第十五节 缓释、控释制剂

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第十五节缓释、控释制剂

大纲解读

一、概述

(一)缓控释制剂的概念与特点

1.缓释、控释制剂的概念

缓释制剂系指在规定的释放介质中,按要求缓慢地非恒速释放药物,与其相应的普通制剂比较,给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少,且能显著增加患者顺应性的制剂。

控释制剂系指在规定释放介质中,按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物,与其相应的普通制剂比较,给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少,血药浓度比缓释制剂更加平稳,且能显著增加患者顺应性的制剂。

2.缓释、控释制剂的特点

(1)减少给药次数,避免夜间给药,增加患者用药的顺应性。

(2)血药浓度平稳,避免“峰谷”现象,避免某些药物对胃肠道的刺激性,有利于降低药物的毒副作用。

(3)增加药物治疗的稳定性。

(4)可减少用药总剂量,因此,可用最小剂量达到最大药效。

虽然缓控释制剂有其优越性,但并非所有药物都适合制备缓释、控释制剂,如剂量很大的药物(一般指>1.0g);半衰期很短的药物(t1/2<1h);半衰期很长的药物(t1/2>24h);不能在小肠下端有效吸收的药物;药效剧烈的药物;溶解度小、吸收无规则或吸收差的药物;有特定吸收部位的药物等均不适合制备缓控释制剂。

缓控释制剂还存在一些缺点,如缓控释制剂剂量凋节灵活性降低,如果临床上遇到某种特殊情况(如出现较大副作用)往往不能立刻停止治疗;缓控释制剂是基于健康人群的平均动力学参数制定的给药方案,如在疾病状态、药物动力学特性有所改变时,不能灵活调节给药方案;控释制剂的设备和工艺费用较普通制剂昂贵。

(二)缓释、控释制剂的载体材料

载体材料是缓控释制剂的辅料,主要是调节药物释放速率,起缓释、控释作用,使制剂中药物释放速率和释放量达到医疗要求,确保药物以一定的速率输送到病患部位,并在体内维持一定浓度,获得预期的效果,减小毒副作用。缓释、控释制剂的载体材料,除赋形剂、附加剂外,主要有阻滞剂、骨架材料、包衣材料和增稠剂等。

1.阻滞剂

是一大类疏水性强的脂肪类或蜡类材料。常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。常用肠溶包衣阻滞材料有醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)及丙烯酸树脂L型、R型等。

2.骨架材料

是采用骨架技术制备缓控释制剂的载体材料,主要包括亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料和不溶性骨架材料三大类。

(1)亲水凝胶骨架材料:主要是一些亲水性聚合物,可分为四类:①天然胶,如海藻酸盐、琼脂、黄原胶、西黄蓍胶等;②纤维素衍生物,如甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)等;③非纤维素多糖类,如甲壳素、壳聚糖、卡波姆

等;④高分子聚合物,如聚维酮(PVP)、乙烯聚合物、丙烯酸树脂、聚乙烯醇(PVA)等。

(2)溶蚀性骨架材料:是指疏水性强的脂肪类或蜡类物质,如动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油等。由于固体脂肪或蜡在介质中逐渐溶蚀,药物从骨架中释放。

(3)不溶性骨架材料:是指不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料等。常用的不溶性骨架材料有乙基纤维素(EC)、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯一醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。该类骨架材料口服后不被机体吸收,无变化地由粪便排出。

3.包衣材料

是一些高分子聚合物,大多难溶于水或不溶于水,无毒,不受胃肠道内液体的干扰,具有良好的成膜性和机械性能。常用的不溶性包衣材料有醋酸纤维素(CA)、乙基纤维素(EC)、聚丙烯酸树脂、硅酮弹性体及交联海藻酸盐等;肠溶包衣材料有纤维醋法酯(CAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、Eudragit L、Eudragit R等。

4.增稠剂

是一类水溶性高分子材料,溶于水后,其溶液黏度随浓度增大而增大,主要用于延长口服液体制剂的疗效。常用的有明胶、聚维酮(PVP)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇(PVA)、右旋糖酐等。

(三)缓控释制剂释药原理

缓控释制剂释药原理包括:溶出原理、扩散原理、溶蚀与扩散相结合的原理、渗透压原理和离子交换作用。

1.溶出原理

通过减小药物的溶解度,降低药物的溶出速度,可使药物缓慢释放,达到延长药效的目的。利用溶出原理达到缓释作用的方法很多,包括制成溶解度小的盐或酯类、与高分子化合物生成难溶性盐类、控制颗粒大小等。

【经典真题】

(X型题)

减少溶出速度为主要原理的缓释制剂的制备工艺有

A.制成溶解度小的酯和盐

B.控制粒子大小

C.溶剂化

D.将药物包藏于溶蚀性骨架中

E.将药物包藏于亲水性胶体物质中

『正确答案』ABDE

2.扩散原理

药物以扩散作用为主释放药物的过程,包括三个方面:①通过水不溶性膜扩散;②通过含水性孔道的膜扩散;③通过聚合物骨架扩散。利用扩散原理达到缓控释作用的方法有:包衣、制成微囊、制成不溶性骨架片、增加黏度以减小扩散速度、制成乳剂和植入剂等。

3.溶蚀与扩散、溶出结合

生物降解材料可因pH变化或体内酶的作用而降解发生溶蚀。在这类系统中,药物不仅可从骨架中扩散出来,而且骨架本身也不断溶蚀,从而使药物扩散的路径及路径长度发生改变,加速扩散进行。

亲水凝胶骨架片已广泛用于缓控释制剂的研究,其释药过程包含以下几个步骤:①骨架片遇消化液表面润湿、吸水后膨胀形成凝胶层;②表面药物向消化液中扩散;③凝胶层继续水化骨架溶胀,凝胶层增厚延缓药物释放;④骨架同时溶蚀,水分继续向片芯渗透,骨架完全溶蚀,药物全部释放。

4.渗透压原理

渗透泵型控释制剂系用渗透压原理制成的一类制剂。口服渗透泵片以其独特的释药方式和稳定

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