第四章-药物的分布-

小结: 小结 以60kg为例 为例 V=2.5L时，药物仅在血浆中分布 时 2.5L＜V＜36L时，C血＞C组，药物主要与血 ＜ ＜ 时 浆蛋白结合 V=36L时，药物均匀分布在全身，C血=C组 时 药物均匀分布在全身， V＞36L时，C血＜C组，药物较多的分布在组 ＞ 时 织中
第二节 影响分布的因素
四、表观分布容积
表观分布容积 distribution,V）： （apparent volume of distribution,V）： 在假设药物充分分布的前提下， 在假设药物充分分布的前提下， 体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需体液总 体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需体液总 容积
＊ 重要的药动学参数 ＊一个比例常数（X/C） 一个比例常数（ ） ＊分布容积并非是体内含药物的真实容积，不具有生 分布容积并非是体内含药物的真实容积， 并非是体内含药物的真实容积 理学和解剖学意义 ＊与药物蛋白质结合及药物在组织中的分布密切相关
1. 体内循环与血管透过性的影响 2. 药物与血浆蛋白结合力的能力 3. 药物的理化性质和透过生物膜的能力 4. 药物与组织的亲和力 5. 药物相互作用对分布的影响
一、体内循环与血管透过性的影响
进入血液循环的药物随血流转运至不同的组织器官中 动脉血流量是影响分布的一个重要因素。 动脉血流量是影响分布的一个重要因素。 是影响分布的一个重要因素 组织血流速率 又称灌注速率（ 又称灌注速率（perfusion rate） 灌注速率 ）
血浆蛋白结合率常用的测定方法
血浆蛋白结合率是反映药物分布的重要参数 常用测定方法： 平衡透析法(equilibrium dialysis) 平衡透析法 超滤法(ultrafitration)等。 超滤法
（二） 蛋白结合与药效
蛋白结合的生理意义： 蛋白结合的生理意义：
–贮存方式 –维持药效 –降低毒性
（accumulation） ）
脂肪组织（血流量极低）蓄积慢、 ＊ 脂肪组织（血流量极低）蓄积慢、移出也慢
蓄积产生原因： 蓄积产生原因：
– 药物对某些组织有特殊亲和性 – 细胞内存在的蛋白质、脂肪和酶等，能与药 细胞内存在的蛋白质、脂肪和酶等，
物产生非特异性结合 e.g. 地高辛——心脏组织 氯丙嗪——皮肤、眼睛 四环素——牙齿、骨骼（钙）
C血≈C组时：药物在各组织均匀分布时表观分 布容积等于真实分布容积。 等于真实分布容积 布容积等于真实分布容积。 如安替比林 C 血 ＞ C 组 时 ： 药物主要与血浆蛋白结合或水 溶性好， 溶性好，药物表观分布容积小于真实分布容 水杨酸等 积。 如水杨酸等 C 血 ＜ C 组 时 ： 主要与血管外组织结合 ， 表观 主要与血管外组织结合， 分布容积大于真实分布容积。 分布容积大于真实分布容积。 如地高辛
第四章
药 物 的 分 布 Distribution
学习要求： 学习要求：
掌握药物分布的过程及影响因素； 掌握表观分布容积的重要意义； 了解淋巴转运及脑内转运的主要影响因素。
第一节 概 述
药物分布（distribution）是指药物从给药部位 给药部位吸 药物分布 给药部位 收进入血液后，由循环系统 循环系统运送到体内各脏器 体内各脏器、 循环系统 体内各脏器 组织、体液和细胞的过程。
-
脂蛋白(lipoproteins) MW 200,000-3,400,000 脂蛋白 结合碱性药物和中性药物
（一） 蛋白结合与体内分布
药物进入血液后 药物 通常与血浆中蛋白质结合 与血浆中蛋白质结合 游离的药物才能透过生物膜 进入到相应的组织或靶器官，产生效应或进行代谢与排泄
药物－蛋白结合意义（ 个 药物－蛋白结合意义（2个）：
分子量小（小于 分子量小（小于1000）的水溶性药物，脂溶性好的药物可以透 ）的水溶性药物， 膜进入细胞 制剂因素使药物络合、增溶、微粒化、 制剂因素使药物络合、增溶、微粒化、胶体化以及乳化后会影 响药物在体内的分布
