小剂量阿片受体拮抗药

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第一个系统的临床研究是由等
实施。1997年Gan等人应用60例 子宫切除的病人进行研究，发现 纳洛（0.25ug/kg/h）显著降低了 术后24小时病人PCA吗啡消耗量， 且显著降低吗啡的副作用如恶心、 呕吐、搔痒等（从55～80%降低 到20～45%）。
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3．2 小剂量纳曲酮
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如果长期将DRG神经元暴露 于阿片类药物激动剂时将出现阿 片受体的GS蛋白的兴奋性逐渐敏 感，而Gi/G0偶联的阿片受体及许 多其它G-蛋白偶联受体则逐渐脱 敏感，这也是阿片类药物耐受性 的机制所在。
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2．2 在体试验
通过小鼠，应用纳曲酮
（10～100ng/kg）可显著增加吗 啡（1～3mg/kg）的抗伤害性，而 且长期应用吗啡（30～50 mg/kg） 加纳曲酮（10ng/kg）显著降低了 吗啡的耐受性和依赖性。
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通过克隆的阿片受体转染细
胞株试验证实，抑制型Gi/G0耦联 蛋白与兴奋型GS蛋白可以随着一 种特殊糖脂—GM1神经节苷脂的 生理浓变化而快速相互转变， GM1调整的阿片受体可塑性解释 了阿片类药物镇痛、耐受性和依 赖性的细胞机制。
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离体实验还证实，长期微摩 尔浓度的吗啡暴露于DRG神经元 时，其耐受性和依赖性的细胞信 号可由长期合用兴奋性阿片受体 选择性拮抗剂而预防，如pM浓度 的纳曲酮、选择性结合于神经细 胞膜GM1神经节苷脂的霍乱毒素B。
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2．临床前期试验证实极小剂量的
阿片受体拮抗剂通过选择性地抑 制阿片受体的兴奋性，增加了阿 片类药物的镇痛效应，降低了其 耐受性和依赖性
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2．1离体试验：
Crain等通过分离的伤害型背角 神经节神经元（DRG），研究阿 片类药物对DGR的电生理效果发 现，抑制Gi/G0耦联的阿片受体显 示了其抑制效应；相反GS蛋白介 导了兴奋效应。
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1 .阿片受体 2 .临床前期实验： 2.1 离体： 2.2 在体 3. 临床方面的资料
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1．阿片受体：阿片受体属于G蛋
白耦联受体超家族,是一类位于膜 内侧的耦联蛋白.G蛋白由、、 三个亚基组成，其中亚基决定了 G蛋白的特异性，所以据亚基将 G蛋白从功能上分为四组：GS、Gi、 Gg、G12。
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通过对离体的DRG研究发现， 纳洛酮、纳曲酮、埃托啡等在极 低剂量时均显示了对阿片受体兴 奋性具有选择性的拮抗作用，在 极低浓度时（pM）时，均选择性 地抑制吗啡或其它阿片受体激动 剂的兴奋效应。
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纳洛酮、纳曲酮被临床广泛用
于阿片类药物过量的逆转，通过 电生理对DGR的研究发现，DGR 的兴奋效应是阿片受体GS偶联蛋 白激活腺苷酸环化酶（AC） /CAMP/蛋白激酶A（PKA）介导的 传导系统从而降低了由Gi/G0偶联 蛋白而致的抑制作用。
小剂量阿片受体拮抗药 的药理学作用
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近年来，临床和临床前期的
研究证实，伍用极低剂量的阿片 受体拮抗剂明显增加了吗啡及阿 片类相关药物的镇痛效能,降低了 其耐受性和依赖性，
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阿片类药物可缓解很多情况 下导致的疼痛，然而由于其副作 用使临床应用受限，因此医生也 不原用此种“高风险”的药物， 这样就严重限制了阿片类药物的 临床应用，
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总之，临床和临床前期试验
均证实了纳洛酮、纳曲酮、纳美 酚对GS蛋白耦联的阿片受体兴奋 效应有选择性的抑制作用，增加 了大剂量吗啡的镇痛效能，而且 无导致呼吸抑制增加的征象，但 仍需严密监护，以避免出现由于 小剂量拮抗药导致的戒断症状。
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因此，小剂量阿片受体拮抗 剂—纳洛酮、纳曲酮、纳美酚通 过抑制阿片受体的兴奋效应，增 加了阿片类药物的镇痛效能，降 低了其副作用、耐受性、依赖性， 具有潜在的临床应用价值。
纳曲酮作用时间长（24小时）， 而且口服无明显的毒副作用，可用 数年（1mg/kg/天），它可用于阿 片类药物及酒精成瘾者的长期维持 治疗。通过80位健康志愿者热敏感 刺激分析，小剂量纳曲酮增加可待 因的镇痛效果达2倍之多。
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3．2 小剂量纳美酚
纳美酚比纳曲酮的作用时间
更长，而且口服的生物利用度为 40%（纳曲酮仅为5～10%）。纳 美酚较纳曲酮在增加吗啡的镇痛 效果及降低依赖性和耐受性方面 的作用更强，且应用极低剂量的 纳美酚已进入临床研究。
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相关的动物实验证实小剂量 的纳洛酮还可阻滞受体介导的中 枢神经系统的痛觉过敏而产生镇 痛效果，也可增加内源性阿片肽 的释放而产生其效应。小鼠鞘内 吗啡伍用小剂量纳洛酮或纳美酚 （1ng/kg）也可增加吗啡的抗伤 害性。
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3．临床方面的资料： 3．1 小剂量的纳洛酮的镇痛 效果