地中海贫血相关知识

地中海贫血基本知识及其实验室诊断

地中海贫血（Thalassemia），地贫是一组由于珠蛋白基因突变导致某一种珠蛋白肽链缺乏或合成不足所引起的遗传性溶血性贫血病。由Cooley 和Lee 于1925 年在地中海国家意大利人后裔中首次发现，故称地中海贫血（简称地贫），亦称海洋性贫血。该病遍布全世界，但高发于地中海沿岸国家、中非洲、亚洲、南太平洋地区等。在我国长江以南也为地贫的高发区，但以广西、广东、海南、贵州、四川、香港等省区多见。

一、血红蛋白病是由于血红蛋白分子结构的异常或珠蛋肽链合成速率变化而引起的遗传性血液病。

Hb病包括异常Hb病（Hb结构异常）和地中海贫血（Hb的珠蛋白肽链合成不平衡）。

Hb为球形蛋白质，分子量为64458，每条珠蛋白肽链结合一个亚铁血红素，构成一个血红蛋白单体。人体Hb分子就是由4个Hb单体聚合而成的多聚体。

人体发育过程中Hb的组成：

在胚胎发育早期，大约妊娠第5周，ξ与ε基因即表达于卵黄囊的成红细胞中，形成了个体发育中第一个有功能的胚胎血红蛋白四聚体Hb Gower1(ξ2ε2)，,在妊娠第6周，成红细胞开始由卵黄囊游移到肝脏，此时ξ表达水平显著降低，α和γ基因开始表达，由这些肽链组成三种胚胎期血红蛋白Gower1，GowerⅡ，Portland和1种胎儿血红蛋白Hb F(α2γ2),到胚胎发育第8周，ξ和ε链逐渐消失，γ链合成达到高峰，而且开始有β链合成，即有Hb A(α2β2)产生。36周后β链合成迅速增加，γ链合成速率减低，出生后不久β和γ合成大致等量，出生3个月由于β链合成继续增加，Hb A逐渐占绝对优势。而Hb F逐渐下降到小于2%。δ链开始合成的确切时间不很清楚，由于脐带血中有微量的δ链，说明它在胎儿期已经开始合成。

发育期Hb 肽链组成

胚胎期Gower1

GowerⅡ

Portland ξ2ε2 α2ε2 ξ2γ2

胎儿期 F

A α2γ2α2β2

成人 A

A2 α2β2α2δ2

F α2γ2

（一）、α地贫

由于α珠旦白基因缺失或突变导致α珠蛋白链生成减少或完全缺乏所致。已知珠蛋基因定位于是16号染色体短臂（16p12），每条染色体上有两个连锁的α珠基因，故正常个体有4个珠蛋白基因。在我国南方α地贫主要分子病理机制是由于α珠蛋白基因发生不同程度的缺失（1—4个）所致，从而导致不同程度的肽链不平衡和临床表现。

1、按基因缺失单倍体型α地贫可分为：

α地1—单倍体型16号染色体上缺失两个连锁的α基因（__/）,如__SEA/

α地2—单倍体型16号染色体上缺失一个α基因（-α/）如-α3.7/ ，-α4.2/

2、按临床表现分为

（1）、HbBart，s胎儿水肿综合征（__SEA/__SEA或__SEA/-αT）

由于4个α基因全部缺失，故完全不能合成α珠蛋白肽链，胎儿期γ链相对过多，形成γ4即HbBart，S。HbBart，S对氧亲和力高，与氧结合后不易释放，从而导致胎儿宫内严重缺氧致死。

临床表现：胎儿发育到28—35周，常可见巨大胎盘，胎儿则出现全身水肿，腹水肝大，严重缺氧，胎儿宫内死亡或产下即死，有时还可并发严重的产科综合征。临床上遇见的大肚仔大多由此病所引起。

其父母双亲基因型为（__SEA/αα）或（-αT/αα）

（2）、HbH病（__SEA/-α或__SEA/ααT）

HbH病临床表现的变异度较大，一般有中等或较严重的贫血，轻度脾大，大大影响生命的质量。最新文献观点：Hb H病并不是一种良性疾病。

患者双亲基因型多为：__SEA/αα和-α/αα或__SEA/αα和ααT/αα

（3）、轻型（标准型）α地贫（__SEA/αα）

我国南方α地贫-1杂合子绝大部分缺失两个α基因，称为东南亚缺失型（__SEA/αα）。临床表现为小细胞低色素性贫血，故临床上易误诊为缺铁性贫血。值得注意的是，此型地贫一般对患者的寿命、智力及生长发育等无明显的影响。

（4）、静止型α地贫（-α/αα）

为α地贫2杂合子，仅缺失1个α基因。血细胞分析同健康人无异，用一般的实验方法无法诊断.需要通过基因诊断才能确定。

（二）、β地贫

由于位于11号染色体（11p12）上的β珠蛋白基因缺陷，导致β珠蛋白链合成减少或完全缺乏。

1、β地贫的分类

（1）、按β链合成障碍程度分

a、β+地贫—β链合成部分障碍，合成量减少。

b、β0地贫—β链完全缺乏。

（2）、按临床表现分

a、重型β地贫（major thalassemia）：

基因型可能为β0纯合子（β0/β0）、β+纯合子（β+/β+）或双重杂合子（β0/β+）和（δβ0/δβ0）纯合子。

患儿自生后3-6个月后，呈进行性贫血加重，肝脾大，有地中海贫血特殊面容（头大，额突，颧高，鼻梁下陷，眼距增宽等），需靠频繁的输血维持生命，常于未成年时夭折，这给家庭和社会带来严重的精神压力和沉重的经济负重，是优生中的大敌。

b、中间型β地贫（mediate thalassemia）：

这类患者通常是某种地贫变异体纯合体，如β（高F）/β（高F），或β+/β+或β（高F）/δβ0及β0/β0、β0/β+合并α地贫等情况。

患者有中度贫血，脾大，偶尔需要输血。

c、轻型β地贫（minor thalassemia）：

通常为β0/βA、β+/βA或δβ0/δβA（A指HbA）杂合体。

轻型β地贫患者仅有轻度贫血，表现为小细胞低色素性贫血，临床上也易误诊为缺铁性贫血。

d、遗传性胎儿血红蛋白持续症（HPFH）：

本症特点是HbF在成人持续维持在高水平，无临床表现。纯合体中，HbF100%，杂合体HbF25%±，我国少见。

由于β珠旦白基因的表达水平在出生时很低（<15%），出生后三个月才达到25%，六个月后接近正常成人水平，故通过脐带血地贫筛查不能诊断β地贫。

地贫的遗传规律

地贫为常染色体隐性遗传病，男女发病机率均等，即同性别无关。