小剂量阿片受体拮抗药
阿片类性镇痛药及拮抗药
阿片类性镇痛药及拮抗药
28
3、吗啡的消除半衰期为2~3h，主要是在肝脏中分 解，60~70%与葡萄醛酸 结合，5~10%脱甲基后 形成去甲基吗啡，均由尿中排出，另有10~15% 以原形经肾脏排出，还有部分经胆道排出 （7~10%）。
阿片类性镇痛药及拮抗药
29
（三）临床应用
1、 吗啡主要用于急性疼痛患者，尤其是适用于严 重创伤、心肌梗塞、手 术疼痛成人常用剂量为 8~10mg，皮下或肌注。休克病人应采用静脉 注 射并适当减量。
是指药物的血浆浓度下降一半的时间，由于受分布容积 和清除率的 共同影响，并不能直接反映机体中药物的清 除速度。如异丙酚最初的分布半衰期为2~8分钟，消除半 衰期为1~3小时；分布半衰期和消除半衰期分别为30~70 分钟和2~24小时不等。
阿片类性镇痛药及拮抗药
43
时量相关半衰期(context sensitive Half time,T1/2CS),动态半衰期
阿片类性镇痛药及拮抗药
34
（一）fentanyl：
芬太尼是目前临床麻醉使用最普遍的阿片类药物，临床使用 的制剂是枸盐酸盐。
1、药理学特点：
镇痛作用强，芬太尼的镇痛效力是吗啡的100倍， 度冷丁的1000倍，三种药物的等效剂量为
0.1mg fentanyl =10mg morphine =100mg pethidine
独特的性能，被誉为21世纪的阿片类药物。 芬太尼是1959年合成 瑞芬太尼是1996 年合成，2001年国产化，
目前正在国内推广。 瑞芬太尼是纯μ受体激动剂，其主要特点是：
瑞芬太尼是作用效能比芬太尼强而作用时间比芬太尼短， 其作用强度是芬太尼的2~4倍，作用时间是芬太尼的1/4。
阿片受体激动拮抗剂
地佐辛在超前镇痛的应用
择期将全麻下行单侧乳腺癌根治术的患者90例，随机分为三组: P 组：麻醉诱导前15min静注帕瑞昔布钠组40mg D组：麻醉诱导前15min静注地佐辛5mg S 组 : 麻醉诱导前15min静注等量生理盐水
徐建国,等.地佐辛术后镇痛专家建议(2018)[J].临床麻醉学 杂志, 2018,34,(7):712-715.
01 阿片受体激动拮抗剂呼吸抑制轻、成瘾性低、 不良反应少，在围术期应用普遍；
小结
阿片受体激动拮抗剂术前应用能发挥超前
02
镇痛的作用；
阿片受体激动拮抗剂能抑制舒芬太尼引起的呛 03 咳，降低依托咪酯引起的肌阵挛发生率，抑制
45 2mg
参考价格 124.7元
27元
地佐辛 肌注/静注
92%
肌注 15-30min 静注5-10min
2.4h 4h
肝脏代谢 肾脏排泄
71 10mg 228元
纳布啡 肌注/静注 25-40%
肌注 15min 静注2-3min
2.5h 3-6h
肝脏代谢 粪便排泄
1034 10mg 46元
不良反应
地佐辛抑制依托咪酯引起的肌阵挛
一项纳入6个RCT，总计605名全麻手术患者的meta分析，预先注射地佐辛能有 效的抑制依托咪酯肌阵挛发生（RR=0.25, 95%, CI [0.13, 0.50], P<0.0001)。
地佐辛不增加恶心和眩晕不良反应
地佐辛对心率没有影响
Yu Zhu, et ing dezocine to prevent etomidate-induced myoclonus: a meta-analysis of randomized trials[J].Drug Des Devel Ther,2017, 18(11): 2163–2170.
阿片受体部分激动药——麻醉药理学
• 戒毒的维持治疗手段。 • 用于辅助麻醉和戒毒。
4、不良反应
• 常见的不良反应有嗜睡、恶心、呕吐、出汗和眩晕。可见 口干、便秘、瞳孔缩小、心率减慢和低血压。
• 呼吸抑制出现时间晚，在给药后约3小时发生，持续时间 长，但程度比吗啡轻，并不随剂量增加而加重。大剂量纳 洛酮(10mg)才能逆转其呼吸抑制作用。
• 久用可产生依赖性，戒断症状于停药后30小时以上才出现， 持续15日以上，程度比吗啡轻。
三、布托吗啡
1、体内过程
• 该药作用类似喷他佐辛。 • 口服可吸收，首过消除明显，生物利用度低。肌肉注射
吸收迅速而完全，10min即可起效，30min达高峰，维持 3—4h。 • 主要经肝脏代谢，大部分随胆汁排出。
5、禁忌症
• 心肌梗死患者不宜应用 。
四、纳布啡
又名，纳丁啡，化学结构与羟基吗啡酮相似，其对k受体的 激动作用弱于纳布啡诺，对u受体的阻断作用比纳布啡诺强。
1、体内过程
• 仅作注射给药，po、im注射15min出现作用，30min达高峰， 维持3—6h。Iv注射2—3min出现作用。
• 大部分肝脏代谢， 一部分胆汁排出，另一部分以原形从尿 排出。
部有在炎症时，不得作硬膜外或蛛网膜下隙给药，成断时由 此给药也并不能使症状改善。
6、慎用药
• 哮喘急性发作、慢性尤其是病理性呼吸功能不全 • 心律失常、心动过缓； • 惊厥或有惊厥史的患者； • 精神失常有自杀意图时； • 脑外伤颅内压高或颅内病变，可使呼吸抑制或颅内压升高
更严重，给药后瞳孔缩小，对光反射不明，可因而延误确 诊； • 肝肾功能不全，颅内压增高慎用。 • 甲状腺功能低下； • 小儿、老年和恶病质等患者； • 对吗啡有耐受性的人，使用本品能减弱吗啡的镇痛作用， 并可促使成瘾者产生成断症状。
治疗疼痛的药物——阿片受体拮抗剂
阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂本身对阿片受体并无激动效应，但对四受体有很强的亲和力，对K受体、8受体和。
受体也有一定的亲和力，可移除与这些受体结合的阿片类镇痛药物，从而产生拮抗效应。
