13_新药设计与开发
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3300亿美元 2200亿美元
6000亿美元
• 富贵病。肥胖、三高、代谢、心脏病
• 环境的改变与恶化 • 一些新疾病的产生与传播，比如艾滋病 • 生命的延长 • $$$ ↓↓↓
1997年
2000年
Hale Waihona Puke Baidu
2010年
药物发现的历史
天然药物原始发现时期
药学科学的主要任务
• 研制新药 • 阐明药物的作用机理 • 研制新的制剂 • 制订药品的质量标准，控制药品质量 • 开拓医药市场，规范药品管理 • GLP (Good Laboratory Practice) • GMP (Good Manufacture Practice) • GCP (Good Clinic Practice) • GSP (Good Selling Practice) • GAP (Good Agriculture Practice)
新药的概念
新药设计与开发是药物化学学科的重要内容之一。 • 创造性和探索性的研究工作
• 需基础科学到临床医学多学科的配合
关键：发现结构新颖的、有自主知识产权保护的新化学实 体（new chemical entities, NCE）。
NCE的特点：
• 没有在文献中报道过 • 安全、有效、可控 • 用于治疗疾病
* 长期使用后出现的不良反应，继续考察新药的疗效
* 1000 – 5000例患者，为期三年
高回报的新药
药品名
Lipitor Plavix Seretide Abilify Crestor Losec Seroquel Diovan Zocor
针对疾病
血脂障碍 动脉粥样硬化 哮喘 精神分裂症 血脂障碍 消化疾病 精神分裂症 高血压 血脂障碍
10
III期
15
想法
10 - 15 Years
药物
创新药物的分类
首创性药物（pioneering drug）
• 药物靶标是全新的生物大分子 • 以新的靶点确证而起始的研发项目 • 由生物学研究为引擎，为生物学驱动 • 投入巨大，持续时间长，风险大 模拟创新药物（follow-on drug） • 靶标结构明确，有已知的活性化合物或药物作为参考 • 以化学为驱动 • 研发的药物是模仿性的跟进（me-too），或者优于已有的药物（me-better）
靶分子的优化
先导化合物的发现 先导化合物的优化
临床研究
新药开发阶段 （drug development, D） 药代动力学研究 毒理学研究
新药注册申报
药物开发临床前研究
Pre-clinical Studies 广泛的动物实验 → 药效 & 副作用的相应参数 • 药物的作用机制 • 动物安全性和毒性（包括急性和慢性的毒性研究） • ADME参数（药代动力学） • 生物利用度，口服生物利用度 • 药物剂型试验
模拟创新药物的必要性
• 世界各大药厂至少投入一半的资源实施这个策略 • 同一靶标，多个结构相近的新药上市 • 病人更多选择，药品价格不再被垄断 • 研发速度快，投入较少，风险较低 • 模拟创新药物可能能克服已有药物的不足 • 例如，降压药依那普利能克服卡托普利的副作用（皮疹、瘙痒等）
O HS N OH Captopril Enalapril O O O N H O O N OH
• 理想的药代动力学性质 • 容易制备，成本可行
• 没有药物-药物相互作用 • 可口服 • 能使药政部门加速审批 • 具有足够长的专利保护期
新药研究的三个重要阶段
• 先导（导向）化合物的发现
hit, lead compound，通过各种途径、方 法或手段获得的，具有一定生物活性的新的结 构类型化学物质。
第13章 新药设计与开发
Drug Design and Discovery
主要内容
1 第一节 第二节 第三节 第四节 苗头和先导物的发现途径 先导化合物的优化 定量构效关系 计算机辅助药物设计
2
3 4
医药是全球经济发展的重要产业
增长的主要原因： • 人们对美好生活的向往，如美容
世界医药市场的 总销售额
