药理学课件 第十六章 镇静催眠药

苯二氮卓类 分类
根据作用时间长短T1/2分 类 短效类：
三唑仑、奥沙西泮
长效类：
地西泮（安定）、 氟西泮、氯氮卓 T1/2＞24h
中效类：
硝西泮、 艾司唑仑 T1/2=6-24h
T1/2＜6h
R1
构效关系
1,2,3,4,5,7取代基与药 理学活性关系密切
R4
N N
X R2 R3
9 8 7 6 6' 5'
•
中枢神经系统药物分类
按功能分类：
• 中枢抑制药（原有功能降低）（安定、氯丙嗪） 表现：镇静、抑郁、催眠、昏迷等 • 中枢兴奋药（原有功能提高）（咖啡因） 表现：欣快、失眠、不安、幻觉、妄想、躁狂、惊厥 一般情况下，CNS的抑制功能比兴奋功能敏感，对药 物作用反应较快。
按机制分类
一、中枢特异性药物 作用受体、递质、特殊部位（边缘 系统，黑质 — 纹状体等）。有竞争性拮 抗药或特效解毒药。特异性药也不一定 是局限的，例如Ach分布广泛，阿托品作 用也广泛复杂。 绝大多数中枢药属特异性药。
二、生理睡眠时相及药物作用特点
正常生理性睡眠分为
非 快 动 眼 睡 眠 (non-rapid
eye-movement sleep, NREMS) 慢相睡眠、正相睡眠、慢波睡眠。
快动眼睡眠（rapid eye-movement sleep, REMS ）快
相睡眠、异相睡眠、快波睡眠。
二、生理睡眠时相及药物作用特点
1 N
O 2 3 N 4 2' 3'
5 1'
1,4苯并 二氮卓
4'
R1 CH3 H H (CH2)2N(C2H5)2 CH3
R2 H H H H H
R3 H H Cl F F
R4 Cl NO2 NO2 Cl Cl
X O O O O O
Names 地西泮 硝西泮 氯硝西泮 氟西泮 氟地西泮
CH2
H CH3 H CH2CF3
N N
NHCH3
O
发现
Sternbach在从事新型安定药物研究中，原计 划合成苯并庚氧二嗪，当R1为CH2NHCH3， R2为苯基时，并未得到目的物，而得到喹唑 啉N-氧化物，该化合物无安定作用，以致终 止研究项目，两年后，在清洗仪器时发现瓶 中存在的以为是喹唑啉N-氧化物的结晶，经 药理试验，竟意外地发现有明显的安定作用， 最后确证该结晶是苯并二氮 的结构。
二、中枢非特异性药物 作用只一般影响神经细胞能量代谢 或膜稳定性，其作用的量效关系除表现 作用强度增加外，还表现作用范围扩大。 这类药物没有竞争性拮抗药或特效 解毒药。例如全麻药等
• 第十六章
统计
镇静、催眠药
(hypnotics and Sedatives)
随着生活节奏加快、 工作压力增大，失 眠现象越来越普遍。 最近的一次问卷调 查数据显示，中国 有42.5%的人存在 着不同程度的失眠 问题，其中一半以 上的人会在白天精 神不振。
镇静催眠药的历史
巴比妥类 19-20世纪
酒精 阿片酊 草药
溴化物水合氯醛 19世纪
苯二氮卓类（Librium 利眠宁，1965）
上世纪60年代 • 共合成了3000多种苯二氮卓类化合物，目前有35 种在全世界应用 • 吸收完全、不良反应少、不易成瘾
科学家继续研究疗效好副作用小的药物
镇静催眠药
Sedative--hypnotics
地
西
泮
概 况 药动学 作用 机制 药理作用与临床应用 不良反应
印防己毒素和 神经甾体化合物
经分子生物学研究发现，BZ类的中枢作用与药物作用于不同部位的GABAA受体密切相关，GABA受体分为GABAA GABAB两型脑内主要是A型，GABAA是一个 大分子复合物，为配体-门控氯通道。 GABAA受体由5个亚单位组成，结构和N受体相似，每个亚基都是一条多肽链，含有4个跨膜区。5个亚基围绕组成中空的CI1通道，存在结合位点，包括：苯二氮卓类，巴比妥类，印防己毒素等离子通道阻断断药的结合位点，这些药物与相应的位点结合后导致GABAA受体构象的改变， 影响与GABAA受体的亲和力和CI-1通道的膜电导变化。 GABA 作用于GABAA受体使细胞膜对CI-1通透性增加， CI-1 大量进入细胞内引起膜超极化，使神经元兴 奋性降低。BZ 类如地西泮与GABAA受体结合，诱导受体发生构象变化，促进GABA与GABAA受体结合，增加CI－1通道的开放频率而表现中枢抑制效应。产生 抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥等作用。