目前的研究表明，阿片受体不仅存在于中枢神经系统，包括脑和脊髓，而且广泛存在于外周神经等部位。
一般的阿片受体拮抗剂全身应用对中枢和外周阿片受体均有作用，在拮抗阿片药物外周作用的同时，也减弱了中枢镇痛作用，主要包括纳洛酮、纳曲酮和纳美芬；而新型的外周阿片受体拮抗剂仅与外周阿片受体结合，与中枢阿片受体几乎不结合，可以拮抗阿片药物的外周作用，但不减弱阿片药物的中枢镇痛效应，主要包括甲基纳曲酮和Alvimopan。
一、纳洛酮(naloxone)纳洛酮又名N-烯丙去甲羟基吗啡酮(N-allyl-noroxymorphone)。
结构式为：H0分子式：C19H21NO4分子量：327.21纳洛酮拮抗阿片类药物的强度是烯丙吗啡的30倍，对中枢和外周阿片受体均有效，不仅可拮抗吗啡等纯阿片受体激动药，而且可拮抗喷他佐辛等阿片受体激动-拮抗药，但对丁丙诺啡的拮抗作用稍弱。
纳洛酮的亲脂性很强，约为吗啡的30倍，易于透过血-脑脊液屏障。
静脉注射后脑内药物浓度可达血浆浓度的4.6倍，而吗啡脑内浓度仅为血浆浓度的1/10。
纳洛酮的分布容积为1.81 L/kg，与血浆蛋白结合率为46%，主要在肝内与葡萄糖醛酸结合后随尿排出，清除率14〜30 ml/(kg-min)。
消除半衰期30〜78分钟。
由于在脑内的浓度下降迅速，故药效维持时间短。
静脉注射后2〜3分钟即可产生最大效应，作用持续时间约45分钟；肌内注射后10分钟产生最大效应，作用持续时间约2.5〜3小时。
纳洛酮主要应用于主要用于：①拮抗阿片药物急性中毒的呼吸抑制；②全麻的手术结束后，用以拮抗阿片药物的残余作用；③娩出的新生儿因受其母体中阿片药物影响而致呼吸抑制，可用纳洛酮拮抗；④纳洛酮可激发阿片药物成瘾者的戒断症状，具有诊断价值。
阿片类镇痛药及其拮抗剂
吗啡
药理作用
心血管系统
➢ 扩张阻力血管及容量血管 机制：促进组胺释放；作用于孤束核阿片受体， 使中枢交感张力降低 ❖治疗剂量对心率、心律、心肌收缩力无影响 ❖大剂量可致心率减慢、体位性低血压
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四、几种常用阿片类镇痛药
吗啡
药理作用
消化系统
➢ 止泻、便秘
❖明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动
❖ 禁忌症同吗啡
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四、几种常用阿片类镇痛药
体内过程
芬太尼
➢ 1.脂溶性高，易通过血脑屏障，然后进行再分布 （尤其肌肉、脂肪组织）
➢ 2.注药20～90min后，出现“第二较低峰值”，与 药物从周边室转移到血浆有关——由胃壁、肺释放 入循环中
➢ 3.单次注射作用时间短暂（再分布），但消除半衰 期较长4.2h
➢ 内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品） ➢ 用于晚期癌痛（三级止痛原则） ➢ 椎管内镇痛
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四、几种常用阿片类镇痛药
吗啡
临床应用
2. 心源性哮喘
❖ 左心衰竭引起急性肺水肿，可在强心苷、氨茶 碱及吸氧的同时，静注吗啡 ，减轻呼吸困难， 促进肺水肿消失
❖ 机制：
❖ 扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷 ❖ 镇静作用，消除恐惧不安 ❖ 降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难
吗啡
药理作用
其他作用
➢ 组胺释放，皮肤血管扩张
➢ 血糖升高：兴奋交感神经，肾上腺素释放，肝糖
原分解
➢ 体温下降：体温调节中枢受抑制，外周血管扩张， 散热增加
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四、几种常用阿片类镇痛药
吗啡
临床应用
1. 镇痛：对各种疼痛均有效
阿片受体拮抗药的药理及临床应用
阿片受体拮抗药的药理及临床应用作者：王明强来源：《健康必读·下旬刊》2012年第08期【中图分类号】R781.6 【文献标识码】B 【文章编号】1672－3783(2012)08－0375－01【摘要】目的：探讨阿片受体拮抗药的药理和在临床上的应用。
方法：因阿片受体拮抗药对多种阿片受体亚型均有拮抗作用，有强大的中枢作用和心血管作用。
结果：临床表明阿片受体拮抗药可消除吗啡中毒引起的呼吸抑制、镇静，以及严重中毒引起的血压降低、休克等，肌内或静脉注射可迅速翻转吗啡的作用，阻断吗啡与阿片受体的结合。
另外对吗啡成瘾者可诱发戒断综合征，对动物酒精中毒有促醒作用。
结论：阿片受体拮抗药在临床上有很好的应用价值。
【关键词】阿片受体拮抗药；纳洛酮；纳曲酮；纳美芬阿片受体拮抗药，如纳洛酮、纳曲酮、纳美芬等，应用历史悠久，在解救阿片类药物中毒中发挥着积极作用。
脂溶性强，易通过血脑屏障，脑内药物浓度能够迅速达到治疗水平，竞争性地与阿片受体结合，可拮抗与这些受体结合的麻醉性镇痛药，如吗啡。
临床上阿片受体拮抗药的代表药是纳洛酮。
下面就以纳洛酮为代表，浅谈一下阿片受体拮抗药的药理及临床作用。
1 资料和方法1.1 一般资料1.1.1 阿片受体拮抗药的药理应用①纳洛酮的药理学作用纳洛酮【NX】，又名N-烯丙去甲羟基吗啡酮，是羟二啡酮的衍生物，是20世纪60年代合成的阿片受体拮抗药。
纳洛酮的亲脂性很强，约为吗啡的30 倍，易于通过血脑屏障，而且其与阿片受体的亲和力大于吗啡，脑啡肽，因而能与吗啡竞争性结合阿片受体，从而解除吗啡样物质的作用。
