[课件]组合化学PPT

组合化学是Furka等人 在 1988 年首先提出，在 1991年才正式应用这一术 语[6]。1994 年，美国化学 文摘(CA)设立组合化学主 题，1998年《Science》 把它列为科学研究领域的九 大突破之一。在美国化学会 组织的一次研讨会上，化学 家们称之为“21世纪的化 学合成”。现在，其概念和 技术已被广泛接受并用于科 学研究的各个方面。
组合化学最初主要应 用于药物合成及筛选，现 在已迅速扩展至有机、无 机、生物、高分子合成等 领域。显然，组合化学已 成为当今化学研究领域中 的新热点[7]。
2 组合化学原理
2.1 组合化学基本原理
传统的化学合成，每次进行 一个反应，生成一个化合物，经 过分离、纯化后进行下一个反应， 以此反复，最终得到目标产物。 特点是反应的步骤数远大于所需 的化合物数(图1) 。
固相合成与液相合成都有各自的优缺点，把二者巧妙地结合常常可以得到很好的 效果，在合成过程中把适合于固相合成的步骤用固相合成，然后再将其切割到溶 液中，进行适合于液相的步骤，最终得到目标化合物库。Teague等用该法合成了 二取代哌嗪衍生物库，他们首先用固相法合成了单取代哌嗪，然后切割到含有亲 电试剂的96孔板中进行液相反应得到目标分子库[14]。
3.2.2液相Biblioteka 机合成液相合成仅局限于一步多组分或一锅多步反应，副产物多，分离复杂，因此很 难用于混合物的合成。液相合成的关键是反应产物的分离提纯。液相组合合成 中的分离纯化方法有： (1)固相载体协助分离纯化 (2)通过相萃取分离纯化 (3)色谱分离纯化的组合合成
3.2.3固相与液相结合的组合合成
4 组合化学在药物筛选合成中的应用
动态组合化学(DCC) 融合了组合化学和分子自组装过程两个领域的特点，开辟了使用 相对较小的库组装很多的物质的途径，而不必单独合成每一个物质[15]。下面就动态组 合化学基于靶标酶的药物设计的几个成功的范例，来说一下组合化学在药物筛选合成 中的应用。 4.1 碳酸酐酶II( Carbonic anhydrase II)抑制剂的筛选 对位取代的苯磺酰胺是碳酸酐酶II(CA II)的良好抑制剂。Lehn等[16]采用胺和与 对位取代的苯磺酰胺结构相类似的醛类反应作为可逆过程，制备一个含有3 个醛、 4个胺的库。采用羰基和胺在正常的生理条件下建立可逆反应，很快达到平衡(图 6)。
1 组合化学的起源与发展
组合化学的概念最初起源于20世纪60 年代问世的固相多 肽合成法 。1963 年，Merrifield 固相多肽合成法就为 组合化学奠定了基础，并因此获得了诺贝尔奖[2]。 上世纪80年代中期，Geysen用96孔板在高分子链上首 次合成多肽成功[3]，标志着组合合成的开始； Houghten 于 1985 年提出了茶叶袋( tea bags)合成法 [4]，使不同序列的肽在同一个反应器内同时进行多肽偶联 反应，至此组合化学的雏形初步呈现出来。 20世纪90年代初，以合成小分子为主的平行单分子合成 技术发展成为组合合成的主要技术。 1991 年Furka 提 出的混-分合成法(mix and split)[5]标志着组合化学的研 究步入成熟阶段。 20世纪90 年代后期，组合化学被推广应用于新材料和新 型催化剂的研究。
组合化学
什么是组合化学？
组合化学( combinatorial chemistry)，又称多 重合成法( simultaneous multiple synthesis)，是在 近二十几年逐渐发展并成熟起来的一个学科。它是 根据组合论的思想将各种化学构建单元(building block)以系统平行的方式进行反应，可以在极短的 时间内迅速获得大量的化合物。
3.2 组合合成方法
3.2.1固相有机合成
固相合成是先把反应物接到一个固相载体(通常是官能团化的高分子材料)上， 然后，在非均相的条件下进行有机反应。常见的固相合成有混合裂分法和平 行合成法。 混合裂分法：混合裂分法[5]是利用线性有机反应的特点，将一系列固相反 应物分组平行反应，所得产物混合到分组后再进行下一步的平行反应。这种 方法既适用于混合物的合成，也可用于系列单分子的平行合成，是混合物合 成中最常用的一种方法[10]。 平行合成法：平行单分子合成是指同时合成一系列的单个分子。这种方法 接近于经典有机合成，因此，很容易为有机化学家接受，已经成为最常用的 组合化学合成方法。
组合合成的特点是用少数的几步就可以得 到数以万计的化合物(表1)。从表 1 可看 出，库中分子数与模块数成线形关系，与 反应步骤数成指数关系。
2.2 组合化学的基本要求
(1) 构建模块中的反应物间能顺序 成键 组合合成选择一系列结构、 (2) 构建模块必须是多样性且是可得到 反应性能接近的构建模块(A1~An) 的，这样才可能获得一系列供研究 与另一构建模块(B1~Bn)进行反 的化合物库。 应(图2)，这样进行一步，就可生 成 n ×n 个化合物。若将AiBj 与 (3) 模块中反应物进行的反应速度要接 构建模块(C1~Cn)和(D1~Dn)反 近，且反应的转化率和选择性要高。 应，可生成更多的化合物。 (4) 产物的结构和性质有高的多样性， 以供研究，从中找出最佳结构。 (5) 反应条件能调整 ,操作过程能实现自 动化
A + B—— AB； AB + C ——ABC； ABC + D—— ABCD； … … 图1.传统化学合成原理图示
A1 B1 A2 B2 A3 + B3 ——AiBj( i = 1~n； 1~n) … … An Bn 图2. 组合化学合成原理图示
j=
表1.库中分子数与构建模块数及反应步骤的关系
3 组合化学的研究方法
3.1 组合合成步骤
组合合成包括化合物库的制备、库成份的检测及目标化合物的筛选三个步骤[8]。 库的构建方法，常见的有混-分法[5]、平行溶液合成法(parallel solution method)、正交法等。其中以混-分法最具代表性。 库的构建与筛选是相互联系的，对于不同类型的库，应选用不同的 筛选方法。如上面的平行溶液合成法合成的库要采用位置扫描法 (positional scanning method)，即对每个孔中的产物的活性进行扫 描检测。而对于由混-分法构建成的库，一般采用解缠绕法(iterative deconvolution method)。除了以上两种检测与筛选方法外，编码法 (encoding method)也是常用的方法，此方法是在构建化合物库时， 给每一个构建单元加一个标记物，库合成完毕后，只须鉴别标记物即 知产物的历史，从而得知产物的结构。