贵金属配合物在医药领域中的应用

贵金属配合物在医药领域中的应用

袁晓玲,曾锦萍,梅光泉3

(宜春学院理学院,江西宜春336000)

摘要:简要综述了贵金属抗癌配合物的发现、临床应用、抗癌机理及研究现状,着重介绍了11类铂配合物的最新研究进展,指出了应用中尚须解决的问题,并展望了铂、金、银、锇、钌、铑、钯、铱等贵金属配合物在医药领域的应用前景。

关键词:贵金属;配合物;抗癌药物;应用

中图分类号:O611.4;R979.1 文献标识码:A 文章编号:0258-7076(2005)04-0418-06

铂族元素中,钌、铑和钯称为轻铂族金属,锇、铱和铂称为重铂族金属[1]。贵金属除了价格昂贵以外,还因为具有良好的化学稳定性以及其他独特的甚至不可替代的性质而“稀贵”。目前,随着以金银为代表的贵金属的货币职能的逐渐退化,贵金属的应用范围不断扩大,成为航空、航海、能源、电子、机械、交通、化工、冶金、陶瓷等领域的重要材料,其所带来的活力和效益远远超过了作为货币本身的意义。

在医药上,随着金属离子与生物大分子的相互作用、新的金属蛋白及金属酶的分离并了解其功能、以及从分子和细胞水平上探索金属离子抗病毒和抗癌的机理等更深层次地被人们所认识,贵金属也正在获得越来越广泛的应用。其中有些应用如含铂抗癌药物的应用是其他金属的化合物所不能替代的,而钌配合物将成为最有前途的抗癌药物之一[2～4]。本文就有活性的铂、金、银、锇、钌、铑、钯、铱的配合物药物研究现状作一介绍。

1　铂配合物

自从1969年顺铂问世以来,含铂的抗癌药物发展迅速。除了已成为癌症化疗不可缺少的顺铂和卡铂以外,人们合成了数以千计的铂配合物,并进行了抗癌活性的评价,筛选出大约30个左右的铂配合物进入临床试验阶段,有4个化合物已获准进入市场,还有2～3个化合物将获得生产批文。与20世纪70或80年代相比,目前需要设计的第三代新药的主要目的是为了减小毒副作用和耐药性,增加抗癌广谱性和口服给药[3]。

近年来,随着在肿瘤细胞对铂配合物耐药机理的深入了解,人们不再局限于顺铂和卡铂的经典模式,已设计出突破了原来构效关系的新型非经典药物,寻找一些抗癌机理不同于第一和第二代抗癌药物的第三代铂类抗癌配合物。主要有下面4种类型: (1)顺铂类药物,研究目的在于提高药效,使其疗效超过母体化合物;(2)卡铂类药物,研究目的在于降低毒性,使其毒性低于母体化合物;(3)环己二胺类化合物,研究目的在于克服与母体化合物的交叉耐药性,寻找与母体化合物无交叉耐药性的药物;(4)铂(Ⅳ)配合物,发展方向是研究和开发与母体化合物具有不同抗癌机制的新型药物[1,2,5]。如具有口服活性的Pt(Ⅳ)配合物JM216,具有空间位阻的与顺铂无交叉耐药的Z D0473,具有不同抗癌机理的反式铂配合物JM335,三核铂配合物BBR3464,含有Pt-S 键的T hioplatin等[2,5～7]。

总的看来,在诸多铂类抗癌配合物中,具有两个不同氨基的所谓混胺型铂类配合物往往在同一体系中具有较为优良的抗癌作用,这或许将成为新一代铂类抗癌药物诞生的一个重要方向。

1.1　顺铂(cis2platin)

顺铂的化学名称是顺式-二氯二氨合铂(Ⅱ),缩写为DDP,分子式是cis2Pt(NH3)2Cl2,为黄色粉

第29卷　第4期V ol.29№.4

稀　有　金　属

CHI NESE JOURNA L OF RARE MET A LS

2005年8月

Aug.2005

收稿日期:2005-06-12;修订日期:2004-07-24

基金项目:江西省自然科学基金资助项目(0520083);江西省宜春市科技计划重点项目(20044718)作者简介:袁晓玲(1972-),女,江西宜春人,硕士,讲师;研究方向:生物无机化学

3通讯联系人(E2mail:csumgq@)

末状结晶,无嗅,可溶于水,在水中可逐渐转化成反式并水解。在体内能与DNA结合,形成交叉键,从而使癌细胞DNA复制发生障碍而抑制癌细胞的分裂,为细胞周期非特异性的药物,抗瘤广谱[4]。顺铂的特点主要有:抗癌作用强,抗癌活性高。其毒副作用主要是肾毒性和恶心、呕吐,毒性谱与其他抗癌药物相比有不同之处,因此易与其他抗癌药物配伍,包括与其他铂类抗癌药物配伍;与其他抗癌药物缺乏交叉耐药性,有利于临床联合用药。

