组合化学法及其应用

组合化学法及其应用

赣南师院化生学院

摘要组合化学是近几年新出现的一门学科, 它改变了传统产品的开发方式, 以其高效率而引起世界的关注。在发达国家, 组合化学已应用到许多领域, 包括石化、生化、医药、农药、感光材料等行业, 并且创造了相当大的经济效益! 在中国, 组合化学还处于起步阶段, 许多人还不了解什么是组合化学。本文从组合化学的基础出发, 介绍了有关组合化学的一些基本知识, 希望该学科能够尽快地在中国得到发展。

关键词：组合化学综述鉴定筛选

组合化学是近几十年来兴起的一门新学科,其发展趋势引起了世界科技界的关注。目前,组合化学已渗透到药物、有机、材料、分析等诸多领域,随着自动化水平的提高,组合化学已成为化学领域最活跃的部分之一。上世纪60年代初期,Merrifield建立的固相多肽合成法为组合化学方法的建立奠定了基础。上世纪80年代中期, Geysen用96孔板在高分子链上首次合成多肽成功,标志着组合合成的开始。上世纪80年代末期,随着分子生物学研究的突破,即高通量筛选技术的发展,新药开发所需要的新分子实体的数目越来越多,科学家们把注意力从寻找天然产物转入合成大数目的化合物群(化学库) 。至上世纪90年代初,以合成小分子为主的平行单分子合成技术有了很大的发展,并成为组合合成的主要技术。1991年,混合裂分合成法的提出标志着组合化学的研究进入了一个飞速发展的阶段。为了确定混合物的成分,合成物密码标记和解密技术以及产物追踪技术也逐渐地发展起来。上世纪90年代后期,组合化学技术被进一步推广应用于新材料和新型催化剂的研究。

一、组合化学的定义及原理

所谓组合化学, 亦称同步多重合成化学或组合合成化学, 是一种将化学合成、组合理论、计算机辅助设计和机械手结为一体的技术, 属于边缘学科。药物化学家可在短时间内将购买的或自己合成的不同结构的基础模块(bu ilding b lock) , 通过化学合成或生物合成以共价键系统地、反复地进行连接, 从而产生大批相关的化合物, 总称为化合物库。这一过程十分类似于自然界中的生物合成: 原本数量有限的单糖、氨基酸、核苷酸等, 通过种种键合形成了几乎无限的糖类化合物、多肽、蛋白质和核酸等。然后进行性能筛选，再证明具有目标性能（或活性）化合物的结构，这样就免除了化合物单独合成及结构性能测定，大大简化了发现具有目标性能化和文的过程。

二、组合化学合成方法及其筛选

若按照传统的化学合成模式,反应起始物通常是两两相对,每一次合成反应

仅产生一个化合物,生成物经过分离、纯化后,作为中间体再进行第二步反应,如

此反复,直至获得终产物。传统化学合成模式的特点是一次合成一个产物,如：

A +

B AB AB +

C ABC ……ABC…M +N ABC…MN

若按照传统的化学合成模式,若以两组化合物作起始物,其中一组含M个不同的化合物,另一组含N个不同的化合物,当这两组化合物同时进行交叉(组合)平行反应,仅一步反应就会生成M个化合物[ 5 ] ,见下式:

A1 B1 A1B1 +A2B1 +A3B1 …AMB1

A2 B2 A1B2 +A2B2 +A3B2 …AMB2

A3 B3 A1B3 +A2B3 +A3B3 …AMB3

…………

AM BN A1BN +A2BN +A3BN …AMBN

显然,按照组合化学原理,一步合成就可以制备出成千上万种不同的化合物(见下表) 。

组合合成的特点是用少数的几步就可以得到数以万计的化合物。从上表可看出,库中分子数与模块数成线形关系,与反应步骤数成指数关系。

1)组合化学的基本要求

从以上介绍可看出,组合原理很简单,但并不是说,任何一个合成反应都可用组合方法来实现。一般的组合合成要满足以下几个基本要求:

(1) 构建模块中的反应物间能顺序成键。

(2) 构建模块必须是多样性且是可得到的,这样才可能获得一系列供研究的化合物库。

(3) 模块中反应物进行的反应速度要接近,且反应的转化率和选择性要高。

(4) 产物的结构和性质有高的多样性,以供研究,从中找出最佳结构。

(5) 反应条件能调整,操作过程能实现自动化。

2)组合合成的技术

所有的组合合成都包括化合物库的制备、库成份的检测及目标化合物的筛选三个步骤。就合成技术而言,组合合成包括固相、液相两种技术。

固相合成是Merrifield利用树脂作为载体合成多肽的基础上发展起来的。反应物A 先接到带有链接体(linker) 的树脂球载体上,然后再与另一反应物B 反应,生成连接在载体上的产物,最后经过滤、洗涤,使产物与反应液分离,再通过断裂反应,得到所需化合物AB如下图。

固相反应示意图

所谓的液相技术,顾名思义,所有的反应物在液相中进行,根据体系的不同性质选择不同的检测与筛选手段,以达到寻找目标产物的目的。目前液相组合化学主要通过可溶性载体、氟合成技术、离子液体以及固相辅助试剂的应用来实现,

除了早期使用的液-液萃取、高效液相制备色谱、结晶等纯化方法, 发展了很多方便可行的方法.

固、液相技术各有优缺点(表2) ,但总的说来,固相技术的优点多于液相技术,特别是液相技术难以实现自动化限制了其发展。到目前为止,大多数库的合成都是通过固相技术实现的。

固相技术与液相技术优、缺点比较

3)化合物库的构建方法

根据组合化学的定义,要快速的找到目标产物,关键的是要注意两个“巧妙”,即库的构建方法的巧妙和检测筛选手段的巧妙。库的构建方法,常见的有混-分法、平行溶液合成法(parallel solution method) 、正交法等。其中以混-分法最具代表性,应用也最多。混合—均分法就是将若干起始物先混合在一起,再等分为若干份,其中每一份都可看作为一个子库。各子库分别与不同的化合物反应再混合在一起,然后经等分为若干份再分别与另外几种不同的化合物反应。反应结束后不经过分离、纯化、直接再混合、分组、反应。如此反复,直到完成预定合成目标。下图是由3 种起始物(A、B、C) 经混-分法合成27 种三聚物的示意图。

混-分法原理示意图