新型靶向生物制剂ustekinumab用于自身免疫性疾病治疗

2010 V ol.31 No.8

454

·综 述·

新药ustekinumab (CNTO-1275)为人源化抗IL-12/IL-23单克隆抗体，2008年12月在加拿大首次上市，目前已在美国、英国等多个国家上市，适应证为银屑病治疗。其用于银屑病关节炎和克罗恩病等自身免疫性疾病治疗目前尚处于III 期和II 期临床研究。其可与白介素(IL )-12和IL-23 p40亚基特异性结合，为新型靶向生物制剂。本文回顾近年公开报道的临床研究数据，结合疾病的发生发展机制，对ustekinumab 的作用机制、临床疗效及安全性做一综合分析。1 作用机制

IL-12和IL-23均为异源二聚体形式的IL-12家

新型靶向生物制剂ustekinumab 用于自身免疫性疾病治疗

杨清锐，白 艳，李 璐，张源潮*

(山东大学附属省立医院风湿免疫科，济南250021)

摘要：细胞因子IL-12和IL -23参与多种自身免疫性疾病的发病，两者均为含有p40亚基的异源二聚体。人源化单克隆抗体ustekinumab 可与IL-12和IL-23的p40亚基结合，抑制其药理作用。本文回顾分析ustekinumab 在银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病等免疫性疾病治疗中的临床评价。

关键词：ustekinumab ；IL-12；IL- 23；银屑病；银屑病关节炎；克罗恩病

中图分类号：R593.2；R979.5 文献标志码：A 文章编号：1672-9188(2010)08-0454-06

Ustekinumab in the treatment of autoimmune diseases

YANG Qing-rui, BAI Yan, LI Lu, ZHANG Yuan-chao

(Department of Rheumatology and Immunology, Shandong Provincial Hospital, Shandong University, Ji’nan 250021, China )

Abatract: IL-12 and IL-23 involve in the pathogenesis of autoimmune diseases, which are both heterodimers containing p40 subunit. As a human monoclonal antibody, ustekinumab can combine the p40 subunits of interleukin IL-12 and IL-23 and inhibit their pharmacological activity. This review summarizes the clinical evaluation on ustekinumab for the treatment of autoimmune disease, including psoriasis, psoriatic arthritis, and Crohn’s disease.

Key words: ustekinumab; IL-12; IL-23; psoriasis; psoriatic arthritis; Crohn’s disease

收稿日期：2010-06-22；修回日期：2010-07-24

作者简介：杨清锐，副主任医师，医学博士。研究方向为强直性脊柱炎的遗传机制。

通讯作者：张源潮，主任医师，教授，博士生、博士后导师。研究方向为常见风湿病临床诊断和治疗。

族细胞因子。IL-12由两个亚基即p35和p40通过二硫键连接组成，IL-23由IL-12 p40蛋白亚基与p19蛋白共价偶联组成。两者p40亚基均与IL-12受体β1(IL-12R β1)结合，在此基础上前者的p35亚基与第二受体链(IL-12R β2)结合，介导细胞内信号转导[1]；

后者IL-23 p19亚基与IL-23受体(IL-23R )复合物的第二组成部分结合，IL-23R 诱导IL-23特异性信号通路[1]。

IL-12家族成员在调节T 细胞免疫反应中具有一定作用，其中IL-12表达于抗原生成细胞，并与T 细胞或自然杀伤细胞表面表达的双链受体复合物结合参与细胞免疫。在CD4+T 细胞，IL-12的信号通路协同抗原提呈，使细胞分化向辅助细胞(Th )1表型细胞方向进行，并且具有强大的促前炎症细胞

因子γ干扰素(INF-γ)生成作用[2]。IL-12也可能在许多自身免疫性疾病包括银屑病和克罗恩病中存

2010 V ol.31 No.8

455

在异常调节[3]。

IL-23可维持人Th17细胞存活，后者可生成IL-17A 、IL-17F 、IL-22、IL-26、IFN-γ、趋化因子CCL20及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。IL-23和Th17信号通路也可能参与某些免疫相关性疾病的病理生理过程[4]。