新药的另一个概念：是指未曾在中国境内上市销售的药品；对于已上市药 品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品，规定按照新药申请进 行申报。
药物设计与研发
药物：是人类用来预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质 量、保持身体健康的化学品。 新药需求：对生活水平要求提高；对新疾病（AIDS、SARS、H7N9）的诊断 与治疗；耐药性。 药物的设计与研发：新药产生的源动力。 计算机辅助药物设计：发展新的理论计算方法，从传统偶然发现到计算机辅助 药物设计。
• 新药开发（drug development）是在得到NCE后，通 过各种评价使其成为可上市的药物。
新药开发流程
现代新药研发，一条漫长的道路
漫长周期：> 10 年 高额研发费用：> 8亿美元 筛选数以百万计化合物
临床前药理学
临床前安全性 临床药理学与安全性 研究 开发
1-2 产品
I期
0 5
II期
计算机辅助药物设计 • 先导化合物的优化 modification and optimization 对先导化合物做进一步的结构修饰和改造， 提高活性、稳定性、选择性、药代动力学性质 等，降低毒性。衍生出选择性高、安全性好、 活性强的新的药物。 • 临床与开发研究
新药研究和开发的过程
靶分子的确定和选择 新药发现阶段 （drug discovery, R） 分子生物学 药物化学
• 药物的耐药性也呼唤新的模拟创新药物
• 知识产权的需要
• 可开发化学空间逐渐在减少
一个理想新药所具备的条件
新药：指化学结构、药品组分和药理作用不同于现有药品的药物。 • 满足临床医疗的要求 • 市场广阔 • 靶标明确，作用机制清楚、新颖 • 具备理想的药理活性和安全性 • 急性、慢性、毒性实验数据清楚可靠
药物临床研究
Clinical trials 测试药物对人的安全性和有效性 • 一期临床： * 初步测试药物对人的安全性，药代动力学（ADMET）性质，药物-药物，药物食物相互作用 * 20 – 80例健康志愿受试者，为期一年 • 二期临床： * 测试药物疗效、适应症和不良反应（与安慰剂对照） * 200 – 300例患者，为期两年 • 三期临床：
6000亿美元
• 富贵病。肥胖、三高、代谢、心脏病
• 环境的改变与恶化 • 一些新疾病的产生与传播，比如艾滋病 • 生命的延长 • $$$ ↓↓↓
1997年
2000年
Hale Waihona Puke Baidu
2010年
药物发现的历史
天然药物原始发现时期
药学科学的主要任务
• 研制新药 • 阐明药物的作用机理 • 研制新的制剂 • 制订药品的质量标准，控制药品质量 • 开拓医药市场，规范药品管理 • GLP (Good Laboratory Practice) • GMP (Good Manufacture Practice) • GCP (Good Clinic Practice) • GSP (Good Selling Practice) • GAP (Good Agriculture Practice)
新药的概念
新药设计与开发是药物化学学科的重要内容之一。 • 创造性和探索性的研究工作
• 需基础科学到临床医学多学科的配合
关键：发现结构新颖的、有自主知识产权保护的新化学实 体（new chemical entities, NCE）。
NCE的特点：
• 没有在文献中报道过 • 安全、有效、可控 • 用于治疗疾病
* 长期使用后出现的不良反应，继续考察新药的疗效
* 1000 – 5000例患者，为期三年
高回报的新药
药品名
Lipitor Plavix Seretide Abilify Crestor Losec Seroquel Diovan Zocor
针对疾病
血脂障碍 动脉粥样硬化 哮喘 精神分裂症 血脂障碍 消化疾病 精神分裂症 高血压 血脂障碍
10
III期
15
想法
10 - 15 Years
药物
创新药物的分类
首创性药物（pioneering drug）
