻击引起脂质过氧化反应，使脑细胞损伤加重,微血管通透性改变,细胞外Ca+超载,线粒体破坏,离子泵衰褐，引起神经元细胞的损伤［6］。
1.2黄嘌呤-黄嘌呤化酶系统
在缺血性卒中发生后，由于脑组织缺氧，氧化磷酸化过程减弱，ATP生成减少，能量代谢障碍பைடு நூலகம்造成ATP代谢产物次黄嘌呤堆积，同时由于细胞内钙离子浓度升高激活蛋白水解酶，使黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，再灌流时，由于有大量的氧分子，可使次黄嘌呤催化为黄嘌呤进一步转化为尿酸，此反应过程中可产生大量的氧离子和羟自由基，这一途径是缺血性卒过程中产生氧自由基的主要途径。
1.3其他一些途径
(1)脑缺血后，细胞内钙离子增加，激活磷脂酶A2，可使膜磷脂降解为花生四烯酸，在环氧酶的作用下，花生四烯酸可降解为PGE2,PGH2 ,PGG2的同时产生大量的O2-。(2)兴奋性神经递质如谷氨酸( Glu)的释放,在突触后神经元诱导级联反应,导致ROS的形成。(3)体三羧酸循环发生障碍,ATP生成减少,使SOD合成障碍,活性降低,大量ROS不能被及时清除;过量的ROS极易与脑组织中的脂质发生过氧化反应产生丙二醛(MDA)，有临床实验研究表明，急性缺血性脑卒中患者血清SOD活性下降，MDA含量比健康人血清中MDA升高［2］，间接的反应了缺血性卒中会导致过量的氧自由基的产生。
氧自由基与缺血性卒中
（作者:___________单位:___________邮编:___________）
【摘要】最近研究发现缺血性卒中可导致过量氧自由基的产生，从而导致大脑神经元损伤，引起神经功能的缺损。因此，阻止脑缺血自由基的产生对缺血后的神经功能保护十分重要。本文就氧自由基在缺血性卒中中的产生，可能造成的损伤及其如何干预作一综述。
【关键词】氧自由基；缺血性卒中；干预
氧自由基(Oxygen Free Radical,OFR）是存在于细胞内由有氧代谢产生的一类活性基团。包括超氧阴离子，羟自由基，一氧化氮自由基，脂质过氧化物自由基等。由于其含有不稳定的氧原子，故有较活跃的化学活性，也叫活性氧簇（Reactive Oxygen Species, ROS）。近年基础医学和生命科学领域研究结果表明，缺血性卒中后会产生大量的ROS，从而造成神经元的损伤及神经功能缺损。因此,如何防止缺血性卒中后ROS的产生以及ROS对神经元的损伤便成为目前研究的热点，并获得了许多有意义的研究成果。
1氧自由基的产生
在正常情况下，脑细胞内氧自由基的产生与清除保持动态平衡，是因为在脑细胞内存在着非常强的氧自由基防御系统，包括超氧化物歧化酶( superoxide dismutase, SOD)，过氧化氢酶( catalase, CAT)，谷胱甘肽( glutathione hormone, GSH)，细胞色素氧化酶等内源性抗氧化系统，可以与细胞有氧代谢产生的ROS有机的结合，将ROS转化为对细胞无害的物质，起到保护脑细胞结构和功能作用。由于脑是机体内有氧代谢最活跃的器官之一，因此脑组织与其他耗氧较少的组织相比可能产生相对多的ROS，在正常情况下，通过上述酶系统的作用ROS能被有效的清除，在缺血性卒中发生时，ROS的产生远远超过自身内源性抗氧化系统的清除能力，同时由于缺血缺氧的存在，这样的清除作用也会减弱，导致了过量的氧自由基的产生。其产生的途径主要有以下几条。
2.2氧自由基的间接损伤