中枢神经系统药物
本章讲授内容
• • • • • • 镇静、催眠药(P248) 抗癫痫药和抗惊厥药(P257) 抗精神失常药(P265) 镇痛药(P283) 治疗神经退行性疾病的药物(P294)中枢神经系统（central nervous system CNS）在机体生理活动中发挥着 主导和协调作用。 通过神经体液性调节维持内环境稳 定，并对外环境及时作出反应，在人类， 它还主宰着高度的智能及复杂行为，其 结构和功能远比外周神经系统复杂。
42.5%
一.睡眠的生理意义
从目前对睡眠的研究认为： 1. 睡眠不是被动过程，而是一个主动过程；它由特定的睡 眠中枢进行调节，并与某些神经递质的代谢活动有关。 2. 睡眠期间，人脑并未休息，只是换了一种工作方式。人 脑也像心、肝、肺、肾等器官一样日夜不停的工作，进 行着“重组”和“整顿”， 3. 脑电图清楚地揭示，睡眠不是一个平静的过程，而是一 系列主动调节的睡眠周期组成，长期剥夺睡眠危害比饥 饿危害更大，能更快使机体损耗，甚至死亡。
去甲基
地
西
泮
概 况 药动学 作用机制 药理作用与临床应用
1．抗焦虑作用(最好）
消除紧张、恐惧、忧虑、激动、 不安和烦躁等症状（心理性、 1 、口服吸收良好。肌注不规则，静 躯体性。用于神经官能症） 脉很快 --长效类 间断性--中、 持续性 2、蛋白结合率高，地西泮99%。 短效类 3、脂溶性高— 通过生物膜屏障。 （新生儿低体温、低血压、呼吸抑制、 特点： 选择性高,小剂量即显 无力 ） 著改善焦虑症状 ,且对各种原 4、肝中代谢：胆汁排泄，形成肝肠 因引起的焦虑症均有效 . 临床 循环。消除时间长，t1/2平均60h 常用地西泮和氯氮卓。 5. 大多代谢产物，具母体相似活性，
葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄 。
不良反应
去甲基
地
西
泮
概 况 药动学 作用机制 药理作用与临床应用
2．镇静催眠作用
缩短睡眠潜伏期，减少觉醒次数。 延长NREM第2期，缩短SWS时相。 对REM睡眠有轻度影响，优于巴 1、口服吸收良好。肌注不规则，静 比妥类。 脉很快 特点： 用于失眠症特点：①作用 2 、蛋白结合率高，地西泮 99%。 迅速，诱导入睡和延长睡眠时间； 3、脂溶性高—通过生物膜屏障。 ②对 REMS影响小，不导致停药困 （新生儿低体温、低血压、呼吸抑制、 无力 ） 难；③产生耐受性、依赖性慢；④ 4、肝中代谢：胆汁排泄，形成肝肠 安全范围大。临床除镇静催眠药， 循环。消除时间长，t1/2平均60h 还用于麻醉前给药（包括电击复律、 5. 大多代谢产物，具母体相似活性， 内镜前给药） 。
地
西
泮
作用机理
概 概 况 况 药动学 药动学 作用 机制 作用机制 药理作用与临床应用 药理作用与临床应用 不良反应 不良反应
BDZ与受体结合后可以 增强与促进脑内 A 型 γ- 氨基 丁酸（ GABA ）神经的功能 。 GABAA 受体与离子通道 偶联，激活受体后，增进 Cl- 通道的开放频率，使 Cl跨膜流动增加，使膜超极化 ，降低神经元的兴奋性。
二、生理睡眠时相及药物作用特点
三、四阶段为慢波睡眠（ slow wave sleep， SWS）， SWS与肌肉组织休整，体力恢复，消除疲劳有关，脑睡 状态。因而， SWS有利于机体的发育和疲劳的消除。 快动眼睡眠（REM ）不规则爆发眼球快速运动，主要是躯体特
别是肌肉的休息，而大脑处于高度活动状态，与梦境有关， 70%梦发生在此。 REM与神经系统发育、记忆功能、恢复脑力疲劳有关。 因而， REM 对脑和智力的发育有重要作用。
不良反应
葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄 。
氯氮卓 (I)
地西泮(L) 去甲氯氮卓*(I)
地莫西泮*(L)
去甲地西泮*(L) 三唑仑(S) 奥沙西泮*(I) 结合物 α－羟代谢物(S)
羟乙基 氟西泮(S)
氟西泮 去烷基 氟西泮(L)
肾排泄
苯二氮卓类的代谢 （*＝活性代谢物）
S:t1/2＜6小时 I: t1/2＝6－24小时 L:t1/2＞24小时
