第五章 消化系统药物
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扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌
西米替丁的开发历程
研究背景
H N N NH2
组胺(Histamine)
• 早在1920年以前，人们发现在狗身上注 射组胺能刺激胃酸的分泌，后来发现组 胺是胃内壁的主要成分，从而表明组胺 参与胃酸分泌的生理过程。 • 早期对组胺的研究发现组胺作用有些和 炎症过程中出现的症状相类似，和创伤 及过敏引起的休克症状相类似。当时普 遍认为组胺是炎症和休克的主要介质。
N H NHCH3
对布立马胺的结构改造
• 分析布立马胺拮抗活性低原因－可能于药效 构象有关。 • 在生理pH条件下，布立马胺的咪唑环有三种 互换形式，硫脲有三种主要平面构象，侧链 有多种旋转构象，其中咪唑环的互变异构形 式的影响极其重要。 • 阳离子形式、[1,4]异构体、[1,5]异构体 直接 影响与受体的结合 • 组胺的主要存在形式： [1,4]异构体 80％ • 布立马胺的主要存在形式：阳离子形式 40％ • 改造方向：降低药物咪唑环的阳离子形式和 [1,5]异构体 ，
拉 明
病，但不能拮抗胃部组 胺对胃酸分泌的促进作 用。
• 1964年，Black和 Parsons博士运用类比分 析方法建立了检测其它 组胺拮抗剂的实验方法。 这项工作的意义在于： 有希望研制一种能在临 床上使用的新型生物活 性化合物，至少为研究 组胺生理上的作用提供 了更有价值的科学工具。
组胺的结构改造
假想的H2受体拮抗剂
H N N NH2 H N N NH2
激活受体
H N N N H
额外功能基
H N N N H
受体结合点
拮抗受体
发现先导物
• 以组胺的结构为基础，采用多种 途径改变其结构，例如，酶底物 的抑制剂，抗代谢物以及模拟 受体激动剂和拮抗剂等方法。但 从化学角度出发，当对组胺的结 构进行修饰时，哪怕是细微的改 变，也会引起其化学性质的变化。 • 在最初的四年里，研究得到的 H H N N 200多个组胺衍生物中，发现了 NH N 有抗 H2受体作用的 N N 胍基组胺， NH2 N NH2 H 证实了原设想。
抑制胃酸分泌药
• • • • 1 2 3 4 抗胆碱能药物 H2受体拮抗剂（重点） 抗胃泌素药 质子泵抑制药（重点）
抗胆碱能药物的特点
• 抗胆碱能药物（阻碍乙酰胆碱的传递 ）能减少胃酸的产生。 • 也阻碍了乙酰胆碱对其他受体上的作用， 引起类似于口干，泌尿系统停止和视觉 模糊等副作用； • 其次，抗胆碱能药物大多为季按盐类结 构 ，口服很难吸收，以至病人不能吸收 到有效的剂量。
• 以SK&F91851结构为基础，延长烷基侧 链，进一步合成了一些同系物，试验表 明延长烷基侧链，可显著增加拮抗活性。 得到四个碳原子的侧链的化合物 SK & F91863，是一个没有激动作用的纯竞争 性拮抗剂。不久又合成 N-甲基类似物， SKF91851 n=3 R=H SKF91863 n=4 R=H 即第一个具有特色的H 2受体拮抗剂布立 马胺（Burimamide). 布立马胺 n=4 R=Me
第五章 消化系统药物
• • • • • • • • • 讲授内容： 一：消化道溃疡药 引言 1、组胺H2受体拮抗剂 组胺H2受体拮抗剂分类 西咪替丁（第一代） 盐酸雷尼替丁（第二代） 法莫替丁（第三代） 构效关系 习题
2、质子泵抑制剂 奥美拉唑 3、小结
本章小结
• 本章要求： • 掌握组胺H2受体拮抗剂的分类及代表药物， 理化性质，作用特点，质子泵抑制剂的作 用机制、应用，代表药物相关理化性质。 • 理解合理药物设计和Metoo药物的概念及 其在新药设计中的意义。
胃溃疡病因机理
• • • • 1、胃酸分泌过多 2、胃粘膜保护作用降低 3、幽门螺杆菌感染 4、环境因素、遗传因素、药物因素等
讲授人：郭平
药学专业
抗胃溃疡的药物类别
• 加强保护因子的药物 粘膜保护药 • 抑制攻击因子的药物 抗酸药 抑制胃酸分泌药 保护因子 抗微生物药物 粘膜,粘液
局部粘膜的血流 十二指肠的反馈抑制 攻击因子 盐酸，胃蛋白酶的分泌 胃窦部的体液性的分泌 粘膜的损伤
S (CH2)n HN N H NHR N
对布立马胺的评价：
