含硝基药物毒性研究

目录

1、毒性机制 (2)

2、硝基呋喃类药物毒性研究 (2)

2.1.硝基呋喃类药物毒性作用 (3)

2.1.1呋喃西林毒性分析及预防措施 (3)

2.1.2 呋喃唑酮毒性分析及对策 (4)

2.1.3 呋喃妥因毒性分析及对策 (4)

2 硝基呋喃类检测方法 (4)

2.1检测硝基呋喃类方法分析 (4)

2.2评估大菱鲆硝基呋喃的残留风险 (5)

2.2.1 监测食用大菱鲆中硝基呋喃残留状况 (5)

2.2.2 评估我国居民消费结构中大菱鲆所占比重 (5)

2.2.3分析大菱鲆硝基呋喃的残留风险 (6)

3硝基咪唑类毒性研究 (6)

3.1甲硝唑毒性分析 (6)

3.1.1消化道不良反应 (6)

3.1.2心血管不良反应 (6)

3.1.3 神经系统不良反应 (7)

3.2 残留检测方法 (7)

3.2.1 高效液相色谱法 (7)

3.2.2 质谱联用法 (7)

3.2.3 免疫分析技术 (8)

3.3 对策 (8)

4结束语 (8)

谢辞 (12)

含硝基药物毒性研究

摘要：在药物化学中，最为独特的官能团之一是硝基，其影子可以在除草剂、杀虫剂、抗肿瘤药、抗结核药、镇静药等药品中发现。相较于其它药物而言，硝基拥有一种独特的性质可以概括为拥有相对较高的吸电子能力，其在分子内部能够寻求到相应的缺电子形式的位点，在一定程度上与相应的生物实现有效亲核进行电子络合、电子转移、亲核加成，彼此之间产生相互作用；其中，生物亲核试剂包括酶、氨基酸、蛋白质、核酸等。这也决定了硝基化合物成为药物化学研究的热点。此外，前药设计离不开对硝基还原性的利用，生物效应大多是由硝基药物于体内经酶促还原产生活性药物分子而诱导发生的。只不过，含有硝基的药物常常会因毒性引发严重不良反应，具体反应包括骨髓抑制、肝毒、癌症、基因突变等。基于此，硝基成为了警报结构，其治疗效用的探索受到了阻碍；当然，芳香型和杂芳型硝基化合物的选择性毒性依旧可以应用于化学疗法中，比如说，用于寄生虫、细菌、肿瘤等，使其中毒而不伤脑细胞。总而言之，硝基虽是一种毒性警示结构，却无法否定其药效团的作用。因此，笔者于本文中所介绍的硝基试剂都是经FDA 批准的正处于临床或临床前研究的代表性含硝基药物，其具有很强的生物还原潜力。本研究主要目的是通过分析含硝基药物的毒性机理、检测方法等既发挥含硝基药物的疗效又尽量避免其对人体的毒性。

关键词：硝基；药物；毒性

1 引言

1.1毒性机制

硝基的生物还原途径中会形成中间体，这一中间体可能是伯胺、羟胺，也有可能是硝基自由基阴离子、亚硝基衍生物或硝酰自由基，它关系着硝基化合物的毒性[1]。高铁血红蛋白白血症大多因羟胺衍生物而发生；致癌和突变多是因为硝基自由基阴离子、亚硝基衍生物或酯化羟胺的累积效应而产生的[2]。过氧化氢、超氧负离子都可以在硝基自由基在进行相应的还原反应当中得到，在此基础上，在引入相应的羟基自由基，便会导致相应的致癌性不断提升[3]。

图1硝基进行生物还原的方式

2关于硝基呋喃相关药物毒性的探讨

2.1关于硝基呋喃相关药物存在的毒性

倘若经常性的并且在一定程度上大量服用硝基呋喃相关药物，必定会让毒性存留在畜禽之中，毒性最为强烈且最为巨大的是呋喃西林，而毒性最不明显的要数呋喃唑酮[4]。其中呋喃西林经常会对相关家禽造成一定的毒性，在此过程当中尤其是家禽当中的幼崽最易于受染，再有就是呋喃唑酮导致的中毒现象以猪、鸭、羊、鸽子家禽中毒报道中最为常见的[5]。“三致”指的是致基因突变、致畸形、致癌；在硝基呋喃类药物中，致癌性最为强烈的要数呋喃它酮；以小白鼠和大白鼠为试验品，对其使用呋喃它酮[6]，结果表明：二者因呋喃它酮不同，会产生不同反映，相应的乳腺以及支气管等方面的癌症患病率是数一数二的；倘若给相应的鱼类动物大范围摄入呋喃它酮，在其肢体内部便会生成一定的肿瘤，尤其是在其肝脏部位。针对于毒性繁殖方面进行相关调查显示，其中呋喃它酮会在一定程度上导致精子量的下降，此外，相应的胚胎也易于死亡，其对细胞变异的影响压根就不需要附加外源性激活系统[7]。

2.1.1呋喃西林毒性分析及预防措施

在针对于小白鼠进行相关急性毒理层面的试验过程当中，其在一定程度上会造成厌食、癫痫等不同层次的状况，甚至呼吸衰竭的现象也时有发生[8]。倘若对小白鼠进行呋喃西林的摄入，其体内的精子便会呈现异常以及睾丸也会相应造成萎缩，精囊的体积会不断进行增大[9]。Ali等人所进行的研究表明，小鸡在一定程度上会呈现出厌食甚至生长受到相应抑制的现象可以归咎为呋喃西林发挥功效并导致VitB1含量下降，中枢对这方面造成的影响相对较小，其对小鸡脑内的单胺氧化酶的相关活性影响也不是很明显，会导致血液内部V itB1有效下降；所入口的物品当中存在大量的VitB1，一旦其含量处于相对平衡的状态，不管再怎么加大摄入也不会再呈现抑制生长[10]。倘若针对于小白鼠进行少量呋喃西林的摄入，对其饭量以及重量方面不会产生任何影响，但是相关雌性的卵巢附件便会造成相关增生以及萎缩现象；此外其血液当中会有黄体酮以及催乳素不断地上升，在这里与多巴胺这类物质具体异曲同工之处，会对下丘脑产生一定的功效，促进或者抑制相关激素进行的分泌情况[11]。导致雌性鼠类乳腺进行癌变的重要原因就是以上两种物质的提升。在进行相关实验当中可以验证呋喃西林所具有的诱变性能，在此过程当中可以引起相关安全层面的广泛关注[12]。Anderson等人针对于哺乳动物进行了一系列关于呋喃西林的相关探讨，其在一定程度上可以对相应的染色体造成一定的损伤，但是也不至于使基因产生突变，在一定程度上证明其不会对人类造成基因层面的毒用[13]。在实际临床过程当中会造成相应的肠胃异变，大约有一半以上的人会出现呕吐的现象，关于神经方面的异常并不是很常见[14]。在进行外敷过程当中会对皮肤造成一定的超敏现