5氨基水杨酸的综合性设计型实验

综合性设计型实验——5-氨基水杨酸的剂

型研究

姓名：xxx 班级：2009级药学2班学号：xxxx

概况5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA，美沙拉嗪，Masalazine)，其结构是苯环上中含有一个羧基、一个羟基和一个氨基，为一种白色或略带粉红色的针状结晶，在空气中时易被氧化变黑。熔点约280℃(分解)，溶于盐酸，略溶于热水，微浴于冷水或乙醇[1]。其溶解度受pH值影响，在pH2.0~5.5之间，溶解度最低。结构式如

下：

5-氨基水杨酸是一种治疗慢性结肠炎药物柳氮磺氨毗啶的主要原料，其本身也与柳氮磺氨毗啶具有相似的治疗作用。是治疗轻、中度溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)的首要药物。

5-氨基水杨酸(5-ASA)现在上市的制剂有很多种类，缓控释片剂，缓控释颗粒剂，栓剂，胶囊，微囊，微丸，肠溶片

，下面就这几种典型的剂型做以较详细的阐述：

1.缓控释颗粒剂

美沙拉嗪肠溶颗粒荆，商品名Etiasa(中文商品名艾迪沙)。首先制软材，制备湿颗粒，再干燥等工序，属于pH依赖性缓释／树脂包衣，同时采用Endragit-S与Endragit-L包裹美沙拉嗪，通过控制2种多聚体的配比，准确控制美沙拉嗪的释放部位。颗粒剂在服用后进入

胃肠道后逐渐膨胀溶解，虽有部分吸收，但在结肠仍保持足量的剩余有效剂量。[2]

2．肠溶定时释放片

药物制剂在结肠定时定位释放是一种新剂型。制剂在胃中停留时间受食物和制剂性质影响，而在小肠中的运转时间是相当恒定的[3]，如果使时滞与小肠运转时间相符，则可将药物传递到结肠。根据这个时间要求，以PH敏感基质作包衣材料制成时间依赖型的结肠靶向制剂。使它在胃的酸性环境中不崩解、不释放，保持完好，进入肠道后，肠液能逐步通过包衣进入片芯，片芯中崩解剂吸水膨胀，产生足够的溶涨压使外层包衣定时破裂而较快地释放[4]药物，形成脉冲释药。

3.缓释骨架片

采用亲水凝胶骨架材料一羟丙基甲基纤维素(HPMC)，制备得到5氨基水杨酸缓释骨架片，并考察体外释药情况，具有显著的缓释效果[5]。

取5一ASA、H PM C、乳糖(均过80目筛)适量，充分混匀，用95％乙醇湿法制粒，过24目筛，50℃。60℃烘干，整粒，加入硬脂酸镁，压片即得。处方中乳糖起致孔剂作用，HPMC与乳糖比例对缓释片释药影响很大，当该比例为6：l 时[6]，可保证缓释片药物多数在小肠下段释放，并且释药完全，可有效发挥药物的治疗作用。

5氨基水杨酸缓释骨架片中药物的溶出符合Higuchi方程。骨架片释药过程为骨架溶蚀和药物扩散的综合效应[7]，首先骨架片表面药物溶出，同时表面被介质润湿水化形成稠厚的凝胶层，而阻滞药物扩

散，延缓药物释放，然后水化凝胶层逐渐溶蚀，保证药物完全释放。

4.结肠靶向片剂

含药片芯上包被双层衣膜。外层肠溶衣膜可保护药物在胃中不释放，内层壳聚糖衣膜可保证药物在小肠不释放，而在结肠壳聚糖被特异酶降解后，药物释放出来，从而达到增大局部药物浓度，减小副作用的目的[8]。

5胶囊剂

美沙拉嗪控释微小胶囊剂，中文商品名颇得斯安，首先将制好的乙酰水杨酸的药芯，再将药物填充于由乙基纤维素制成的囊壳中即得[9]。服后在小肠中开始释放5-氨基水杨酸，其释放量随着时间的推移和肠道pH值的升高而增加。服药后60 min可从小肠检测到。溶解的本品，280min时可在结肠检测到。4h后血中乙酰化美沙拉嗪达到高峰。