在鼠，猫，狗体内，布立马胺对刺激胃 酸分泌的组胺具有拮抗作用，人体静脉 注射给药，由抗组胺引起的胃酸分泌作 用，因此认为布立马胺在动物和人体中 具有同样的作用。布立马胺最大的缺点 是口服难以吸收。尽管它对H2受体有足 H N 够高的选择性，但它仍然缺乏作为一个 S 药物所应有的拮抗强度 N
粘膜保护药
• 粘膜保护剂 • 枸橼酸铋钾（得乐冲剂） • 硫糖铝
抗微生物药物
• 常用药物：阿莫西林 • 长期以来，医学界认为，胃内几乎是无 菌的。 • 自1982年发现幽门寄生的螺杆菌后，找 到了一个直接或间接的成为大多数慢性 十二指溃疡及胃溃疡的病因。 目前临床治疗胃溃疡常联合用药： 铋盐+抗微生物药物+ H2受体拮抗剂
讲授人：郭平
药学专业
昂丹司琼
奥丹西隆、枢复宁、Ondansetron、Zofran 化学名：（消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基 -1H-咪唑-1-基）甲基]-4H -咔唑-4-酮 （dl）-1，2，3，9-tetrahydro-9-methyl-3-[（2-methyl1H-imidazol-1-yl）methyl]-4H-carbazol-4-one
确定先导物
• 以5-HT，和Metoclopramine为先导 • –吲哚环结构 • –苯甲酰胺类
讲授人：郭平
药学专业
改造1
• 苯甲酰胺母体结构改造 • 改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取 代基 • 但在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能 超过或相当于Metoclopramine
讲授人：郭平
药学专业
研究背景
• 1948年Folkow和Haeger等在研究抗组胺 药物对动物不同器官的组胺受体作用后， 提出体内也许有两种对组胺敏感的受体， 其中一种能被苯海拉明及有关的抗组胺 药所阻断，称为H1受体；另一种则不能 苯海拉明是20世纪40年 代初现的抗组胺药物， 苯 专一性的被这些抗组胺药所阻断，则称 O 可有效的减弱组胺的许 海 为非H1受体，也就是现在的 N H 2受体。 多反应，用于抗过敏疾
改造2
• 吲哚环母体结构改造 • 选择六十年代末发表的抗精神病作用的 咔唑酮曼尼希碱结构为母体
讲授人：郭平
药学专业
得到Ondansetron
• 在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和 5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐 的作用 • ������ 咔唑酮曼尼希碱的新化合物， Ondansetron被致力于作为止吐药的开发 研究 • –研究有较好的拮抗5-HT3受体作用 • ������ 1987年发表药理研究
R HN + + R H+ N H Cation N N H H+ R S H N H N N HN S N H N 甲硫咪脲 Metiamide [1,4] isomer [1,5] isomer
进一步的研究
• 研究认为，如果拮抗剂的活性形式主要是与组胺相同 的[1，4]互变异构体，则拮抗作用可能增强。明确了进 一步的研究方向是通过R基和环上取代基的变化，增加 [1，4]互变异构体的量。 • 提高R基侧链的供电子能力，可使咪唑环的电子密度增 加，从而降低其阳离子形式。同时为了使与生物活性 有关的性质如立体化学，脂水分配系数变动最小，选 用次甲基的电子等排体硫（-S-)代替原侧链中的一个次 甲基。于是，合成了硫代布立马胺（Thiaburimamide)。 • 环上5位供电基可进一步增加环上电子云密度，而且其 对1位N的供电效应大于3位N，故可使[1,4]异构体稳定 性增大
第二节 止吐药
• 呕吐 人体的本能 将食入胃内的有害物 质排除，保护人体 • 频繁、剧烈的呕吐 –妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸 碱平衡失调，营养障碍 –发生食管贲门粘膜裂伤等并发症 • 某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症 治疗 • –妊娠
药学专业
讲授人：郭平
止吐药分类