慢性炎症性皮肤病银屑病发病率约为1%～ 3%，其发病与异常免疫反应相关，特别是IL-12及IL-23分别参与的Th1和Th17细胞在银屑病发生中的免疫反应[5-6]。人类银屑病与IL-12B 及IL-23R 基因多态性相关，前者编码IL-12和IL-23 p40亚基，后者编码IL-23R 受体亚基[7]。病变处表达高水平的IL-12及IL-23并发现IL-12在小鼠银屑病样皮损发病机制中具有重要作用，这些均提示IL-12及IL-23在银屑病中的作用[8]。

银屑病关节炎(PSA )是一种慢性炎症关节病，在银屑病患者中的发病率约为10%~25%。动物模型和临床研究表明，IL-12和IL-23参与免疫相关性关节炎症状发生及关节改变[9]。IL-12和IL–23可介导胶原诱导的关节炎，对于存在IL-12和IL-23或仅IL-23缺陷小鼠，胶原免疫时不发生关节炎[10]。

IL-12和IL-23也参与肠道疾病的发病。克罗恩病是一种炎性肠病，该病小鼠模型发病初期和晚期给予抗IL-12 p40抗体可获得具有临床意义的病理学改善[11-12]，提示IL-12在克罗恩病治疗中具有一定作用。IL-23R 基因与克罗恩病的相关性研究也提示IL-23在该病治疗中的作用。但p19和p40缺陷而p35(IL-12的特异性亚基)正常小鼠，对结肠炎诱导发病有抵抗[13]。一项小样本抗IL-12/23p40抗体对克罗恩病患者的临床研究显示，IL-12/23 p40对临床克罗恩病治疗有影响。

由于IL-12和IL-23具有相同的p40亚基，故ustekinumab 可抑制IL-12和IL-23与细胞表面IL-12 R β1受体的相互作用，阻断IL-12和IL-23介导的信号级联通路，干预Th1和Th17免疫途径在多种免疫相关性疾病中的作用，从而有望成为银屑病、

PSA 和克罗恩病等临床治疗的新型生物制剂。2 临床治疗 2.1 银屑病

ustekinumab 用于对环孢霉素、甲氨蝶呤及光疗法等其他治疗无反应或有禁忌症或不耐受的成年中重度斑块型银屑病患者治疗。

两项Ⅰ期临床研究评价了ustekinumab 对中度至重度银屑病治疗的疗效[14-15]。研究显示，本品单剂量临床疗效显著且起效迅速。治疗前后皮损皮肤中的基因表达分析表明，给予抗IL-12/23p40可快速下调1型细胞因子mRNA 的表达，以及IL-12/23p40和IL-23p19水平，同时上调IL-12p35水平。此外，IL-12p35的表达调控不同于IL-12p40或IL-23p19 mRNA ，这可能是上述分子对本品治疗反应差异的原因。IL-12/23p40和IL-23p19表达的急剧下降先于临床反应及组织学改变的发生[16-17]。

在一项II 期、双盲、安慰剂对照研究，纳入320例中重度银屑病患者，随机接受本品(单剂45 mg 组及90 mg 组，每4周45 mg 组或每4周90 mg 组)或安慰剂。第12周依据PASI 评分，比较各组与基线相比改善达到75%(PASI 75)的患者比率，结果，本品 单剂45和90 mg 组分别为51.6%和59.4%，每4周45 mg 组或每4周90 mg 组相应的分别为67.2%和81.3%，与安慰剂组(1.6%)相比差异显著(P <0.001)[18]。组织学分析显示，本品可显著减少皮损表皮的厚度。该研究证实了本品治疗中重度银屑病的功效，同时有助于确定适宜剂量和给药间隔。

此外，两项随机双盲安慰剂研究针对拟进行光疗或系统性治疗的中重度斑块型银屑病关节炎患者，疗效评价主要终点为12周PASI 至少改善75%的患者比率。其中一项研究(PHOENIX 1)[19]纳入766例患者，结果显示，至第12周，PASI 至少改善75%的患者比例，本品单剂45 mg 组为67%，90 mg 组为66%，安慰剂组为3%。且继续接受本品治疗组PASI 75的保持远优于停药组；

76周时，再次随机分组接受本品治疗组，PASI 75为84%，而停