胶囊剂在体内起效快；且可以定位释药；服药方便；而包衣后可以降低药物的口感适宜，有利于患者服用等优点。

6.栓剂

D ’Ari nezo等以400 m g的5一ASA栓剂与安慰剂进行1年随机双盲对照试验，证实5一ASA栓剂对维持治疗远端U C有效。如直肠给药的美沙拉嗪栓剂局部浓度高，可直接发挥抗炎作用[10]。

经直肠给药在发挥局部作用，避免了肝首过效应，及药物的毒副作用。避免了药物在消化道中的溶解吸收，生物利用度高，药物可以直接以较高浓度作用于病变部位。

7．灌肠剂

病变位于大肠末端20cm～40cm的溃疡性结肠炎的患者，可选用5一ASA灌肠剂灌肠，以保证局部具有足够的药物有效浓度和作用时间[11]。对90例经SASP或皮质类固醇治疗无效的U C患者，改用5一ASA灌肠剂后，73例患者病情缓解，未见全身性副作用[12]。美沙拉嗪灌肠剂滞留在降结肠和乙状结肠、直肠中维持较高的浓度而直接发挥作用，避免了胃的排空、肠道pH值、肠道菌群、腹泻以及与其他药物因素的影响，其效果优于口服用药。

8. 菌群触发型结肠释药系统

菌群触发型结肠释药系统( bacterially triggered colon specific drug delivery system，BCDDS)系利用大量细菌集中分御在结肠并分泌独特的偶氮还原酶、糖苷酶及糖苷酸酶等多种酶可降解特殊键的特点制备的口服释药系统，使药物在结肠定位释放，可避免药物在上消化道释放引起的副作用和消化酶对药物的破坏。是一种较为理想的靶向释药触发机制[13]。

9.缓控释微球

以多氨基酸共聚法，将L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-酪氨酸和L-苯丙氨酸合成低分子的聚合物。在酸性条件下将抗溃疡性结肠炎(IBD)药物5-氨基水杨酸(5-ASA)同聚合物制成控释剂微球[14]。控释剂药物的释放对溶液的pH值有强烈的依赖性。紫外分光光度法测定，在酸条件下6h内，仅有不到10%的5-ASA被释放出来。当pH7.2时，在3h内，约有94%的药物被释放出来。实验结果显示，控释剂微球对

抗IBD具有良好的靶向作用[15]。

综上所述我选择的剂型为：肠溶定时释放片

选择理由：1.在胃的酸性环境中不崩解、不释放，保持完好，进入肠道后，避免了药物对胃黏膜的刺激性；

2.肠液能逐步通过包衣进入片芯，片芯中崩解剂吸水膨胀，产生足够的溶涨压使外层包衣定时破裂而较快地释放药物，形成脉冲释药，有利于药物的吸收；

3.药物直接作用于病灶部位，降低了毒副作用。

实验部分

（一）实验原理：5-ASA直接口服可在小肠迅速吸收，这样不能有足够的药物到达结肠发挥作用，同时药物吸收到体内易产

生头痛、肾毒性等不良作用。且一般药物制剂在胃中驻留时

间差异很大，但在小肠的运转时间相对比较稳定，平均约3h，

而在结肠的驻留时间比胃肠道其他部位要长，而且结肠各段

的时间差异很大[3]。制剂的延迟释放时距最好与在小肠的运

转时间相一致。本研究设计用PH敏感基质包衣制备5-ASA

的肠溶定时释放片，使它在胃中不释药，而在进小肠后约3h

脉冲释药，从而提供可释药于回肠末段和结肠的药物制剂。（二）实验内容：

1.材料：5氨基水杨酸；羧甲基淀粉钠；微晶纤维素；95%

醇；乙基纤维素；丙烯酸树脂丁酯；PVP。