• 以拮抗的受体分 • –抗组胺受体止吐药 • –抗乙酰胆碱受体止 吐药������ 治疗运动性 的恶心，呕吐 • –抗多巴胺受体止吐 药 • –5-HT3受体拮抗剂 • 影响呕吐反射弧的5-
讲授人：郭平 药学专业
构效关系研究
• 80年代后期出现较多的5-HT3受体拮抗剂 报道，M.F.Hilbert等进行构效关系研究， 用计算机模拟出5-HT3受体拮抗剂的基本 药效结构。 • 芳环、共平面的羰基、碱性中心
模型支持化合物
讲授人：郭平 药学专业
概述
消化性溃疡是消化系统常见和多发 的疾病之一。曾有人估计在一般人 群中，约有5-10%在其一生中某一 时期，患过胃和十二指肠溃疡。
进一步改造
• 胍基的碱性与氨基相差较大，换用碱性 较弱的基团，并适当延长碳链。 NR NR
(CH2)n HN N S NHR
(CH2)n HN N
H N
SR
异硫脲类
H (CH2)n N HN wk.baidu.com NR
N-取代异硫脲类
(CH2)n R HN N H N NR NHR
脒类
胍类
n=2~5 R=烷基
• 这些化合物都产生激动和拮抗两种活性， 是部分激动剂。因此关键的问题是要将 激动剂和拮抗剂分开。 • 由于胍基是一个碱性较强的集团，在体 内容易质子化形成电荷。这时的考虑是 用也具有极性但不带电荷的非碱性基团 取代强碱性胍基，这些无碱性基团虽然 是极性的，但并不是电性的。 • 得到第一个没有部分激动作用，但有微 H N 弱拮抗作用的硫脲化合物 H N N NH2 SK&F91851 （SK&F91851 ）。因为硫羰基具有吸电 S 子性，所以硫脲在水中基本上成中性。
最合适治疗胃溃疡药物的要求
• 1、迅速缓解症状（疼痛.恶心.呕吐.嗳气. 胃灼热） • 2、治愈率高（现已达90%） • 3、防止复发和并发症. • 4、免除药物的副反应 • 5、价廉易得
抗酸药
• 常用抗酸药：碳酸氢钠片 复方氢氧化铝片 • 抗酸剂用来中和胃酸，这些抗酸剂主要是三硅 酸镁.氢氧化铝.碳酸氢钠和碳酸钠。 • 抗酸药存在的问题： 1：要达到真正中和胃酸的目的，需要的剂量 非常大。例如，对于胃溃疡病人要使其胃液pH 值保持在4.0左右,按计算每天约需要60克的碳 酸氢钠才能中和胃内不断分泌的盐酸以保持所 需的pH值。 2：副作用多。 碳酸氢钠：增加钠.碱负担，胃胀，嗳气
• 由于要寻找的拮抗剂是与组胺竞争同一 受体，且于组胺受体的结合力应大于组 胺，但又不能激活受体使其产生生理作 用。因此这类拮抗剂必须具有组胺的某 些特征，即应保留组胺分子中一些可能 对组胺受体有拮抗作用的化学结构，有 利于为组胺受体所识别，包括可能有助 于键合的化学基团，但在结构上不完全 与组胺相似。
发现
光学活性：3位碳具有手性������ （R）体的活性较大������ 使用外消 旋体现光学活性的（R）体正在作为新药申报 临床应用：对抗术后呕吐、癌症化学治疗和放射治疗引起的呕吐 吸收代谢：静注或口服，吸收迅速，分布广泛，半衰期为3.5小时。 90%以上在肝内代谢为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物及少量羟基 化和去甲基代谢物 作用特点：强效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂，无锥体外系的 副作用，毒副作用极小
讲授人：郭平 药学专业
发现-生理研究突破
• 昂丹司琼在近代生理生化研究基础上得 到的一类优秀止吐药中的代表。 • 七十年代初，无意发现高剂量的 Metoclopramine可对抗顺铂引起的动物雪 貂的呕吐，但镇吐作用与拮抗多巴胺D2 受体无关，揭示了抗癌药物的致呕机制 和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕 吐的作用机制 • 各制药公司竟相研究开发，以争夺巨大 的抗癌治疗中辅助使用的止吐药市场 讲授人：郭平 药学专业
得到甲硫咪脲
• 在咪唑环的5位接上供电子的甲基，得到 甲硫咪脲（Metiamide)。 • 生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占 优势 • 体外试验，拮抗活性比Burimamide强8-9 H H N 倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素 N S S 引起的胃酸分泌作用比布立马胺强 5倍。 S N N N N NHCH3 NHCH3 活性强度和安全性都达到临床使用的要 H H 求。