②中枢作用纳洛酮能拮抗GABA受体，解除GABA对大脑的抑制作用；纳洛酮还可以增强神经细胞对CO2的敏感性，改善呼吸状况，使呼吸加深加快，恢复意识。
③心血管作用纳洛酮能拮抗前列腺素的作用，使血管收缩，增强心肌收缩力。
④其他作用稳定细胞膜对Ca离子的通透性，抑制中性粒细胞和血小板活化因子，其扩张血管和抗凝作用。
阿片类镇痛药及其拮抗药 Microsoft Word 文档
阿片类镇痛药及其拮抗药阿片受体主要分为：μκδσ型，前三种受体最近已被成功克隆，并已确定其一级结构。
阿片受体在脑内分布广泛而不均匀。
内源性阿片肽：主要有脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽。
它们在脑内的分布与阿片受体相一致，与阿片受体结合后产生吗啡样作用，这种作用可被纳洛酮所拮抗各种内阿片肽对不同类型的阿片受体的亲和力不同，现认为亮啡肽及强啡肽分别为κδ受体的内源性配体，内吗啡肽对μ受体有极高的亲和力和选择性，是μ其配体。
σ受体的内源性配体尚未明确。
阿片受体功能在中枢及外周神经系统中，内阿片肽与其他神经肽或神经递质、调质共存，可能作为神经递质、神经调质或神经激素，与阿片受体构成强大的内源性痛觉调质系统，并对心血管活动、胃肠功能、免疫反应、内分泌等功能亦具有重要的调节作用。
μ受体激动药的镇痛作用最强。
κ受体则与内脏化学刺激疼痛有关，并参与吗啡依赖的形成。
δ受体参与吗啡的镇痛作用。
σ受体被激动则引起幻觉和烦躁。
OFQ（孤啡肽）对痛觉调制具有双重作用，在脑内引起痛觉过敏及异常疼痛作用；在脊髓具有镇痛作用。
OFQ在下丘脑、脑干、海马、杏林复合体、丘脑含量较高，提示它可能参与痛觉调制、学习记忆、运动调控等功能。
阿片类药物的作用机制可能是通过与体内不同部位的阿片受体结合，模拟内阿片肽而发挥作用。
脑啡肽可能通过抑制感觉神经末梢释放P物质，从而干扰痛觉冲动传入中枢。
……疼痛时，外周感觉神经的阿片受体上调，内源性阿片肽可由免疫细胞释放而产生局部镇痛作用，由于不易通过血脑屏障，可避免中枢的不良反应。
阿片受体激动药吗啡吗啡及其他胡镇痛作用阿片生物碱都具有由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个环构成的氢化菲核作为基本骨架。
体内过程：肌肉注射吸收良好，15~30min出现作用。
45~90min达高峰，作用持续时间4~6h。
仅少量通过血脑脊液屏障，可透过胎盘、乳汁中。
主要经肾排出。
药理作用中枢神经系统镇痛作用：高选择性、高效、范围广、作用持久，同时伴有镇静作用。
纳洛酮的药理作用及临床应用进展
纳洛酮的药理作用及临床应用进展【关键词】纳洛酮药理作用临床应用纳洛酮是阿片受体特异拮抗剂，肌肉注射或静滴小剂量纳洛酮能迅速翻转吗啡作用，静滴1～3分钟就能消除呼吸抑制，能明显纠正中枢性呼吸衰竭，促进清醒，其见效快，但维持时间短。
由于纳洛酮是吗啡样物质的特异拮抗剂，内源性吗啡样物质有3组：β-内啡肽类、脑啡肽类及强啡类，存在于脑组织、垂体及下丘脑中。
它们在调节感知与运动、睡眠与觉醒、心血管功能与呼吸活动等方面均起着神经递质和调质作用。
吗啡样物质与体内吗啡受体结合。
吗啡受体不仅存在于中枢神经内，也存在于心、肺、肾、小肠等器官内，故可产生广泛的生理、病理效应。
纳洛酮与吗啡受体的亲和力比吗啡或β-内啡肽大，能竞争阻止并取代吗啡样物质的作用，实现其疗效。
近年来，随着对其药理作用的深入研究，临床应用中越来越广泛，因此纳洛酮在临床广泛应用于抢救休克，各类中毒，心脑血管疾病、新生儿缺氧缺血脑病。
本药有治疗方法简便、疗效好、副作用小等优点。
本文将纳洛酮在临床的应用进展情况概述如下：1 用于治疗各种中毒1.1 镇静催眠药中毒由安定、氯丙嗪、鲁米那等非阿片类镇静催眠药所致中毒，尤其昏迷时，肌体处于应激状态，脑内β-内啡肽(β-EP)释放增加，加重中枢神经系统抑制，除先进行洗胃外，静注纳洛酮能迅速通过血脑屏障阻断内啡肽的抑制作用，解除中毒患者呼吸循环抑制和昏迷状态，使中毒者呼吸频率增加，通气量增加，血压升高及心率增快，防止休克血肿发生。
有报道纳洛酮用0.4～2.4mg/次可缩短镇静催眠药急性中毒催眠时间[1-2]。
1.2 乙醇中毒急性乙醇中毒时机体处于应激状态，可促使内源性阿片肽(OLS)释放，同时乙醇的代谢产物乙醛在体内与多巴胺缩合成OLS，直接或间接作用于脑内阿片肽，引起中枢神经系统兴奋或抑制严重中毒引起呼吸与循环衰竭。
纳洛酮是吗啡受体异性拮抗剂，有强有力的催醒和解除乙醇对呼吸循环的抑制作用，使中毒患者呼吸频率增加，通气量增加，血压升高及心率增快至正常。
阿片受体及其药物
四、几种常用的阿片药物
瑞芬太尼 舒芬太尼 地佐辛
瑞芬太尼作用的阿片受体
瑞芬太尼主要作用于μ受体，与μ1 受体亲和力最高，主要产生镇静、 镇痛和心率减慢作用
对μ2受体占据很少，产生呼吸抑 制，欣快，恶心呕吐较少
瑞芬太尼特性
镇痛强度 1:1.34 略强于芬太尼 起效快，作用时间短，持续输注半衰期极短，
脊髓:脊髓胶质区
周围：
μ1: μ2:
脊髓上镇痛、镇静
呼吸抑制,较少胃肠蠕 动,恶心呕吐,心率减 慢，药物依赖性
kappa κ1,
κ (
)
κ2, κ3
脑 脊髓 周围：
脊髓镇痛、镇静 轻度呼吸抑制 致幻作用 利尿
delta δ1, 脑
δ ( ) δ2
脊髓镇痛 呼吸抑制 缩瞳
吗啡，哌替啶， 芬太尼类，羟 考酮
阿片受体及其药物
一、阿片受体及功能特点
阿片受体因其分布广泛、功能多样、而且不同阿片 受体间在功能上相互作用有关，药理学作用非常复 杂
阿片受体主要有κ、μ、 三型 药理学迹象表明每种阿片受体存在亚型, • 1、2、3？ • 1 、 2 ？ • 1、2
阿片受体激动与效应关系
效应 脊髓以上水平
