CYP2C19基因多态性对抗血小板治疗的影响
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Hochholzer W, et al. J Am Coll Cardiol 2010;55:2427–34
共患病可影响抗血小板治疗的反应性 （糖尿病）
• 771例稳定期心血管病患者随机接受阿司匹林（N=223）、或氯吡格 雷（N=111）或双联抗血小板（N=437）治疗。测定血清血栓素B2评 估阿司匹林的反应性，计算血小板反应指数以评估氯吡格雷的反应性。
• 多变量模型发现，糖尿病与双联抗血小板治疗反应差显 著相关。
Fontana P,et al. J Thromb Haemost.2010;8:2614-23.
共患病对可影响抗血小板治疗的反应性 （慢性肾病）
DM伴中/重度CKD DM不伴中/重度CKD
P=0.001
60
55
发 生 率 （ % ） P=0.004
• 应用氯吡格雷治疗的患者，与不吸烟者相比，吸烟者血小板 抑制显著增加。
Bliden KP,et al. J Am Coll Cardiol.2008 Aug 12;52(7):531-3.
2013年最新研究发现：很多影响抗血小板 治疗的因素尚未被确定
• 尽管控制或排除多态性（ CYP2C19, CYP3A5, ABCB1,PON1 ）、依从性差、 饮食、吸烟、联合用药（包括PPI和他汀）、饮酒、地域以及治疗前的血小板 超敏因素，氯吡格雷在不同个体间的药代学和药效学变化仍较大； • 目前已经确认的因素在氯吡格雷药代学多样性变化中只占18%，在血小板反应 多样变化中占35-65%。
Angiolillo DJ.et al. J Am Coll Cardiol 2010;55:1139-46
共患病可影响抗血小板治疗的反应性 （肥胖）
• 771例稳定期心血管病患者随机接受阿司匹林（N=223）、或氯吡格雷 （N=111）或双联抗血小板（N=437）治疗。测定血清血栓素B2评估 阿司匹林的反应性，计算血小板反应指数以评估氯吡格雷的反应性。
中国CYP2C19慢代谢型约占13.8%
• • Xie et al的荟萃分析结果，报告了中国人群中CYP2C19基因型分布状况 N=573，慢代谢型者比例为13.8%，其中纯合子*2/*2比例为9.0%
Xie HG. Life Sci 2000;66:175–181
内容
CYP2C19基因多态性介绍 遗传因素在内的多种因素影响血小板反应活性 CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在争议
单核苷酸多态性 限制性片段长度多态性 小卫星DNA ……
CYP2C19基因多态性可影响氯吡格雷 反应多样性
调控肠道吸收 • ABCB1
肝脏代谢活化 (细胞 色素P450酶)： • CYP2C19 • CYP3A4/5 • ……
ADP receptor (P2Y12)
Simon T, et al. N Engl J Med. 2009; 360: 363-75.
重要的一定是唯一的吗？
CYP2C19基因多态性对抗血小板治疗的影响
内容
CYP2C19基因多态性介绍 遗传因素在内的多种因素影响血小板反应活性 CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在争议
慢代谢型患者抗血小板策略
基因多态性
• 基因多态性：是指在一个生物群体中，同时和经常存在两 种或多种不连续的变异型或基因型或等位基因。从本质上 来讲，多态性的产生在于基因水平上的变异。 • 基因多态性的种类：
细胞因素
• COX-1抑制不充分（ASA） • COX-2 mRNA过度表达（ASA） • 血小板更新加速 • CYP3A 代谢活性降低 • ADP 暴露增加 • P2Y12 /P2Y1旁路上调
Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516. Bhatt DL. J Am Coll Cardiol. 2004;43(6):1127-9
• CYP2C19*1等位基因的纯合子（可能CYP2C19*1/*1）
中间代谢型(携带1个LOF和1个野生型等位基因):
• 一个CYP2C19*1等位基因加一个突变基因（如2C19*2）构成的杂合 子；
慢代谢型(携带2个LOF等位基因 ):
• 携带两个突变等位基因的纯合子（CYP2C19*2/*2, *2/*3 or *3/*3 ）
• 多变量模型发现，肥胖与双联抗血小板治疗反应差显 著相关。
Fontana P,et al. J Thromb Haemost.2010;8:2614-23.