西米替丁的开发历程
研究背景
H N N NH2
组胺(Histamine)
• 早在1920年以前，人们发现在狗身上注 射组胺能刺激胃酸的分泌，后来发现组 胺是胃内壁的主要成分，从而表明组胺 参与胃酸分泌的生理过程。 • 早期对组胺的研究发现组胺作用有些和 炎症过程中出现的症状相类似，和创伤 及过敏引起的休克症状相类似。当时普 遍认为组胺是炎症和休克的主要介质。
N H NHCH3
对布立马胺的结构改造
• 分析布立马胺拮抗活性低原因－可能于药效 构象有关。 • 在生理pH条件下，布立马胺的咪唑环有三种 互换形式，硫脲有三种主要平面构象，侧链 有多种旋转构象，其中咪唑环的互变异构形 式的影响极其重要。 • 阳离子形式、[1,4]异构体、[1,5]异构体 直接 影响与受体的结合 • 组胺的主要存在形式： [1,4]异构体 80％ • 布立马胺的主要存在形式：阳离子形式 40％ • 改造方向：降低药物咪唑环的阳离子形式和 [1,5]异构体 ，
拉 明
病，但不能拮抗胃部组 胺对胃酸分泌的促进作 用。
• 1964年，Black和 Parsons博士运用类比分 析方法建立了检测其它 组胺拮抗剂的实验方法。 这项工作的意义在于： 有希望研制一种能在临 床上使用的新型生物活 性化合物，至少为研究 组胺生理上的作用提供 了更有价值的科学工具。
组胺的结构改造
假想的H2受体拮抗剂
H N N NH2 H N N NH2
激活受体
H N N N H
额外功能基
H N N N H
受体结合点
拮抗受体
发现先导物
• 以组胺的结构为基础，采用多种 途径改变其结构，例如，酶底物 的抑制剂，抗代谢物以及模拟 受体激动剂和拮抗剂等方法。但 从化学角度出发，当对组胺的结 构进行修饰时，哪怕是细微的改 变，也会引起其化学性质的变化。 • 在最初的四年里，研究得到的 H H N N 200多个组胺衍生物中，发现了 NH N 有抗 H2受体作用的 N N 胍基组胺， NH2 N NH2 H 证实了原设想。
抑制胃酸分泌药
• • • • 1 2 3 4 抗胆碱能药物 H2受体拮抗剂（重点） 抗胃泌素药 质子泵抑制药（重点）
抗胆碱能药物的特点
• 抗胆碱能药物（阻碍乙酰胆碱的传递 ）能减少胃酸的产生。 • 也阻碍了乙酰胆碱对其他受体上的作用， 引起类似于口干，泌尿系统停止和视觉 模糊等副作用； • 其次，抗胆碱能药物大多为季按盐类结 构 ，口服很难吸收，以至病人不能吸收 到有效的剂量。
• 以SK&F91851结构为基础，延长烷基侧 链，进一步合成了一些同系物，试验表 明延长烷基侧链，可显著增加拮抗活性。 得到四个碳原子的侧链的化合物 SK & F91863，是一个没有激动作用的纯竞争 性拮抗剂。不久又合成 N-甲基类似物， SKF91851 n=3 R=H SKF91863 n=4 R=H 即第一个具有特色的H 2受体拮抗剂布立 马胺（Burimamide). 布立马胺 n=4 R=Me
第五章 消化系统药物
• • • • • • • • • 讲授内容： 一：消化道溃疡药 引言 1、组胺H2受体拮抗剂 组胺H2受体拮抗剂分类 西咪替丁（第一代） 盐酸雷尼替丁（第二代） 法莫替丁（第三代） 构效关系 习题
2、质子泵抑制剂 奥美拉唑 3、小结
本章小结
• 本章要求： • 掌握组胺H2受体拮抗剂的分类及代表药物， 理化性质，作用特点，质子泵抑制剂的作 用机制、应用，代表药物相关理化性质。 • 理解合理药物设计和Metoo药物的概念及 其在新药设计中的意义。
胃溃疡病因机理
• • • • 1、胃酸分泌过多 2、胃粘膜保护作用降低 3、幽门螺杆菌感染 4、环境因素、遗传因素、药物因素等
讲授人：郭平
药学专业
抗胃溃疡的药物类别
• 加强保护因子的药物 粘膜保护药 • 抑制攻击因子的药物 抗酸药 抑制胃酸分泌药 保护因子 抗微生物药物 粘膜,粘液
局部粘膜的血流 十二指肠的反馈抑制 攻击因子 盐酸，胃蛋白酶的分泌 胃窦部的体液性的分泌 粘膜的损伤
S (CH2)n HN N H NHR N
对布立马胺的评价：
在鼠，猫，狗体内，布立马胺对刺激胃 酸分泌的组胺具有拮抗作用，人体静脉 注射给药，由抗组胺引起的胃酸分泌作 用，因此认为布立马胺在动物和人体中 具有同样的作用。布立马胺最大的缺点 是口服难以吸收。尽管它对H2受体有足 H N 够高的选择性，但它仍然缺乏作为一个 S 药物所应有的拮抗强度 N