受
舒芬太尼作用的阿片受体
舒芬太尼对μ受体具有高度选择性，高于芬太尼、 哌替啶和吗啡，对μ受体部位的亲和力较其对δ受体 高100倍
舒芬太尼对循环系统的影响
降低体循环压力、心肌耗氧量、心率和心脏指数 具有直接扩张血管平滑肌的作用
舒芬太尼对呼吸功能的影响
静脉注射可导致胸壁僵直，抑制呼吸并增大气道阻 力
喷他佐辛、布托菲诺、地佐辛
阿片受体拮抗药
拮抗受体，对、 也有拮抗作用 纳洛酮
阿片类镇痛药的药理学
Harvard-MIT 卫生科学与技术部HST.151: 药理学原理授课教师: Carl Rosow博士阿片类镇痛药的药理学定义1.阿片－罂粟中的混合生物碱2.鸦片是天然生物碱，即吗啡或可待因3.阿片类物质是天然或人工合成的化合物，具有吗啡样特性。
目前已合成数百种阿片生物碱及肽，但所有临床上可用阿片类镇痛药都是生物碱.构效关系1.大多数阿片类镇痛药类似吗啡(见图) .2.吗啡（Morphine）的显著特征包括5元环, 3－和6 -羟基(酚羟基)，N -甲基哌啶环及13位上的四价碳，吗啡具旋光性，而只有左旋异构体具镇痛作用.3.吗啡结构的简单修饰可使镇痛活性增强●可待因是吗啡3位甲氧基化取代●海洛因是吗啡3位和6位氧乙酰基取代.4.用一些较大的结构(烯丙基、环丙基、环丁基)取代N－甲基的化合物通常具有阿片拮抗剂特性，将吗啡和氧吗啡酮的N－烯丙基取代分别产生拮抗剂纳洛芬和纳洛酮.5.吗啡广泛修饰后仍然有激动剂活性，哌替啶(度冷丁，Meperidine)是一种只有吗啡结构片断的人工合成的阿片类物质(见上图) .阿片类镇痛药的分类1.基于内在活动●激动剂(吗啡、芬太尼)●纯拮抗剂(纳洛酮、纳曲酮)●混合激动剂-拮抗剂(纳布芬、布托啡诺)2.基于μ , κ , δ阿片受体亚型的相互作用●三种受体都已被克隆，也在基因敲除小鼠中证实.●每种受体有2-3 (或以上)种亚型，但基因产物仍未确定。
都属于G蛋白偶联受体超家族.●大多数阿片类镇痛药是相对选择性μ阿片受体激动剂，各μ受体激动剂效果下面讨论.●少数镇痛药(喷他佐辛，纳布啡，布托啡诺)是κ受体激动剂，但不具高选择性。
实验性选择κ受体激动剂产生镇痛作用，但也产生罕见作用，如利尿及躁动.●选择性δ激动剂主要是肽类，该受体可能与μ受体一起发挥作用(变构效应相互作用? ) .内源性阿片肽1 .脑啡肽包括多种来自前脑啡肽大分子(也称为前脑啡肽A)的化合物 .●重要的化合物为5肽，如甲硫脑啡肽和亮脑啡肽，为δ受体相对选择性配体.●广泛分布于中枢神经系统●吗啡样作用，调节神经递质的释放(见第3页)●与交感神经终端和肾上腺中的儿茶酚胺类共存.2 .内啡肽(主要是β -内啡肽)类自阿黑皮素大的前体分子(POMC) .● POMC还是ACTH 和MSH的前体物质，与β -内啡肽一起发现.●β -内啡肽是一个31肽氨基酸，在人和动物体内具有镇痛活性，优先与μ受体结合.●主要集中在垂体和下丘脑.3 .强啡肽是来自强啡肽原分子(也称为前脑啡肽B) .●强啡肽A是一个17肽氨基酸，是一种强的高度选择性κ受体激动剂.●与脑啡肽分布类似.4 .阿片肽位于能使它们发挥神经递质或神经调质功能的地方.5 .调整脊髓的痛觉传导和改变神经丛的乙酰胆碱释放.6 .在不同的领域发挥功能，如激素的分泌、体温调节和心血管系统控制.阿片类激动剂－药效学1.一般作用机制●阿片类镇痛药与Gi/GO相互作用抑制腺苷酸环化酶.初级传入神经突触后神经元μδκ受体引起↓Ca2+内流↓递质释放μ受体引起↑K+内流，膜超极化脊髓痛觉传导神经元突触前神经末梢●通过增加钾离子外流使突触后膜超极化●突触前作用阻止钙再摄取，因而抑制神经递质释放，阿片类药物已被证明能够抑制许多神经递质的释放，包括P物质、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、谷氨酸和5羟色胺等●阿片类镇痛药作用于中枢神经不同位点，可产生特殊的镇静和兴奋作用，例如，吗啡兴奋迷走神经核，而抑制仅隔数毫米远的呼吸中枢.●神经元兴奋机制往往是对抑制性中间神经元的抑制.阿片中间神经元疼痛抑制性神经元μ受体2. 一般临床性质阿片类镇静药的急性和慢性效果急性镇痛缩瞳呼吸抑制恶心呕吐镇静骨骼肌张力过强欣快感便秘血管舒张尿潴留心动过缓胆道痉挛咳嗽抑制慢性耐受性依赖性●临床使用的所有μ阿片受体激动剂都产生这样的效果.●药物间无质的差别(如组胺释放)，通常不涉及特殊的阿片受体机制.●阿片类镇痛药的理化性质以及起效速度和作用时间差别很大，因此临床选择往往是基于药物代谢动力学考虑.3.中枢神经系统的作用a .镇痛和情绪机制：●经背侧角直接的脊髓影响使疼痛信息受到抑制，这可能牵涉到速激肽样P物质释放的突触前抑制●通过脑干的下行抑制性通路的激活减少疼痛信号传导●阿片类物质作用于边缘皮层改变疼痛情绪反应.●阿片类物质可作用于外周感觉神经元受体，在伴随组织炎症时的疼痛可能很重要.临床特点：●选择性止痛剂量时不产生催眠或损害知觉.●通常情况下，病人报告说，疼痛依然存在，但强度降低，不再困扰他们.●情绪兴奋，有时可以产生欣快感、幸福感，飘飘欲仙被认为是阿片类药物滥用的重要原因.●某些类型的疼痛对阿片类药物的反应性好，效果更持久，灼痛较切口锐痛要好，神经痛(如神经根压迫痛)就非常抗拒.●相对效价(见文)通常取决于术后痛，其它疼痛的类似数据一般不详，实际给药量在不同病人之间不同.b.镇静催眠●昏睡、沉闷感、以及注意力难以集中屡见不鲜.●睡觉可能与疼痛缓解有关，尽管这些药物都不是安眠药，老年人或衰弱病人及服用其他中枢神经抑制剂(乙醇、苯二氮卓类)的人群最容易出现这种情况.c.中枢神经系统毒性●烦躁不安和情绪激动不常发生(使用哌替啶和可待因发生率较高) .●哌替啶主要代谢产物－去甲哌替啶，可引起惊厥。