e.g. 5-FU 乳浊液 乳浊液对淋巴系统有选择性分布； 脂质体可通过肝的单核吞噬细胞的 脂质体 pinocytosis作用入细胞； 氢氧化铁与稳定剂右旋糖苷、山犁醇等 形成水溶性络合物 水溶性络合物，被肝的单核吞噬细胞 水溶性络合物 系统吞噬后，成储铁，缓慢发挥作用。
二、组织分布与化学结构
化学结构
密切相关
体内分布
结构差异（脂溶性） 结构差异（脂溶性）
– 戊巴比妥与硫喷妥
构型差异 - 布洛芬、环己烯巴比妥 布洛芬、
三、组织分布与蓄积
蓄积概念：药物连续应用时， 蓄积概念：药物连续应用时，使组织中的药物 浓度有逐渐升高的趋势。这种现象称为蓄积 浓度有逐渐升高的趋势。这种现象称为蓄积
பைடு நூலகம்
血管透过性：分子量在200～800， 血管透过性：分子量在200～800，易透过 200 药物透过毛细血管壁的方式有： 药物透过毛细血管壁的方式有： 被动扩散途径，微孔途径（小分子药物） 被动扩散途径，微孔途径（小分子药物） 类脂途径（脂溶性药物） 类脂途径（脂溶性药物）。
二、药物与血浆蛋白结合的能力
第三节 淋巴系统转运
淋巴转运意义
特定物质如脂肪、 特定物质如脂肪、蛋白质等大分子物质转 运必须依赖淋巴系统 病理情况如传染病、炎症、 病理情况如传染病、炎症、癌症转移使淋 巴系统成为病灶时， 巴系统成为病灶时，必须使药物向淋巴系 统转运 药物经由淋巴转运可避开肝脏首过作用
一、淋巴循环与淋巴管的生理构造
一端封闭的盲管， 一端封闭的盲管，具有较高通透性 成分同血浆类似， 成分同血浆类似，蛋白质含量较低 内有瓣膜防止淋巴倒流 淋巴结控制淋巴流动， 淋巴结控制淋巴流动，内有吞噬细胞 管径很不规则，为毛细血管的 管径很不规则，为毛细血管的2~5倍，甚至 倍，由单层内 倍 甚至10倍 皮细胞组成 转运药物的方式随给药途径的不同而有差异
四、药物与组织的亲和力
除与血浆蛋白结合外 还能与组织细胞内 组织细胞内的蛋白质、脂肪、酶以及粘多糖等 组织细胞内 高分子物质发生非特异性结合
– 贮存方式 – 维持药效 – 积蓄中毒
e.g.
- 四环素与钙镁等形成难溶性金属离子络合物 四环素与钙镁等形成难溶性金属离子络合物 - 重金属离子可与 重金属离子可与 可与EDTA盐形成水溶性的重金属离子 盐形成水溶性的重金属离子 螯合物。 螯合物。 - 吩噻嗪、氯喹及砷沉积在头发中；吩噻嗪、氯喹能 吩噻嗪、氯喹及砷沉积在头发中 吩噻嗪、 沉积在头发中； 与黑色素作用，引起视网膜病变。 与黑色素作用，引起视网膜病变。
＊ 蛋白结合率高的药物对置换敏感(99%-98%) ＊ 但是只有当药物大部分分布在血浆中时， 这种置换作用才可能显著增加游离药物的浓 度，故只有低分布容积高结合率的药物才受 影响。
E.g. 甲苯磺丁脲98% 10L 苯妥英钠 90% 35L 华法林 99% 9L 甲氨蝶呤
＊ 保泰松 可置换 华法林 水合氯醛代谢产物三氯乙醇 可置换 华法林 但作用短暂） （但作用短暂） 阿司匹林或磺胺 可置换 甲氨蝶呤 蛋白缺乏：泼尼松、 ＊ 蛋白缺乏：泼尼松、苯妥英钠 与内源性物质置换：磺胺类等有 等有机阴离子药 ＊ 与内源性物质置换：磺胺类等有机阴离子药 可置换胆红素 物可置换胆红素
▲ 大多数药物向组织液呈中、低程度分布， 其值介于血浆和体液总容积之间 介于血浆和体液总容积之间 介于血浆和体液总容积之间； - 有些药物在组织中高度分布，其值可大于体 其值可大于体 液总容积，如地高辛 地高辛的表观分布容积可达600L 液总容积 地高辛 （而一般体重60kg的成人总体液约为36L） 各种药物之间的差别很大
血浆游离药物浓度和药物疗效（相关好） 血浆游离药物浓度和药物疗效（相关好） 不完全是血浆蛋白结合率变化所致
（三） 影响蛋白结合因素
- 种属、性别（水杨酸：女高于男；磺胺：男高 种属、性别（水杨酸：女高于男；磺胺： 于女） 年龄不同 新生儿：白蛋白浓度低， 不同（ 于女）和年龄不同（新生儿：白蛋白浓度低， free drug高） 高 - 很多疾病可以使白蛋白合成减少，或降解增加 很多疾病可以使白蛋白合成减少， 白蛋白合成减少 - 疾病引起的电解质平衡失调可能改变蛋白质的 疾病引起的电解质平衡失调可能改变蛋白质的 电解质平衡失调可能 空间结构， 空间结构，从而影响结合强度和结合率