粘膜保护药
• 粘膜保护剂 • 枸橼酸铋钾（得乐冲剂） • 硫糖铝
抗微生物药物
• 常用药物：阿莫西林 • 长期以来，医学界认为，胃内几乎是无 菌的。 • 自1982年发现幽门寄生的螺杆菌后，找 到了一个直接或间接的成为大多数慢性 十二指溃疡及胃溃疡的病因。 目前临床治疗胃溃疡常联合用药： 铋盐+抗微生物药物+ H2受体拮抗剂
讲授人：郭平
药学专业
昂丹司琼
奥丹西隆、枢复宁、Ondansetron、Zofran 化学名：（消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基 -1H-咪唑-1-基）甲基]-4H -咔唑-4-酮 （dl）-1，2，3，9-tetrahydro-9-methyl-3-[（2-methyl1H-imidazol-1-yl）methyl]-4H-carbazol-4-one
确定先导物
• 以5-HT，和Metoclopramine为先导 • –吲哚环结构 • –苯甲酰胺类
讲授人：郭平
药学专业
改造1
• 苯甲酰胺母体结构改造 • 改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取 代基 • 但在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能 超过或相当于Metoclopramine
讲授人：郭平
药学专业
研究背景
• 1948年Folkow和Haeger等在研究抗组胺 药物对动物不同器官的组胺受体作用后， 提出体内也许有两种对组胺敏感的受体， 其中一种能被苯海拉明及有关的抗组胺 药所阻断，称为H1受体；另一种则不能 苯海拉明是20世纪40年 代初现的抗组胺药物， 苯 专一性的被这些抗组胺药所阻断，则称 O 可有效的减弱组胺的许 海 为非H1受体，也就是现在的 N H 2受体。 多反应，用于抗过敏疾
改造2
• 吲哚环母体结构改造 • 选择六十年代末发表的抗精神病作用的 咔唑酮曼尼希碱结构为母体
讲授人：郭平
药学专业
得到Ondansetron
• 在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和 5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐 的作用 • ������ 咔唑酮曼尼希碱的新化合物， Ondansetron被致力于作为止吐药的开发 研究 • –研究有较好的拮抗5-HT3受体作用 • ������ 1987年发表药理研究
R HN + + R H+ N H Cation N N H H+ R S H N H N N HN S N H N 甲硫咪脲 Metiamide [1,4] isomer [1,5] isomer
进一步的研究
• 研究认为，如果拮抗剂的活性形式主要是与组胺相同 的[1，4]互变异构体，则拮抗作用可能增强。明确了进 一步的研究方向是通过R基和环上取代基的变化，增加 [1，4]互变异构体的量。 • 提高R基侧链的供电子能力，可使咪唑环的电子密度增 加，从而降低其阳离子形式。同时为了使与生物活性 有关的性质如立体化学，脂水分配系数变动最小，选 用次甲基的电子等排体硫（-S-)代替原侧链中的一个次 甲基。于是，合成了硫代布立马胺（Thiaburimamide)。 • 环上5位供电基可进一步增加环上电子云密度，而且其 对1位N的供电效应大于3位N，故可使[1,4]异构体稳定 性增大
第二节 止吐药
• 呕吐 人体的本能 将食入胃内的有害物 质排除，保护人体 • 频繁、剧烈的呕吐 –妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸 碱平衡失调，营养障碍 –发生食管贲门粘膜裂伤等并发症 • 某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症 治疗 • –妊娠
药学专业
讲授人：郭平
止吐药分类
• 以拮抗的受体分 • –抗组胺受体止吐药 • –抗乙酰胆碱受体止 吐药������ 治疗运动性 的恶心，呕吐 • –抗多巴胺受体止吐 药 • –5-HT3受体拮抗剂 • 影响呕吐反射弧的5-
