Bmi1基因与干细胞增殖和肿瘤发生研究进展_王平
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动物医学进展,2012,33(6):122-125
Progress in Veterinary Medicine
Bmi1基因与干细胞增殖和肿瘤发生研究进展
王 平,庞全海*,夏 玉,张 超,吴崇晖
(山西农业大学动物科技学院,山西太谷030801)
摘 要:干细胞是一类具有自我更新能力并可向多种细胞、组织类型分化的细胞。Bmi1是PcG(poly-comb group)家族重要的调控基因,该基因与干细胞的增殖和肿瘤的发生密切相关,在维持干细胞的自我更新能力中起关键的作用。增强干细胞自我更新的能力可以改变干细胞的生物特性,继而导致肿瘤的发生。 关键词:干细胞;Bmi1基因;肿瘤
中图分类号:S852.3文献标识码:A文章编号:1007-5038(2012)06-0122-04
一般认为,肿瘤的发生是细胞自我更新和生长等功能活动中重要的基因突变累积的结果。而干细胞本身已经具有自我更新的能力,因此其更易发生转变,突变为肿瘤干细胞。肿瘤干细胞和肿瘤的发生、复发和转移有关。许多分子和细胞通路与干细胞的增殖以及自我更新密切相关,这些通路包括PcG家族基因、Notch信号通路、Wnt信号通路和转化生长因子(TGF)-β信号通路。本文对PcG家族基因中的Bmi1基因与干细胞的自我更新和肿瘤发生的关系做一综述。
1 Bmi1基因
Bmi1作为原癌基因首先在逆转录病毒引起的小鼠淋巴瘤中被发现,该基因位于小鼠2号染色体,由9个外显子和9个内含子组成。近年研究表明,Bmi1基因与神经干细胞、造血干细胞、人骨髓间充质细胞、白血病干细胞和胚胎肝干细胞的自我更新和增殖密切相关[1-2]。增强Bmi1基因的表达,能够显著增强造血干细胞在体内外的扩增和生长能力,说明Bmi1基因PcG家族基因中对干细胞自我更新能力的调节起最关键的作用。Bmi1基因能够负调控肿瘤抑制基因p16Ink4a和p19Arf基因[1]。p16Ink4a和p19Arf基因编码细胞周期依赖激酶抑制剂,调控细胞周期、细胞凋亡和细胞衰老。在Bmi1基因缺陷鼠体内,p16Ink4a基因和p19Arf基因显著增加,干扰二者表达后,造血干细胞和神经干细胞重新获得自我更新能力[3]。小鼠纤维母细胞和
收稿日期:2012-02-27
基金项目:国家自然科学基金项目(30972223);山西农业大学基金(614144;412528)
作者简介:王 平(1987-),男,山西太谷人,助理兽医师,硕士,主要从事动物临床疾病及分子生物学研究。*
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通讯作者Advance in Virulence Factors of StreptococcussuisSerotype 2
WU Li-zhi 1,2,WANG Jin-liang2,XIAO Yue-qiang2,LI Shu-guang2,ZU Li-chuang2,
WU Xiao-xiong1,SHEN Zhi-qiang2
(1.College of Veterinary Medicine in Huazhong Agricultural University,Wuhan,Hubei,430070,China;
2.Shandong Binzhou Animal Science And Veterinary Medicine Institute,Binzhou,Shandong,256600,China)
Abstract:Streptococcus suis type 2(SS2)is an important pathogenic bacterium which can cause amphixeno-sis,whose primary virulence factors include capsular polysaccharide(CPS),muramidase-released protein(MRP),suilysin(Sly),fibronectin binding protein(FBP),glutamate dehydrogenase(GDH)et.,but theclinical symptoms caused by SS2did not correspond with the virulence phenotype.With the development ofresearch,some new virulence components have been identified,include the follows:protein Sao,the two-component signal transduction system(salk-salR)exist in the 89kpathogenicity island,the dltA gene,thesrtA gene,dipeptidyl peptidase IV(DPP IV),control of virulence R(CovR),enolase,glutamine syn-thetase(GlnA)et.This article focused these virulence factors and their nosogenesis in SS2infection.