盐酸纳洛酮的药理学作用及临床应用分析
盐酸纳洛酮的药理学作用及临床应用分析摘要】盐酸纳洛酮也被称为苏诺，是一种阿片受体的拮抗剂，能够缓解因服用阿片类药物急性中毒引起的呼吸抑制等症状，随着临床上阿片类药物的大量应用，人们对盐酸纳洛酮的研究也越来越深入，本文在研究盐酸纳洛酮原有适应症的基础上分析了其药理学作用及临床应用。
【关键词】盐酸纳洛酮药理学作用临床应用【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）16-0372-01盐酸纳洛酮作为一种能够缓解阿片类药物引起的呼吸抑制的药物，能够被机体快速吸收，并通过血脑屏障更快一步的阻止毒性药物与阿片受体的结合，快速解除患者的呼吸抑制及其他中枢的抑制，用于毒性的解救有着明显的临床效果，近年来，随着其在临床上的广泛应用，人们对它的关注也越来越多。
1 纳洛酮的药理学作用纳洛酮的分子式成分为17-烯丙基-4,5α-环氧基-3,14-羟基吗啡喃-6酮盐酸盐，有拮抗各种类型的阿片受体的作用，口服效果较差，小剂量静脉注射能够迅速阻止机体内吗啡类药物的作用，与阿片类药物亲和力极佳，能够有效解除机体的毒副作用，缓解呼吸及其他中枢的抑制。
除此之外盐酸纳洛酮能够阻止机体缺血时超养阴离子的释放，维持细胞膜处于稳定的状态。
2 盐酸纳洛酮的作用原理2.1 阿片类药物的拮抗剂对于抑制阿片类药物引起的急性中毒有明显效果，且见效较快。
2.2 对内源性阿片样物质的拮抗作用抗休克：增加休克机体的心排量及每搏量，缓解心脏缺血缺氧症状；改善呼吸：缓解内源性阿片类药物引起的呼吸抑制；神经系统的改善：缓解脑组织缺氧缺血症状，维持正常血运。
2.3 对非阿片受体的作用抗氧化；维持干溶酶体莫的稳定；对花生四烯酸代谢的抑制；增强β-受体与肾上腺素的效应。
3 盐酸纳洛酮的临床应用3.1 各种类型的中毒基层医院中农药中毒和酒精中毒比较常见，常规治疗的基础上应用盐酸纳洛酮可以在很短的时间内提高胆碱酯酶活力，并减少了其他药物的应用，见效快，缩短了治疗时间，减少了患者中毒死亡的发生。
阿片类镇痛药及其拮抗剂课件
05
阿片类镇痛药的临床应用与注意事项
急性疼痛治疗
手术疼痛
阿片类镇痛药常用于手术后的 疼痛治疗，以缓解术后疼痛和 不适感。
创伤疼痛
对于急性创伤引起的疼痛，阿 片类镇痛药具有较好的镇痛效 果。
急性疼痛发作
如头痛、牙痛等，阿片类镇痛 药可以作为缓解急性疼痛的药 物。
慢性疼痛治疗
80%
阿片类药物与其他药物的联合应用
联合用药
阿片类药物可与其他镇痛药、抗炎药 、抗惊厥药等联合应用，以提高镇痛 效果，减少药物剂量和副作用。
药物相互作用
联合用药需注意药物之间的相互作用 ，避免产生不良反应和药物过量的风 险。
阿片类药物的替代疗法与非药物治疗
替代疗法
对于阿片类药物的依赖和成瘾问题，可采用替代疗法，如使用非阿片类镇痛药、认知行为疗法等。
纳洛酮通过与阿片受体结合，阻断阿片类药物与受体的结合，从而逆转阿片类药物 的镇痛和呼吸抑制作用。
纳洛酮可以通过注射或鼻喷雾给药，起效迅速，是阿片类药物过量的标准治疗药物 之一。
纳美芬
纳美芬是一种长效的阿片受体拮抗剂 ，主要用于逆转阿片类药物的镇痛作 用。
纳美芬可以口服或注射给药，作用时 间长，可用于治疗阿片类药物过量或 成瘾。
合成阿片类镇痛药
盐酸芬太尼
一种强效镇痛药，起效快，持续时间短，常用于手术麻醉和 短时间疼痛治疗。
盐酸瑞芬太尼
一种超短效镇痛药，起效迅速，持续时间短，适用于手术麻 醉和短时间疼痛治疗。
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阿片类镇痛药的副作用与风险
呼吸抑制
呼吸抑制是阿片类镇痛药最常见且危险的副作用之 一，可能导致呼吸困难、窒息甚至死亡。
注意药物剂量和给药方式
阿片受体激动-拮抗药
阿片受体激动-拮抗药阿片受体激动-拮抗药（opioid agonist-antagonists）是一类对阿片受体兼有激动和拮抗作用的药物。
这类药主要激动κ受体，对σ受体也有一定的激动作用，而对μ受体则有不同程度的拮抗作用。
由于对受体的作用不同，这类药与纯粹的阿片受体激动药相比有以下一些区别：镇痛强度较小；呼吸抑制作用较轻；很少产生依赖性；可引起烦躁不安、心血管兴奋等不良反应。
根据其拮抗作用的程度不同，这类药中有些药物（如喷他佐辛、丁丙诺啡、纳布啡等）主要用作镇痛药，另一些药物（如烯丙吗啡）主要用作拮抗药。
一、喷他佐辛喷他佐辛（pentazocine）商品名镇痛新（Talwin），为苯吗啡烷类（benzmorpans）合成药。
喷他佐辛的镇痛强度约为吗啡的1/4～1/3，即此药30～40mg相当于吗啡10mg。
肌内注射后20min起效，持续约3h。
此药不产生欣快感，剂量较大时反可激动σ受体而产生焦虑、不安等症状。
由于它兼有弱的拮抗效应，很少产生依赖性。
此药的呼吸抑制作用与等效吗啡相似，主要也是使呼吸频率减慢。
对心血管的影响不同于吗啡，可使血压升高，心率增快，血管阻力增高和心肌收缩力减弱，故禁用于急性心肌梗死时镇痛。
对胃肠道的影响与吗啡相似，但较少引起恶心、呕吐，升高胆道内压力的作用较吗啡弱。
没有缩瞳作用。
口服后容易吸收，但通过肝脏的首过消除大，生物利用度仅20%。
口服后1～3h、肌内注射后15～45min达血浆峰浓度，与血浆蛋白结合率35%～64%。
此药亲脂性较吗啡强，在体内分布广泛，分布容积3L/kg。
容易透过血-脑脊液屏障，也可透过胎盘。
此药主要在肝内经受生物转化，其甲基氧化成醇，再与葡萄糖醛酸结合，代谢物随尿排出。
约5%～25%以原形从尿排出，不到2%随胆汁从粪便排出。
消除半衰期2～3h。
对大剂量喷他佐辛引起的呼吸抑制和中毒症状，不能用烯丙吗啡对抗，但可用纳洛酮对抗。