讲授人：郭平 药学专业
构效关系研究
• 80年代后期出现较多的5-HT3受体拮抗剂 报道，M.F.Hilbert等进行构效关系研究， 用计算机模拟出5-HT3受体拮抗剂的基本 药效结构。 • 芳环、共平面的羰基、碱性中心
模型支持化合物
讲授人：郭平 药学专业
概述
消化性溃疡是消化系统常见和多发 的疾病之一。曾有人估计在一般人 群中，约有5-10%在其一生中某一 时期，患过胃和十二指肠溃疡。
进一步改造
• 胍基的碱性与氨基相差较大，换用碱性 较弱的基团，并适当延长碳链。 NR NR
(CH2)n HN N S NHR
(CH2)n HN N
H N
SR
异硫脲类
H (CH2)n N HN wk.baidu.com NR
N-取代异硫脲类
(CH2)n R HN N H N NR NHR
脒类
胍类
n=2~5 R=烷基
• 这些化合物都产生激动和拮抗两种活性， 是部分激动剂。因此关键的问题是要将 激动剂和拮抗剂分开。 • 由于胍基是一个碱性较强的集团，在体 内容易质子化形成电荷。这时的考虑是 用也具有极性但不带电荷的非碱性基团 取代强碱性胍基，这些无碱性基团虽然 是极性的，但并不是电性的。 • 得到第一个没有部分激动作用，但有微 H N 弱拮抗作用的硫脲化合物 H N N NH2 SK&F91851 （SK&F91851 ）。因为硫羰基具有吸电 S 子性，所以硫脲在水中基本上成中性。
最合适治疗胃溃疡药物的要求
• 1、迅速缓解症状（疼痛.恶心.呕吐.嗳气. 胃灼热） • 2、治愈率高（现已达90%） • 3、防止复发和并发症. • 4、免除药物的副反应 • 5、价廉易得
抗酸药
• 常用抗酸药：碳酸氢钠片 复方氢氧化铝片 • 抗酸剂用来中和胃酸，这些抗酸剂主要是三硅 酸镁.氢氧化铝.碳酸氢钠和碳酸钠。 • 抗酸药存在的问题： 1：要达到真正中和胃酸的目的，需要的剂量 非常大。例如，对于胃溃疡病人要使其胃液pH 值保持在4.0左右,按计算每天约需要60克的碳 酸氢钠才能中和胃内不断分泌的盐酸以保持所 需的pH值。 2：副作用多。 碳酸氢钠：增加钠.碱负担，胃胀，嗳气
• 由于要寻找的拮抗剂是与组胺竞争同一 受体，且于组胺受体的结合力应大于组 胺，但又不能激活受体使其产生生理作 用。因此这类拮抗剂必须具有组胺的某 些特征，即应保留组胺分子中一些可能 对组胺受体有拮抗作用的化学结构，有 利于为组胺受体所识别，包括可能有助 于键合的化学基团，但在结构上不完全 与组胺相似。
发现
光学活性：3位碳具有手性������ （R）体的活性较大������ 使用外消 旋体现光学活性的（R）体正在作为新药申报 临床应用：对抗术后呕吐、癌症化学治疗和放射治疗引起的呕吐 吸收代谢：静注或口服，吸收迅速，分布广泛，半衰期为3.5小时。 90%以上在肝内代谢为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物及少量羟基 化和去甲基代谢物 作用特点：强效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂，无锥体外系的 副作用，毒副作用极小
讲授人：郭平 药学专业
发现-生理研究突破
• 昂丹司琼在近代生理生化研究基础上得 到的一类优秀止吐药中的代表。 • 七十年代初，无意发现高剂量的 Metoclopramine可对抗顺铂引起的动物雪 貂的呕吐，但镇吐作用与拮抗多巴胺D2 受体无关，揭示了抗癌药物的致呕机制 和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕 吐的作用机制 • 各制药公司竟相研究开发，以争夺巨大 的抗癌治疗中辅助使用的止吐药市场 讲授人：郭平 药学专业
得到甲硫咪脲
• 在咪唑环的5位接上供电子的甲基，得到 甲硫咪脲（Metiamide)。 • 生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占 优势 • 体外试验，拮抗活性比Burimamide强8-9 H H N 倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素 N S S 引起的胃酸分泌作用比布立马胺强 5倍。 S N N N N NHCH3 NHCH3 活性强度和安全性都达到临床使用的要 H H 求。