（1）细胞信号系统：氧自由基可以作用于大量的分子目标，包括细胞外信号调控的蛋白激酶、有丝分裂激活蛋白激酶（MAPK）、NF-κB和几种caspases。大量的氧自由基作为间接细胞信使可诱导前列腺素、肿瘤坏死因子( TNF)等细胞因子的释放，最终导致脑细胞代谢的紊乱和细胞的坏死。氧自由基产生过多，使兴奋性氨基酸（E A A）释放增加及重摄取受阻，导致神经毒性损伤。（2）引起细胞凋亡：凋亡是细胞的程序性死亡，是按细胞的固有基因程序进行的一种生理现象。当体内有过量的氧自由基时，就会启动脂质过氧化，产生大量的脂质过氧化物,在导致内源性抗氧化系统的清除能力受损之后，可以触发神经元的凋亡［7］。ROS还可以调节转录因子的活性,在细胞凋亡的信号转导中起到重要作用。氧自由基所引起的细胞DNA氧化性损伤也可以促进细胞凋亡。He等也通过制作脑缺血动物模型观察到夹闭双侧颈总动脉后，大鼠皮质和海马的神经元会发生缺失和核浓缩等凋亡样改变，同时皮质中凋亡相关蛋白（BAX,P53）的表达上调［8］。在缺血缺氧等特定条件下会释放细胞色素C，白细胞介素-1和凋亡诱导因子等介导细胞凋亡的分子，经过级联反应激活白细胞介素-1，从而导致细胞凋亡。这可能与缺血性卒中的后期继发性损伤有一定的关系，有待临床研究进一步证实。
NOS广泛存在于各种细胞中,有内皮细胞型（eNOS）脑神经元型(nNOS)和诱生型(iNOS)三种生化型。NOS可催化L-精氨酸和分子氧反应生成一氧化氮自由基（NO）。在缺血性卒中发生的过程中，nNOS和iNOS催化产生的NO则能与氧离子反应生成氧亚硝酸盐（ONOO-），后者不稳定，质子化生成过氧化硝酸（ONOOH），再分解生成OH-和NO2，具有神经毒性，损伤神经元细胞。张新勇等［1］研究发现大鼠脑缺血再灌注后神经细胞nNOS表达增强, iNOS的表达显著升高,使NO形成增加,可能是介导脑缺血再灌注后神经细胞凋亡的机制之一。
2过量氧自由基对神经元的损伤
缺血性卒中发生后，氧自由基的生成增多或机体对氧自由基清除能力减弱,使ROS家族在体内或细胞内蓄积，过量生成的自由基便成为诱发神经元损伤的一种主要因素［3］主要表现在以下几个方面。
2.1氧自由基的直接损伤
（1）核酸的损伤：ROS与多聚核苷酸也有很高的亲和力，DNA双螺旋外侧的碱基对自由基非常敏感, DNA受氧化攻击后会使DNA的双链断裂、核苷酸剔除和核苷酸碱基的各种修饰。DNA虽有多种的修复功能,但修复后的突变率仍会升高,也有可能出现永久性的不可逆破坏［4］。（2）蛋白质的破坏:脑组织内大量的蛋白质分子都是自由基的敏感型受体，自由基与其结合后能使氨基酸残基发生突变,蛋白多肽链随之断裂、聚合或交联,蛋白质空间结构改变,生物学活性丧失［5］。（3）细胞膜受损：由于ROS对细胞膜中的磷脂有很高的亲和力，因此细胞膜易受ROS的攻击引起脂质过氧化反应，使脑细胞损伤加重,微血管通透性改变,细胞外Ca+超载,线粒体破坏,离子泵衰褐，引起神经元细胞的损伤［6］。
1.2黄嘌呤-黄嘌呤化酶系统
在缺血性卒中发生后，由于脑组织缺氧，氧化磷酸化过程减弱，ATP生成减少，能量代谢障碍பைடு நூலகம்造成ATP代谢产物次黄嘌呤堆积，同时由于细胞内钙离子浓度升高激活蛋白水解酶，使黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，再灌流时，由于有大量的氧分子，可使次黄嘌呤催化为黄嘌呤进一步转化为尿酸，此反应过程中可产生大量的氧离子和羟自由基，这一途径是缺血性卒过程中产生氧自由基的主要途径。
1.3其他一些途径