吸烟可影响抗血小板治疗的反应性
• 259例行择期支架植入患者，120例正在接受氯吡格雷治疗未应用负 荷剂量，另外139例应用氯吡格雷600mg负荷剂量。其中，104例患 者目前吸烟，另外155例不吸烟。PCI术后行常规血小板聚集度检测。
•
50 45 40
ADP-诱导的 血小板聚集 胶原-诱导的 血小板聚集
一项横断面、观察研 究，纳入306例接受 双联抗血小板治疗的 糖尿病患者。患者按 照是否有中/重度慢行 肾病分为2组。检测 患者用药后的血小板 反应性。
• 与未出现中/重度慢行肾病的糖尿病患者相比，出现中/重度 慢行肾病的患者对双联抗血小板治疗的反应性显著降低。
CYP2C19不同代谢类型
• CYP2C19等位基因分为野生型、功能缺失型（ LOF）、功能 完整型（GOF）； • CYP2C19在人体中有四种不同的代谢类型：
超快代谢型（携带1个或2个GOF等位基因）
• CYP2C19 *1与*17的杂合子, 或 *17/*17纯合子
快速代谢型(携带2个野生型等位基因)：
Байду номын сангаас
慢代谢型患者抗血小板策略
血小板反应多样性的影响因素
遗传因素
• CYP基因多态性
• GPIa基因多态性 • P2Y12基因多态性 • GPIIIa基因多态性 • COX-1基因多态性
血小板反应多样性
临床因素
• 依从性差
• 剂量不足 • 吸收差 • 药物间相互作用 • 其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟
CYP2C19基因多态性对氯吡格雷反应 多样性的影响仅占5.2%
• 760例行择期支架植入患者，术前氯吡格雷600mg负荷剂量。出院 前后检测残余血小板反应性。
• 全模型分析发现，仅5.2%的氯吡格雷反应多样性可由CYP2C19*2 基因多态性进行解释，其他如：共患病、BMI、吸烟等也可影响 患者对氯吡格雷反应的多样性。
共患病可影响抗血小板治疗的反应性 （糖尿病）
• 771例稳定期心血管病患者随机接受阿司匹林（N=223）、或氯吡格 雷（N=111）或双联抗血小板（N=437）治疗。测定血清血栓素B2评 估阿司匹林的反应性，计算血小板反应指数以评估氯吡格雷的反应性。
• 多变量模型发现，糖尿病与双联抗血小板治疗反应差显 著相关。
Fontana P,et al. J Thromb Haemost.2010;8:2614-23.
共患病对可影响抗血小板治疗的反应性 （慢性肾病）
DM伴中/重度CKD DM不伴中/重度CKD
P=0.001
60
55
发 生 率 （ % ） P=0.004
• 应用氯吡格雷治疗的患者，与不吸烟者相比，吸烟者血小板 抑制显著增加。
Bliden KP,et al. J Am Coll Cardiol.2008 Aug 12;52(7):531-3.
2013年最新研究发现：很多影响抗血小板 治疗的因素尚未被确定
• 尽管控制或排除多态性（ CYP2C19, CYP3A5, ABCB1,PON1 ）、依从性差、 饮食、吸烟、联合用药（包括PPI和他汀）、饮酒、地域以及治疗前的血小板 超敏因素，氯吡格雷在不同个体间的药代学和药效学变化仍较大； • 目前已经确认的因素在氯吡格雷药代学多样性变化中只占18%，在血小板反应 多样变化中占35-65%。
Angiolillo DJ.et al. J Am Coll Cardiol 2010;55:1139-46
共患病可影响抗血小板治疗的反应性 （肥胖）
• 771例稳定期心血管病患者随机接受阿司匹林（N=223）、或氯吡格雷 （N=111）或双联抗血小板（N=437）治疗。测定血清血栓素B2评估 阿司匹林的反应性，计算血小板反应指数以评估氯吡格雷的反应性。
中国CYP2C19慢代谢型约占13.8%
• • Xie et al的荟萃分析结果，报告了中国人群中CYP2C19基因型分布状况 N=573，慢代谢型者比例为13.8%，其中纯合子*2/*2比例为9.0%
Xie HG. Life Sci 2000;66:175–181
内容
CYP2C19基因多态性介绍 遗传因素在内的多种因素影响血小板反应活性 CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在争议
单核苷酸多态性 限制性片段长度多态性 小卫星DNA ……
CYP2C19基因多态性可影响氯吡格雷 反应多样性
调控肠道吸收 • ABCB1
肝脏代谢活化 (细胞 色素P450酶)： • CYP2C19 • CYP3A4/5 • ……
ADP receptor (P2Y12)
Simon T, et al. N Engl J Med. 2009; 360: 363-75.