喷他佐辛主要用于镇痛。
临床麻醉中与地西泮合用，可实施改良法神经安定镇痛，但由于此药可引起烦躁不安、血压升高、心率增快等不良反应，已很少应用。
阿片类镇痛药及其拮抗剂
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3、兴奋平滑肌
• 胃肠道：止泻和致便秘
①提高胃肠平滑肌张力→蠕动减慢，
括约肌张力↑→肠内容物停留时间↑
②抑制消化液分泌→食物消化慢
③抑制中枢→便意迟钝
便秘
• 奥狄氏括约肌收缩，胆内压↑诱发胆绞痛
脑啡肽 作用于传入神经的突触前膜减少介质的释放24
阿片成瘾治疗
• (一)冷火鸡疗法(cold-turkey withdraw) • (二)药物疗法 • 第一步：脱毒治疗
阿片受体激动药 美沙酮， 非阿片类受体激动药 第二步：康复治疗 美沙酮等长期维持给药 阿片受体拮抗剂 纳洛酮
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部分形成吗啡－6－单葡萄糖醛酸甙 活性加强，T1/2延长 • 4、代谢产物从肾脏和乳汁排出并透过胎盘
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药理作用－吗啡
1、对中枢神经系统的作用 • 镇痛、镇静、欣快
①镇痛作用强大，范围广 对慢性钝痛的效力强于间断性 锐痛； ②不影响意识即其他感觉； ③有明显的镇静和欣快感，消除焦虑、紧张等情绪，对疼 痛的耐受力↑； ④易诱导入睡，且易唤醒。
阿片类镇痛药及其拮抗剂 李慧
第18章 阿片类镇痛药及其拮抗剂
出处不详
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出处不详
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出处不详
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• 阿片（opium）是罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有生 物碱20余种。
• 化学结构上分：
菲类：吗啡、可待因
镇痛、镇咳
异喹啉类 ：罂粟碱
松弛平滑肌，扩血管
• 阿片类药物按来源分：
天然阿片碱： 吗啡、可待因
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致热原与发热
感染原或细菌的内毒素
药物-纳洛酮-阿片受体拮抗药
【临床应用】1.用于拮抗阿片类药物复合麻醉术后的呼吸抑制或阿片类药物过量引起的呼吸抑制。
2.用于促醒(如阿片类药物复合麻醉术后、急性乙醇中毒、安眠药中毒、休克等)。
3.用于对麻醉性镇痛药成瘾者、吸毒成瘾者的催促戒断综合征的试验性诊断。
4.用于急性阿片类药物过量的诊断。
5.亦可用于急性呼吸衰竭、老年性痴呆、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等。
【药理】1.药效学本药为阿片受体拮抗药，本身几乎无药理活性，但对阿片样物质和内源性阿片样物质有特异性拮抗作用，能竞争性拮抗阿片受体μ、δ和κ，对巴比妥类药物引起的呼吸抑制无对抗作用。
本药通过对内源性阿片样物质内啡肽和脑啡肽的拮抗而发挥兴奋中枢神经、兴奋呼吸、抑制迷走神经作用，能使血中去甲肾上腺素和肾上腺素水平升高，使血压上升，从而完全或部分纠正阿片类物质的中枢抑制效应(如呼吸抑制、镇静和低血压)。
动物试验表明，本药能改善大脑皮质氧的供应，增加神经细胞的电活动。
阿片类药(如吗啡)中毒者小剂量(400-800μg)注射本药后，2分钟即可逆转其作用，对抗呼吸抑制等中枢抑制症状，对阿片类药物急性中毒治疗较有效。
对阿片类激动拮抗药喷他佐辛中毒需较大剂量才能对抗。
对阿片类药物(如吗啡、美沙酮、哌替啶、尤其是二乙酰吗啡)依赖者，肌内注射本药可激发严重戒断反应，结合用药史和尿检结果，可确认为阿片类成瘾。
但本药鉴别试验为阴性者，不排除有阿片依赖为阳性的可能。
本药还可增强心肌收缩力，升高动脉压，改善组织的血液灌注，增加心肌血流，有助于缺血心肌的保护；稳定溶酶体，降低心肌抑制因子作用。
本药为纯阿片受体拮抗药，不具有其他阿片受体拮抗药的“激动性”或吗啡样效应，不引起呼吸抑制、拟精神病反应或缩瞳反应。
用药后未见耐药性、生理或精神依赖性。
2.药动学本药含服吸收速度较快，口服经肝脏迅速代谢失效，多需注射给药。
含服后10分钟即可产生作用，静脉注射后通常2分钟内起效，肌内注射或皮下注射15分钟后即可起效，作用时间可达1-4小时，肌内注射作用时间长于静脉注射。
普外科手术后静脉自控镇痛中应用曲马多+小剂量纳洛酮的效果分析
普外科手术后静脉自控镇痛中应用曲马多+小剂量纳洛酮的效果分析李 泓（广州开发区医院麻醉科，广东 广州 510730）[摘要]目的：探讨为接受普外科手术后的患者应用曲马多+小剂量纳洛酮进行静脉自控镇痛的效果。
方法：抽取2020年1月至12月在广州开发区医院接受普外科择期手术的患者50例作为研究对象。
按随机数表法将其分为甲组与乙组。
为甲组患者采用曲马多进行术后静脉自控镇痛，为乙组患者采用曲马多+小剂量纳洛酮进行术后静脉自控镇痛。
然后对比两组患者的镇痛效果。
结果：在术后即刻、术后1 h、术后6 h，乙组患者的VAS评分均低于甲组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。
在术后24 h，两组患者的VAS评分相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。