• 药物靶标是全新的生物大分子 • 以新的靶点确证而起始的研发项目 • 由生物学研究为引擎，为生物学驱动 • 投入巨大，持续时间长，风险大 模拟创新药物（follow-on drug） • 靶标结构明确，有已知的活性化合物或药物作为参考 • 以化学为驱动 • 研发的药物是模仿性的跟进（me-too），或者优于已有的药物（me-better）
靶分子的优化
先导化合物的发现 先导化合物的优化
临床研究
新药开发阶段 （drug development, D） 药代动力学研究 毒理学研究
新药注册申报
药物开发临床前研究
Pre-clinical Studies 广泛的动物实验 → 药效 & 副作用的相应参数 • 药物的作用机制 • 动物安全性和毒性（包括急性和慢性的毒性研究） • ADME参数（药代动力学） • 生物利用度，口服生物利用度 • 药物剂型试验
模拟创新药物的必要性
• 世界各大药厂至少投入一半的资源实施这个策略 • 同一靶标，多个结构相近的新药上市 • 病人更多选择，药品价格不再被垄断 • 研发速度快，投入较少，风险较低 • 模拟创新药物可能能克服已有药物的不足 • 例如，降压药依那普利能克服卡托普利的副作用（皮疹、瘙痒等）
O HS N OH Captopril Enalapril O O O N H O O N OH
• 理想的药代动力学性质 • 容易制备，成本可行
• 没有药物-药物相互作用 • 可口服 • 能使药政部门加速审批 • 具有足够长的专利保护期
新药研究的三个重要阶段
• 先导（导向）化合物的发现
hit, lead compound，通过各种途径、方 法或手段获得的，具有一定生物活性的新的结 构类型化学物质。
第13章 新药设计与开发
Drug Design and Discovery
主要内容
1 第一节 第二节 第三节 第四节 苗头和先导物的发现途径 先导化合物的优化 定量构效关系 计算机辅助药物设计
2
3 4
医药是全球经济发展的重要产业
增长的主要原因： • 人们对美好生活的向往，如美容
世界医药市场的 总销售额
新药的另一个概念：是指未曾在中国境内上市销售的药品；对于已上市药 品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品，规定按照新药申请进 行申报。
药物设计与研发
药物：是人类用来预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质 量、保持身体健康的化学品。 新药需求：对生活水平要求提高；对新疾病（AIDS、SARS、H7N9）的诊断 与治疗；耐药性。 药物的设计与研发：新药产生的源动力。 计算机辅助药物设计：发展新的理论计算方法，从传统偶然发现到计算机辅助 药物设计。
• 新药开发（drug development）是在得到NCE后，通 过各种评价使其成为可上市的药物。
新药开发流程
现代新药研发，一条漫长的道路
漫长周期：> 10 年 高额研发费用：> 8亿美元 筛选数以百万计化合物
临床前药理学
临床前安全性 临床药理学与安全性 研究 开发
1-2 产品
I期
0 5
II期
计算机辅助药物设计 • 先导化合物的优化 modification and optimization 对先导化合物做进一步的结构修饰和改造， 提高活性、稳定性、选择性、药代动力学性质 等，降低毒性。衍生出选择性高、安全性好、 活性强的新的药物。 • 临床与开发研究
新药研究和开发的过程
靶分子的确定和选择 新药发现阶段 （drug discovery, R） 分子生物学 药物化学
• 药物的耐药性也呼唤新的模拟创新药物
• 知识产权的需要
• 可开发化学空间逐渐在减少
一个理想新药所具备的条件
新药：指化学结构、药品组分和药理作用不同于现有药品的药物。 • 满足临床医疗的要求 • 市场广阔 • 靶标明确，作用机制清楚、新颖 • 具备理想的药理活性和安全性 • 急性、慢性、毒性实验数据清楚可靠
药物临床研究
Clinical trials 测试药物对人的安全性和有效性 • 一期临床： * 初步测试药物对人的安全性，药代动力学（ADMET）性质，药物-药物，药物食物相互作用 * 20 – 80例健康志愿受试者，为期一年 • 二期临床： * 测试药物疗效、适应症和不良反应（与安慰剂对照） * 200 – 300例患者，为期两年 • 三期临床：