药物与组织中的特异蛋白结合也可以影响药物 的分布。 - 在肝脏中Z蛋白 蛋白也与某些药物如甲状 蛋白 甲状 腺素有高度的亲和力。 腺素 - 氯丙嗪 氯丙嗪(chlorpromazine)等可与眼或皮 肤的色素颗粒 色素颗粒结合。 色素颗粒
五、药物相互作用对分布的影响
竞争结合作用 高度结合： 以上； 高度结合：80%以上； 以上 中度结合： 中度结合：50%； ； 低度结合： 低度结合：20%以下 以下
- 内源性物质 ( 如游离脂肪酸等 ) 以及某些药物 可以竞争性地与血浆蛋白结合 竞争性地与血浆蛋白结合
-
药物的结构和理化特性也有重要影响， 如: 四环素类药物随脂溶性增加蛋白质结合率增加
三、药物的理化性质与透过生物膜的能力
非离子型药物易于透过细胞膜。 非离子型药物易于透过细胞膜。 药物的pKa及体液 及体液pH ： 药物的 及体液
1. 药物转运至组织取决于血液中游离型药物的浓度 药物转运至组织取决于血液中游离型药物的浓度
- 结合型难转运 - 蛋白结合是可逆的；有饱和现象的一种药物贮存方式 蛋白结合是可逆 可逆的 饱和现象的一种药物 现象的一种药物贮存方式
2. 血浆蛋白是体内有效的药物传送载体
- 许多难溶于水的药物，只有与蛋白结合后才能在血 许多难溶于水的药物，
[D f ] + 游离结合部位
k1 [D b ] k2
]/{ ])} K=k 1 /k 2 =[D b ]/ { [D f ](nP - [D b ]) }
β=
[D
[Db ]
f
+ Db
=[nP]/([nP]+K ] =[ nP]/([nP]+K
-1
+[D f ])
β 代表药物血浆蛋白结合率 [D b ]为蛋白结合药物的浓度 [D f ]为游离药物的浓度 P n 为蛋白质浓度 每分子蛋白表面结合位点数
体
重
体液总体积 (36L /58%) 细胞内液 细胞间液 25 41 8 13 血浆 2.5 4
（ 60Kg） ） 体积（ L） 体积 （ ） 体重百分数% 体重百分数
★ 如果药物不向组织分布时，其值等于血浆容 血浆容
积（Evans blue） ）
★ 药物分布到细胞外液但难通过细胞膜（其值
等于细胞外液（溴等离子） 细胞外液（ 等离子） 细胞外液 组织液均匀分布时，其值等于体 ★ 倘若药物向组织液均匀分布 组织液均匀分布 体 液总容积（重水；安替比林） 液总容积（重水；安替比林）
一、组织分布和药效
药物向组织的分布过程
部分药物与血浆蛋白结合达到平衡 游离药物穿过毛细血管壁 进入细胞间液， 进入细胞间液，与组织蛋白结合达到平衡 穿透细胞膜进入细胞
＊ 血药浓度与药理作用密切相关 密切相关，决定起效时 密切相关 间、强度和持续时间 ＊ 血药浓度与药效不一定呈正比关系 不一定呈正比关系。 不一定呈正比关系 E.g. 单胺氧化酶抑制剂N-异丙基异烟肼 巴比 异丙基异烟肼，巴比 异丙基异烟肼 妥类等 妥类等 ＊ 可用PK-PD研究 研究来阐明血药浓度与药效的相 研究 互关系。
液中转运
- 动态平衡状态 ，使游离药物不断透过生物膜转运
＊ 血浆蛋白结合率及常用的测定方法 血浆蛋白结合率 反映药物 血浆蛋白结合力大小 反映药物-血浆蛋白结合力大小 血浆中蛋白结合药物的浓度对总药物浓度比值（ ） 血浆中蛋白结合药物的浓度对总药物浓度比值（%） 蛋白结合药物的浓度 比值
D: 游离药物浓度; P: 血浆蛋 白浓度; PD:结合型药物浓度， k1:结合常数; k2 :解离常数 ; K: 平衡时的亲和力常数
药物进入体内后可以和血浆蛋白、组织蛋白或体内 组织蛋白或 药物进入体内后可以和血浆 大分子物质如DNA反应生成药物 大分子复合物 大分子物质如DNA反应生成药物-大分子复合物， 反应生成药物 大分子复合物，
与药物结合有关的三种蛋白： 与药物结合有关的三种蛋白： - 白蛋白 白蛋白(albumin) 60% of all serum protein; MW 65,000；结合大多数酸性药物及少量碱性药物 ； - α1-酸性糖蛋白 酸性糖蛋白(alpha acid glycoprotein) 酸性糖蛋白 MW 44,000；结合碱性药物和中性药物 ；