(1)脑缺血后，细胞内钙离子增加，激活磷脂酶A2，可使膜磷脂降解为花生四烯酸，在环氧酶的作用下，花生四烯酸可降解为PGE2,PGH2 ,PGG2的同时产生大量的O2-。(2)兴奋性神经递质如谷氨酸( Glu)的释放,在突触后神经元诱导级联反应,导致ROS的形成。(3)体三羧酸循环发生障碍,ATP生成减少,使SOD合成障碍,活性降低,大量ROS不能被及时清除;过量的ROS极易与脑组织中的脂质发生过氧化反应产生丙二醛(MDA)，有临床实验研究表明，急性缺血性脑卒中患者血清SOD活性下降，MDA含量比健康人血清中MDA升高［2］，间接的反应了缺血性卒中会导致过量的氧自由基的产生。
氧自由基与缺血性卒中
（作者:___________单位:___________邮编:___________）
【摘要】最近研究发现缺血性卒中可导致过量氧自由基的产生，从而导致大脑神经元损伤，引起神经功能的缺损。因此，阻止脑缺血自由基的产生对缺血后的神经功能保护十分重要。本文就氧自由基在缺血性卒中中的产生，可能造成的损伤及其如何干预作一综述。
【关键词】氧自由基；缺血性卒中；干预
氧自由基(Oxygen Free Radical,OFR）是存在于细胞内由有氧代谢产生的一类活性基团。包括超氧阴离子，羟自由基，一氧化氮自由基，脂质过氧化物自由基等。由于其含有不稳定的氧原子，故有较活跃的化学活性，也叫活性氧簇（Reactive Oxygen Species, ROS）。近年基础医学和生命科学领域研究结果表明，缺血性卒中后会产生大量的ROS，从而造成神经元的损伤及神经功能缺损。因此,如何防止缺血性卒中后ROS的产生以及ROS对神经元的损伤便成为目前研究的热点，并获得了许多有意义的研究成果。
1氧自由基的产生
在正常情况下，脑细胞内氧自由基的产生与清除保持动态平衡，是因为在脑细胞内存在着非常强的氧自由基防御系统，包括超氧化物歧化酶( superoxide dismutase, SOD)，过氧化氢酶( catalase, CAT)，谷胱甘肽( glutathione hormone, GSH)，细胞色素氧化酶等内源性抗氧化系统，可以与细胞有氧代谢产生的ROS有机的结合，将ROS转化为对细胞无害的物质，起到保护脑细胞结构和功能作用。由于脑是机体内有氧代谢最活跃的器官之一，因此脑组织与其他耗氧较少的组织相比可能产生相对多的ROS，在正常情况下，通过上述酶系统的作用ROS能被有效的清除，在缺血性卒中发生时，ROS的产生远远超过自身内源性抗氧化系统的清除能力，同时由于缺血缺氧的存在，这样的清除作用也会减弱，导致了过量的氧自由基的产生。其产生的途径主要有以下几条。
2.2氧自由基的间接损伤
（1）细胞信号系统：氧自由基可以作用于大量的分子目标，包括细胞外信号调控的蛋白激酶、有丝分裂激活蛋白激酶（MAPK）、NF-κB和几种caspases。大量的氧自由基作为间接细胞信使可诱导前列腺素、肿瘤坏死因子( TNF)等细胞因子的释放，最终导致脑细胞代谢的紊乱和细胞的坏死。氧自由基产生过多，使兴奋性氨基酸（E A A）释放增加及重摄取受阻，导致神经毒性损伤。（2）引起细胞凋亡：凋亡是细胞的程序性死亡，是按细胞的固有基因程序进行的一种生理现象。当体内有过量的氧自由基时，就会启动脂质过氧化，产生大量的脂质过氧化物,在导致内源性抗氧化系统的清除能力受损之后，可以触发神经元的凋亡［7］。ROS还可以调节转录因子的活性,在细胞凋亡的信号转导中起到重要作用。氧自由基所引起的细胞DNA氧化性损伤也可以促进细胞凋亡。He等也通过制作脑缺血动物模型观察到夹闭双侧颈总动脉后，大鼠皮质和海马的神经元会发生缺失和核浓缩等凋亡样改变，同时皮质中凋亡相关蛋白（BAX,P53）的表达上调［8］。在缺血缺氧等特定条件下会释放细胞色素C，白细胞介素-1和凋亡诱导因子等介导细胞凋亡的分子，经过级联反应激活白细胞介素-1，从而导致细胞凋亡。这可能与缺血性卒中的后期继发性损伤有一定的关系，有待临床研究进一步证实。