在进行静脉自控镇痛期间，乙组患者不良反应的发生率低于甲组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。
结论：为接受普外科手术后的患者应用曲马多+小剂量纳洛酮进行静脉自控镇痛的效果较好，能有效地减轻其术后疼痛症状，且安全性较高。
[关键词]静脉自控镇痛；曲马多；纳洛酮[中图分类号]R614 [文献标识码]B [文章编号]2095-7629-（2022）06-0101-03Effect analysis of tramadol + low dose naloxone in intravenous controlled analgesia after general surgeryLI Hong(Department of Anesthesiology, Guangzhou Development Zone Hospital, Guangzhou 510730, Guangdong, China)[Abstract] Objective: To investigate the effect of tramadol + low-dose naloxone on intravenous controlled analgesia in patients undergoing general surgery. Methods: Fifty patients who received elective general surgery in Guangzhou Development Zone Hospital from January to December 2020 were selected as the research object. They were divided into group A and group B by random table method. Patients in group A were treated with tramadol for postoperative intravenous controlled analgesia, and patients in group B were treated with tramadol + low-dose naloxone for postoperative intravenous controlled analgesia. Then the analgesic effect of the two groups was compared. Results: VAS score of group B was lower than group A immediately after surgery, 1 h and 6 h after surgery, with statistical significance (P < 0.05). 24 h after surgery, there was no significant difference in VAS score between 2 groups (P > 0.05). During intravenous controlled analgesia, the incidence of adverse reactions in group B was lower than that in group A, and the difference was statistically significant (P < 0.05). Conclusion: The application of tramadol + low-dose naloxone for intravenous controlled analgesia of patients after general surgery has a good effect, which can effectively relieve postoperative pain symptoms, and has a high safety.[Key words] intravenous controlled analgesia; Tramadol; naloxone接受普外科手术后的患者常会出现剧烈的疼痛症状，这会严重影响其术后恢复[1]。
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通过对离体的DRG研究发现， 纳洛酮、纳曲酮、埃托啡等在极 低剂量时均显示了对阿片受体兴 奋性具有选择性的拮抗作用，在 极低浓度时（pM）时，均选择性 地抑制吗啡或其它阿片受体激动 剂的兴奋效应。
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纳洛酮、纳曲酮被临床广泛用
于阿片类药物过量的逆转，通过 电生理对DGR的研究发现，DGR 的兴奋效应是阿片受体GS偶联蛋 白激活腺苷酸环化酶（AC） /CAMP/蛋白激酶A（PKA）介导的 传导系统从而降低了由Gi/G0偶联 蛋白而致的抑制作用。
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
2．临床前期试验证实极小剂量的
阿片受体拮抗剂通过选择性地抑 制阿片受体的兴奋性，增加了阿 片类药物的镇痛效应，降低了其 耐受性和依赖性
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2．1离体试验：