Key words:Streptococcus suis serotype 2;virulence factor;pathogenesis
淋巴细胞缺少Bmi1基因时,细胞内p16Ink4a基因和p19Arf基因表达上升,细胞周期素cyclin A和cyclin E表达下降,纤维母细胞无法进入S期;而且缺少Bmi1基因的纤维母细胞质比例增大,转变为扁平细胞,对生长刺激因子无反应,这些都是纤维母细胞进入衰老期的标志。经逆转录病毒转染Bmi1基因到纤维母细胞后,cyclinA和cyclinE水平恢复正常。鼠胚胎肝干细胞经逆转录病毒转染Bmi1基因后,p16Ink4a基因和p19Arf基因表达显著下降,肝干细胞自我更新能力增强[4]。p16Ink4a基因是Bmi1基因在体内作用的下游目标分子,Bmi1基因通过负调控p16Ink4a基因和p19Arf基因,提高干细胞的自我更新能力[3-4]。缺乏Bmi1基因,会导致造血干细胞和神经干细胞缺失,骨骼、造血和神经系统异常,脾和胸腺严重发育不全以及骨髓中缺乏造血细胞。
1.1 Bmi1基因对细胞增殖的影响
揭示Bmi1在肿瘤发生过程中关键作用的第一个证据是转Bmi1基因大鼠体内T淋巴瘤和B淋巴瘤的发生过程,该基因受Eμ启动子的调控[5-6],该基因的过表达可以导致淋巴细胞的异常扩增。同时,淋巴干细胞的增殖潜力和自我更新能力会因为Bmi1的缺失而受损[7]。这些证据表明Bmi1基因对于调控新生造血细胞的增殖具有关键性作用。在转Eμ-Bmi1基因大鼠B细胞淋巴瘤的初始阶段,由于c-Myc的过量表达,致使肿瘤发展速度加快。由此推测,在Bmi1和c-Myc原癌基因之间可能存在协同作用。该过程抑制了Myc诱导的p19Arf的表达,以及由此引发的细胞凋亡[8]。另有研究表明,Bmi1基因在造血干细胞自我更新的过程中起关键作用,该基因可以做为治疗性改造造血干细胞的靶基因。在体外和体内,Bmi1表达的增加都可以刺激造血干细胞的自增殖[9]。还发现通过反转录病毒和人乳头瘤病毒将Bmi1及E6、E7和人端粒末端转移酶基因导入分离到的人间充质干细胞中,可以使间充质干细胞在体外增殖达150代,且继代后的间充质干细胞能正常被诱导分化为心肌细胞[2]。
对Bmi1的研究结果表明,该基因在对成体造血干细胞、成体末梢和中枢神经系统干细胞自增殖效率方面影响很大[7,11],但对于分化细胞的影响甚微。例如,将缺失Bmi1基因的胎肝细胞移植到受到破坏性照射的宿主中,可以使造血功能暂时恢复,这表明Bmi1基因缺失的胎肝造血干细胞不能产生更多的干细胞,但它们可以产生多潜能的祖细胞,以暂时地维持造血功能。缺失Bmi1基因的神经干细
胞在体外自我更新的能力衰竭,但特定祖细胞的增殖和存活能力并没有受到影响[10]。
Bmi1基因在大鼠和人的小脑前体细胞中有大量表达。体内和体外试验均表明,该基因对粒细胞前体的扩增至关重要。在生物体中,Shh信号通路的激活,可以引发成神经管细胞瘤。试验结果表明,Bmi1的过量表达、Shh靶蛋白Gli1的过量表达、在小脑粒细胞前体培养基中添加Shh都可以导致小脑粒细胞前体的大量扩增,这表明Bmi1的过表达可能是成神经管细胞瘤的另一诱发因素[11]。1.2 Bmi1信号通路
Bmi1可以通过抑制p16和急性背功能衰竭(a-cute renal failure,ARF)的表达阻止肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)的凋亡。当Bmi1表达缺失时,p16蛋白的表达能抑制周期蛋白D-CD4/CD6复合物的活性,从而抑制细胞周期循环。该复合物活性同时也能被p18抑制,p18蛋白的缺失会诱导HSC的自增殖;Bmi1蛋白表达的缺失也会诱导ARF的表达,ARF能抑制MDM2活性,从而通过抑制周期蛋白E-CD2复合物的活性激活视神经与细胞瘤蛋白(retinoblastoma protein,Rb)蛋白。p27蛋白也能抑制周期蛋白E-CD2复合物的活性。p21和p27蛋白表达的减少同样会诱导HSC的自增殖。在大鼠基因敲除模型中,HSC通常表达Bmi1、p18、p21、p27,但是没有检测到p16和ARF的表达[12]。
E2a-Pbx1可能诱导Bmi1的表达,它很难转化到Bmi1基因缺失的造血祖细胞中。p16Ink4a的强制表达可以改善E2a-Pbx1对B细胞前体存活和分化的不利影响。这些发现将E2a-Pbx1和Bmi1的联系定位于同一癌症通路中,此通路通过下调Ink4a-Arf基因的表达,从而在人类淋巴白血病的发病中起关键作用[14]。Bmi1的表达可能也受Cited2基因的诱导,敲除了Cited2基因的成纤维细胞的Bmi1和Mel18的表达降低。将Cited2导入成纤维细胞中,可以诱导Bmi1和Mel18的表达,从而抑制Ink4a/Arf。将Bmi1和Mel18导入敲除了Cited2的成纤维细胞中,同样也能促进细胞增殖[13]。
2 Bmi1基因与干细胞
对Bmil基因进行“丧失功能”分析发现,Bmi1基因具有维持造血干细胞的功能。增强造血干细胞Bmil基因的表达能够增强其自我更新能力,促进造血干细胞对称分化,增强对称分化的子代细胞干细胞特性;增强Bmil基因能够显著增强造血干细胞在体内和体外的扩增和生长能力,而缺乏Bmi1基因
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王 平等:Bmi1基因与干细胞增殖和肿瘤发生研究进展