重要的一定是唯一的吗？
CYP2C19基因多态性对抗血小板治疗的影响
内容
CYP2C19基因多态性介绍 遗传因素在内的多种因素影响血小板反应活性 CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在争议
慢代谢型患者抗血小板策略
基因多态性
• 基因多态性：是指在一个生物群体中，同时和经常存在两 种或多种不连续的变异型或基因型或等位基因。从本质上 来讲，多态性的产生在于基因水平上的变异。 • 基因多态性的种类：
细胞因素
• COX-1抑制不充分（ASA） • COX-2 mRNA过度表达（ASA） • 血小板更新加速 • CYP3A 代谢活性降低 • ADP 暴露增加 • P2Y12 /P2Y1旁路上调
Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516. Bhatt DL. J Am Coll Cardiol. 2004;43(6):1127-9
• CYP2C19*1等位基因的纯合子（可能CYP2C19*1/*1）
中间代谢型(携带1个LOF和1个野生型等位基因):
• 一个CYP2C19*1等位基因加一个突变基因（如2C19*2）构成的杂合 子；
慢代谢型(携带2个LOF等位基因 ):
• 携带两个突变等位基因的纯合子（CYP2C19*2/*2, *2/*3 or *3/*3 ）
• 多变量模型发现，肥胖与双联抗血小板治疗反应差显 著相关。
Fontana P,et al. J Thromb Haemost.2010;8:2614-23.
吸烟可影响抗血小板治疗的反应性
• 259例行择期支架植入患者，120例正在接受氯吡格雷治疗未应用负 荷剂量，另外139例应用氯吡格雷600mg负荷剂量。其中，104例患 者目前吸烟，另外155例不吸烟。PCI术后行常规血小板聚集度检测。
•
50 45 40
ADP-诱导的 血小板聚集 胶原-诱导的 血小板聚集
一项横断面、观察研 究，纳入306例接受 双联抗血小板治疗的 糖尿病患者。患者按 照是否有中/重度慢行 肾病分为2组。检测 患者用药后的血小板 反应性。
• 与未出现中/重度慢行肾病的糖尿病患者相比，出现中/重度 慢行肾病的患者对双联抗血小板治疗的反应性显著降低。
CYP2C19不同代谢类型
• CYP2C19等位基因分为野生型、功能缺失型（ LOF）、功能 完整型（GOF）； • CYP2C19在人体中有四种不同的代谢类型：
超快代谢型（携带1个或2个GOF等位基因）
• CYP2C19 *1与*17的杂合子, 或 *17/*17纯合子
快速代谢型(携带2个野生型等位基因)：
Байду номын сангаас
慢代谢型患者抗血小板策略
血小板反应多样性的影响因素
遗传因素
• CYP基因多态性
• GPIa基因多态性 • P2Y12基因多态性 • GPIIIa基因多态性 • COX-1基因多态性
血小板反应多样性
临床因素
• 依从性差
• 剂量不足 • 吸收差 • 药物间相互作用 • 其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟
CYP2C19基因多态性对氯吡格雷反应 多样性的影响仅占5.2%
• 760例行择期支架植入患者，术前氯吡格雷600mg负荷剂量。出院 前后检测残余血小板反应性。
• 全模型分析发现，仅5.2%的氯吡格雷反应多样性可由CYP2C19*2 基因多态性进行解释，其他如：共患病、BMI、吸烟等也可影响 患者对氯吡格雷反应的多样性。