目前,顺铂的抗癌谱及其应用范围正在不断扩大,许多临床新方案也正在研究之中。1995年WH O对上百种治癌药物进行了排名,顺铂的综合评价(疗效及市场等)位居前两位[2]。另据统计,在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%～80%,如顺铂与紫杉醇联用、顺铂与52Fu联用的治疗效果均令人满意[7]。顺铂在临床上的成功应用也大大促进了生物无机化学的迅猛发展。

1.2　卡铂(Carboplatin)

卡铂的化学名称是1,12环丁二羧酸二氨合铂(Ⅱ)的简称,缩写为C BDC A,分子式是Pt (NH3)2C BDC A,为白色粉末,溶水性比顺铂高16倍(16mg・ml-1),对光敏感,易分解,属第二代铂族抗癌药物。作用和机制与顺铂相同,主要特点是化学稳定性好,抗肿瘤活性高于顺铂,除造血系统外,其他毒副作用低于顺铂。不良反应为骨髓抑制和消化道反应,前者表现为短暂性的外周血小板减少;其次还有肾毒性、耳毒性、血液等方面的毒性及神经毒性和过敏反应。卡铂可以替代顺铂用于某些癌症的治疗,但与顺铂交叉耐药(交叉度90%),与非铂类抗癌药物无交叉耐药性[5,7]。因此,卡铂可以与多种抗癌药物联合使用。

在西方国家Ⅱ期临床单药试验表明,对顺铂有效的肿瘤,使用卡铂同样有效,且后者非血液系统方面的毒性低,卡铂比顺铂更易被患者所接受。事实上,近几年来各国对卡铂的临床研究日益增多,其数量几乎可与顺铂相比。许多含卡铂的化疗方案正在出现,特别是卡铂与紫杉醇联用在治疗晚期头颈部癌、小细胞肺癌(SC LC)、非小细胞肺癌(NSC LC)等方面的应用更值得注意[5]。

1.3　草酸铂(Oxaliplatin)

草酸铂的化学名称是草酸2(反式2L21,22环己二胺)合铂,缩写为LOHP,化学性质十分稳定,水中溶解度为8mg・ml-1,介于顺铂和卡铂之间,属于第三代铂类抗癌药物。由于侧链被二氨环己烷基团取代,使其不论在DNA复合体的构成和抗癌谱上都与顺铂大不相同。临床研究结果表明草酸铂与52FU或52FU/FA合用有着显著的协同作用,不仅疗效不错而且临床耐受良好,其联合用药方案原仅用于二线复治化疗阶段也已成为晚期大肠癌的初治化疗药或趁势用药,并有希望改变大肠癌治疗的发展进程,但草酸铂治疗晚期大肠癌的最佳方案还有待临床试验进一步确定[5]。另有报道,肝转移灶经草酸铂化疗后可进行手术根治,并能延长生存期。草酸铂最常见的副作用是血象改变、恶心、呕吐、腹泻、口腔炎,对寒冷敏感的肢端以及其他蓄积性外周感觉神经的感觉异常。至于草酸铂导致肾脏、心脏和耳毒性以及加重52FU 的轻度脱发等症状,目前均未见报告[6,7]。

1.4　顺式2乙醇酸2二氨合铂(Ⅱ)(Nedaplatin)

顺式2乙醇酸2二氨合铂(Ⅱ)的缩写是C DG P,临床前生物学研究表明该药对小鼠P388白血病、B16黑色素瘤、Lewis肺癌的抗肿瘤作用优于顺铂,但在L1210/DDP白血病模型上与顺铂交叉耐药。限制剂量的毒性是骨髓抑制,辅以水化和利尿之后用该药肾功能正常。此外,临床Ⅱ期研究了其对不同类型肿瘤的应答率的高低;Ⅲ期还以顺铂为对照,进行了其和长春碱联合治疗NSC LC的实验,疗效相似[1,5,8]。

1.5　具有生物活性非离去基团的配合物

近10年来,科学工作者致力于将顺铂的基团换上具有生物活性的基团来模拟铂类抗癌药物的研究,一些具有生物活性非离去基团的铂类抗癌配合物引起了人们广泛兴趣。如有学者把92苯亚氨基吖啶、吖啶酰胺与乙二胺、1,32丙二胺通过多个亚甲基结合起来,使之作用于对顺铂有抗药性的细胞,表现出比目前其他铂配合物更高的活性;进一步研究揭示,取代位置也对活性有明显的影响[5,8]。此外,换上去的基团还有92氨基吖啶、氯喹酸、溴化乙啶和雌激素、氨基酸、糖、抗锥体虫剂。所有这些模拟物至今还未进入临床阶段。

1.6　二氨基环己烷(DACH)合铂(Ⅱ)配合物

这类配合物中,其中草铂已在法国上市。由美

914

4期 袁晓玲等　贵金属配合物在医药领域中的应用