非快动眼睡眠（NREM ）
第一阶段：瞌睡，失眠者延长（多数失眠患者即第一阶段 延长）思睡阶段 第二阶段：睡眠易唤醒，时间长，占NREM 的50% 浅睡 第三阶段: 睡眠较深，不宜唤醒 中睡 第四阶段：睡眠深，难唤醒，夜惊和梦游发生在此 深睡
特点：在后期阶段为深睡眠（ SWS ），大脑皮层
高度抑制，易出现惊梦、遗尿、夜间惊恐和夜 游症。
O N
地
西
泮
IC
N
羟 基 化
概 况 药动学 作用机制 药理作用与临床应用
1、口服吸收良好。肌注不规则，静 脉很快 2、蛋白结合率高，地西泮99%。 3、脂溶性高—通过生物膜屏障。 （新生儿低体温、低血压、呼吸抑制、 无力 ） 4、肝中代谢：胆汁排泄，形成肝肠 循环。消除时间长，t1/2平均60h 5. 大多代谢产物，具母体相似活性，
H
OH OH OH H
F
H H Cl F
Cl
Cl Cl Cl Cl
O
O O O S
氟托西泮
奥沙西泮 替马西泮 劳拉西泮 夸西泮
典型药物介绍
地
西
泮
概 况 药动学 作用机制 药理作用与临床应用
1963, Valium （烦宁）， Diazepam 镇静催眠、肌肉松弛、 抗癫痫、抗惊厥
不良反应
去甲基
特点：眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，多梦，呼吸、
心跳快，血压升高。
目前常用镇静催眠药都有不同程度抑制快波睡眠，
以致影响记忆和学习。特别是巴比妥类，长期应用停 药后REMS反跳延长，引起病态焦虑，激惹易怒，多梦， 惊恐，呼吸、循环系统反应导致停药困难（被迫重新 用药）；苯二氮卓类影响较小，故为首选。
举例
• 镇静催眠药（苯二氮 类和巴比妥类）主 要是通过激动中枢GABAA受体，增加Cl-1通道 的通透性和Cl-1内流，引起膜超极化，导致突 触后抑制，使神经细胞兴奋性降低； 治疗帕金森病药物主要在于补充黑质－纹 状体通路的多巴胺或者是激动该通路的多巴胺 受体；
•
•
抗精神病药(吩噻嗪类)通过阻断中脑－皮 质和中脑边缘通路的多巴胺受体而产生中枢抑 制作用，有效控制精神病的急性发作。 • 抗抑郁药主要通过抑制单胺类递质（5－羟 色胺、NA）的再摄取、增加突触间隙5－羟色 胺、NA的递质浓度而发挥抗抑郁作用 • 阿片类镇痛药（吗啡）通过激动中枢阿片 受体激活了机体的内源性抗痛系统，从而缓解 和消除疼痛。
定义
引起类似生理性睡眠状态的药物称为催眠药； 小剂量使用时使患者处于安静或思睡的状态称 为镇静药。
镇静和催眠作用特点
小剂量 镇静 中等剂量 催眠
大剂量 深度抑制 （麻醉）
过量 死亡
对中枢神经系统具有剂量依赖性的抑制作用
常用镇静催眠药
巴比 妥类
苯二 氮卓类
其它类
苯二氮卓 类
发现
N CI N CH2 CI CH3NH2 O CI N N O NHCH3
氯氮卓 Chlordiazepoxide 俗名：利眠宁 首先于1960年用于临床
发展
苯二氮卓类近40年发展起来的一类有较好抗焦虑和镇静催眠 作用，同时还有中枢性肌肉松弛，抗惊厥等作用。由于它们 的毒副作用小，安全范围大，目前巳取代了巴比妥类等传统 镇静催眠药物。
N CI N
CH2 CI CH3NH2 O CI
葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄 。
不良反应
去甲基
地
西
泮
概 况 药动学 作用机制 药理作用与临床应用
3．抗惊厥、抗癫痫作用
中枢神经过度兴奋的一种症 状（全身骨骼肌不自主强烈收 缩）。用于辅助治疗小儿高热惊 1、口服吸收良好。肌注不规则，静 脉很快 厥、破伤风、子痫、癫痫大发作 2、蛋白结合率高，地西泮99%。 及药物中毒性惊厥。 3、脂溶性高—通过生物膜屏障。 特点： 所有苯二氮卓类药物都有 （新生儿低体温、低血压、呼吸抑制、 无力 ） 抗惊厥作用，以地西泮和三唑仑 4、肝中代谢：胆汁排泄，形成肝肠 的作用较明显。 静脉注射地西 循环。消除时间长， t1/2平均60h 5. 大多代谢产物，具母体相似活性， 泮 是目前用作癫痫持续状态的首 选药。其他类型的癫痫发作。则 葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄 。 以硝西泮和氯硝西泮的疗效较好。