Crain等通过分离的伤害型背角 神经节神经元（DRG），研究阿 片类药物对DGR的电生理效果发 现，抑制Gi/G0耦联的阿片受体显 示了其抑制效应；相反GS蛋白介 导了兴奋效应。
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1 .阿片受体 2 .临床前期实验： 2.1 离体： 2.2 在体 3. 临床方面的资料
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1．阿片受体：阿片受体属于G蛋
白耦联受体超家族,是一类位于膜 内侧的耦联蛋白.G蛋白由、、 三个亚基组成，其中亚基决定了 G蛋白的特异性，所以据亚基将 G蛋白从功能上分为四组：GS、Gi、 Gg、G12。
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相关的动物实验证实小剂量 的纳洛酮还可阻滞受体介导的中 枢神经系统的痛觉过敏而产生镇 痛效果，也可增加内源性阿片肽 的释放而产生其效应。小鼠鞘内 吗啡伍用小剂量纳洛酮或纳美酚 （1ng/kg）也可增加吗啡的抗伤 害性。
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3．临床方面的资料： 3．1 小剂量的纳洛酮的镇痛 效果
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总之，临床和临床前期试验
均证实了纳洛酮、纳曲酮、纳美 酚对GS蛋白耦联的阿片受体兴奋 效应有选择性的抑制作用，增加 了大剂量吗啡的镇痛效能，而且 无导致呼吸抑制增加的征象，但 仍需严密监护，以避免出现由于 小剂量拮抗药导致的戒断症状。
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因此，小剂量阿片受体拮抗 剂—纳洛酮、纳曲酮、纳美酚通 过抑制阿片受体的兴奋效应，增 加了阿片类药物的镇痛效能，降 低了其副作用、耐受性、依赖性， 具有潜在的临床应用价值。
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第一个系统的临床研究是由等
实施。1997年Gan等人应用60例 子宫切除的病人进行研究，发现 纳洛（0.25ug/kg/h）显著降低了 术后24小时病人PCA吗啡消耗量， 且显著降低吗啡的副作用如恶心、 呕吐、搔痒等（从55～80%降低 到20～45%）。
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3．2 小剂量纳曲酮
纳曲酮作用时间长（24小时）， 而且口服无明显的毒副作用，可用 数年（1mg/kg/天），它可用于阿 片类药物及酒精成瘾者的长期维持 治疗。通过80位健康志愿者热敏感 刺激分析，小剂量纳曲酮增加可待 因的镇痛效果达2倍之多。
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3．2 小剂量纳美酚
纳美酚比纳曲酮的作用时间
更长，而且口服的生物利用度为 40%（纳曲酮仅为5～10%）。纳 美酚较纳曲酮在增加吗啡的镇痛 效果及降低依赖性和耐受性方面 的作用更强，且应用极低剂量的 纳美酚已进入临床研究。
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如果长期将DRG神经元暴露 于阿片类药物激动剂时将出现阿 片受体的GS蛋白的兴奋性逐渐敏 感，而Gi/G0偶联的阿片受体及许 多其它G-蛋白偶联受体则逐渐脱 敏感，这也是阿片类药物耐受性 的机制所在。
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2．2 在体试验
通过小鼠，应用纳曲酮
（10～100ng/kg）可显著增加吗 啡（1～3mg/kg）的抗伤害性，而 且长期应用吗啡（30～50 mg/kg） 加纳曲酮（10ng/kg）显著降低了 吗啡的耐受性和依赖性。
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通过克隆的阿片受体转染细
胞株试验证实，抑制型Gi/G0耦联 蛋白与兴奋型GS蛋白可以随着一 种特殊糖脂—GM1神经节苷脂的 生理浓变化而快速相互转变， GM1调整的阿片受体可塑性解释 了阿片类药物镇痛、耐受性和依 赖性的细胞机制。
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离体实验还证实，长期微摩 尔浓度的吗啡暴露于DRG神经元 时，其耐受性和依赖性的细胞信 号可由长期合用兴奋性阿片受体 选择性拮抗剂而预防，如pM浓度 的纳曲酮、选择性结合于神经细 胞膜GM1神经节苷脂的霍乱毒素B。
小剂量阿片受体拮抗药 的药理学作用
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近年来，临床和临床前期的
研究证实，伍用极低剂量的阿片 受体拮抗剂明显增加了吗啡及阿 片类相关药物的镇痛效能,降低了 其耐受性和依赖性，
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阿片类药物可缓解很多情况 下导致的疼痛，然而由于其副作 用使临床应用受限，因此医生也 不原用此种“高风险”的药物， 这样就严重限制了阿片类药物的 临床应用，
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谢 谢!
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