制药工艺学合成题

合成设计题

1. 由结构剖析入手，采用追溯求源法

（倒推法）对抗真菌药---益康唑进行工艺路线

设计？

分析：

①有机化合物中常具有碳原子—杂原子（如

C—N;C-O;C-S等），这一类化学键的形成与拆开均较C—C键容易，故可以从这些易拆键选择连接的部位（亦称为连接点），并考虑其合成路线，因此化合物中具有明显结合点的药物可采取倒推法进行工艺路线设计。益康唑分子中有C-O 和C-N两个碳-杂键的部位，可从a、b两处追溯其合成的前一步中间体。

②无论先从a处还是b处断开，益康唑的前体均为对氯甲基氯苯、咪唑和1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-35）。其中C-O键与C-N键形成的先后次序不同，对合成有较大影响。（2-35）与对氯甲基氯苯在碱性试剂存在下反应制备中间体时，不可避免地将发生中间体自身分子间的烷基化反应；从而使反应复杂化，降低中间体的收率。因此，采用先形成C-N键，然后再形成C-O键的a法连接装配更为有利。

③再剖析（2-35），它是一个仲醇，可由相应的酮还原制得。故其前体化合物为a-氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-38），它可由2,4-二氯苯与氯乙酰氯经Friedel-Crafts反应制得。间二氯苯可由间硝基苯还原得间二氨基苯，再经重氮化、Sandmeyer反应制得。对氯甲基氯苯可由对氯甲苯经氯化制得。

在典型药物磺胺甲噁唑合成中可以采用对氨基苯磺酰

氯类化合物和3-氨基-5-甲基异噁唑缩合的合成路线，关键在于

如何合成3-氨基-5-甲基异噁唑和缩合的工艺条件的选择。请先

对3-氨基-5-甲基异噁唑进行结构剖析，再以乙酰丙酮酸乙酯为原料设计其合成路线，给出反应式。

1) 3-氨基-5-甲基异噁唑的结构剖析

①它可以用1,3位上带有活性功能基的丁烷衍生物为原料，先形

成碳-氮键结构的化合物再环合而得；

②在直链丁烷衍生物的3位上需带有溴原子、羟基或叁键等活性功能团，以便闭环时形成碳-氧键；

③在1位上则须有能形成碳-氮键和能形成氨基的取代基，如氰基、羧酸酯基等。符合上述要求的丁烷衍生物可由乙酰丙酮酸乙酯为原料制得。在分子中含有氮-氧结构的最简单化合物是羟胺，以及羟胺的酰基衍生物，如羟基脲。这两类化合物通过缩合反应或加成反应可以直接环合成3-氨基-5-甲基异噁唑，或3位带有羧酸酯基的异噁唑衍生物。

2）以乙酰丙酮酸乙酯为原料的合成路线

乙酰丙酮酸乙酯（α,β-二酮酸酯类）与羟胺环合，先形成5-甲基异噁唑-3-甲酸乙酯，经功能基转变，将酯基氨解成酰胺基，再经Hoffman降解，得3-氨基-5-甲基异噁唑。

乙酰丙酮酸乙酯(7-13)可从丙酮与草酸二乙酯经Claisen 缩合制得。

这条合成路线仍然是目前生产中采用的工艺路线。

3. 以苯为原料合成ASC [CH3CONH2(C6H4)SO2Cl] ①苯经混酸硝化、还原、乙酰化反应制的乙酰苯胺

CH 3CONH-

H 2SO 4

++HNO 3NO 2-NH 2-

Fe/HCl

NH 2-

CH 3COOH

CH 3COCl

②乙酰苯胺（退热冰）和氯磺酸在室温下反应，主要生成对乙酰氨基苯磺酸，同时形成少量对乙酰氨基苯磺酰氯（简称ASC ）。

ClSO 2

HOSO 2Cl

-SO 3H -SO 3Cl H 2O

+++CH 3CONH-CH 3CONH-

3CONH-

3CONH-

+

③反应中生成的对乙酰氨基苯磺酸在过量的氯磺酸作用下，进一步转变成ASC 。

++CH 3CONH-3H ClSO 2OH 3CONH--SO 3Cl H 2SO 4

ASC

4. 以硝基苯甲酸为原料合成普鲁卡因 [NH2(C6H4)COOCH2CH2N(C2H5)2]

请完成经乙酰丙酮酸甲酯生产3-氨基-5-甲基异噁唑的合成路线设计（以丙酮为原料）。 1）乙酰丙酮酸甲酯的制备：

丙酮在醇钠及金属钠的影响下，先形成碳阴离子，该碳阴离子对草酸二乙酯进行亲核加成然后脱一分子醇形成乙酰丙酮酸乙酯的钠盐（Claisen 缩合）。

CH 3COCH 3 + CH 3ONa [CH 3COCH 2-]Na + + CH 3OH

[CH 3COCH 2-]Na ++COOC 2H 5 [ ]Na + C=CHCOCH 3+C 2H 5OH

O -

CH 2COCH 3

OC 2H 5

OC 2H 5OC 2H 5C C O

ONa

O

C 2H 5

若以甲醇为溶剂、甲醇钠为缩合剂，在进行缩合反应时乙基会与甲醇进行酯交换反应，

反应后用酸中和至酸性，便可得乙酰丙酮酸甲酯

C=CHCOCH 3

OC 2H 5ONa O

C OCH 3CH 3ONa,CH 3OH

H +

CH 3COCH 2COCOOCH 3

C O

ONa

C=CHCOCH 3 2）乙酰丙酮酸甲酯与盐酸羟胺于酸性低温条件下环合生成5-甲基异噁唑-3-甲酸酯

CH 3-C-CH 2-C-COOCH 3

CH

3-C-CH 2-C-COOCH

3

O

O O CH 3O

N 3

25NO NH COOH

HOCH CH N(C H )

HCl

.

酯化

COOCH CH N(C H )NH 还原Fe , HCl

酯化

途径2

2

2

2

2225COOCH CH N(C H )222

252222