易损斑块诊断学的研究进展

易损斑块诊断学的研究进展

综述

冠状动脉粥样硬化斑块破裂致血栓形成，部分或全部阻塞血管，常可导致不稳定性心绞痛、心肌梗死、致死性心律失常甚至死亡等一系列严重后果。目前，全世界每年约有1 900 万人死于急性冠脉综合征(ACS)，而70%的心血管事件是由易损斑块破裂所致，因此，早期识别易损斑块，对降低心血管病的发生率、病死率有重要意义。作者将对易损斑块的诊断进展做一综述。

了解易损斑块的特性并及时识别是近年来研究的热点。易损斑块是冠状动脉硬化发生变化的重要阶段，易损斑块的破裂和继发血栓形成是急性冠脉综合征(acute cornary syndrome，ACS)的基础。易损斑块内在脆弱特性和外在多种触发因素使其脆弱而易于破裂。易损斑块的病理解剖特点的识别方法主要是血清炎症循环标志物的测定;易损斑块的物理形态识别方法主要有血管内窥镜、血管内超声、多层CT、冠脉内造影和磁共振成像等，虽然还有一些局限性，但其成像所得结果对斑块的早期识别意义较大，从而能早期对ACS的诊断和治疗起指导作用。本文主要对易损斑块的诊断进展做一综述，以其早期识别易损斑块，降低心血管病的发生率、病死率。

1易损斑块的概念与特征

早在1994年Muller等人便提出了“易损斑块”一词，最初用来描述那些易于破损或血栓形成导致ACS的斑块，即将要破裂并极有可能触发一系列不良心脏事件的斑块。由此产生了一些相关词汇，如“不稳定斑块”、“高危斑块”、“致栓斑块”。目前被国际医学界广为接受的是“易损斑块”，从增加血栓形成和病变进展危险的角度来说，这几种概念是一致的。目前已明确高度怀疑为易损斑块的组织学亚型有3种:(1)薄帽纤维粥样硬化(即有较大的脂质

核心、薄纤维帽和富含巨噬细胞的斑块);(2)含糖蛋白基质或炎症导致内皮受侵蚀和血栓形成;(3)钙化结节斑块［1］。同时，易损斑块也有其他少见特点，如斑块呈黄色、斑块内出血、斑块所在血管正性扩张等［2］。

2易损斑块的影像学诊断

2.1有创检查

2.1.1冠状动脉造影目前仍为诊断冠心病最常用的影像学方法，易损斑块多为偏心狭窄，表面不规则，有充盈缺损、龛影和血栓［3］，但冠状动脉造影不能评价斑块负荷、形态和组成成分，因此对易损斑块的辨别力较弱。

2.1.2冠脉内超声检查(intravascular ultrasoundIVUS)血管内超声技术弥补了传统的动脉造影只能反应血管内径的不足，可准确显示斑块的大小和质地，根据回声信号强弱的不同可分为脂质型、纤维型和钙化型。以组织学研究为核心对照，IVUS发现钙化斑块的敏感性为86%～97%，微钙化病变为60%［4］。IVUS下脂质成分为无回声区，其诊断敏感性为78%～95%，特异性为30%，区分纤维帽和脂肪组织的敏感性为39%～52%［5-6］。

2.1.3血管内超声弹性成像法其基本原理是利用组织对于机械刺激的反应，取决于其机械特性，揭示血管组织和斑块的弹性蛋白，可用于斑块力学特性的评价［7］。在不同血管腔内压下，硬斑块受牵拉的程度要小于软斑块，而局部斑块受牵拉程度可以通过超声回波获得。2.1.4血管内窥镜血管内窥镜技术以纤细的弹性玻璃纤维传送投射的光线，可观察到动脉内富含脂质的黄色斑块、斑块糜烂和溃疡、内膜撕裂、白色的血小板血栓和红色的纤维蛋白血栓，是目前最准确的观察血栓的手段。与冠状动脉造影相比，血管镜主要通过斑块颜色和高密度血栓进行评价，黄色斑块组发生ACS的概率明显大于白色斑块组，与血管内超声相比，血管镜下黄色血栓提示斑块易损性增加［8］。急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者往往3支冠脉病变广泛且多黄色斑块。这些结果提示黄色斑块与ACS密切相关

［9］，而只有血管镜可以发现这些斑块。

2.1.5血管内温度成像法这种方法基于易损斑块炎症理论，炎症可使感染组织温度升高。易损斑块具有高巨噬细胞激活、高新陈代谢等炎症表现。一项前瞻性研究发现，在成功经皮冠状动脉介入治疗的冠心病患者中温度异质性和临床效果间存在关联［10］。此外，光相关断层成像法(optical cohrencetomography，OCT)［11］、拉曼光谱法、触摸成像法等在易损斑块的识别上也起着重要作用。

2.2无创检查

2.2.1磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)MRI可以区分斑块内不同的脂质分布特征，还可以提供斑块成分，纤维帽厚度和血管壁特征等易损指标。黑血技术、亮血技术及快速成像探测线圈等MRI技术的发展，使体外区分斑块成分成为可能。实验证实，MRI还可以区分人体斑块内不同的脂质分布特性［12-13］。目前，该项技术因无创性、无放射损害等优势已成为最有前景的易损斑块诊断手段。

2.2.2多层计算机断层摄影术(multislice CT，MSCT)MSCT能量化评价冠脉斑块。Schroeder 等［14］用MSCT对15例冠心病患者进行检查，可检出软斑、中斑和钙化斑，表现为三者的密度不同，软斑MSCT密度为(14±26)HU(hounsfieldunits)，中斑为(91±21)HU，钙化斑为(419±194)HU，且与IVUS检测结果相关性良好，认为MSCT可鉴别出有破裂倾向的软斑，是一种重要的非侵袭性方法。

2.2.3核素成像

2.2.

3.1单核细胞募集的成像125I标记的单核细胞化学趋化蛋白(monocyte chemoat-tractant protein，MCP-1)已被Ohtsuki等［15］证明可选择性地聚集于兔实验性动脉粥样斑块的富含脂质和巨噬细胞的区域，且放射性标记物的吸收量与病损严重程度相关。虽然尚不清楚这种无创体外巨噬细胞募集显影方法将来能否用于人体在体研究，但因巨噬细胞的募集在斑块不稳定过程中所起到的重要作用，使得该方法的探索非常有意义。

2.2.

3.2细胞凋亡显像在动脉粥样硬化斑块中普遍存在凋亡细胞，细胞凋亡会导致斑块易损，所以，检测凋亡部位有助于确定易损斑块的存在。99Tcm-annexin V是一种细胞凋亡显像剂，可用于不稳定动脉粥样硬化斑块的显像以及心肌梗死和炎性心肌疾病中凋亡细胞的无创伤检查。许金鹏等［16］实验研究显示，斑块标本的单位放射量与凋亡指数成显著正相关，提示组织对annexin V的摄取间接反映了斑块内细胞凋亡情况。此外，斑块基质金属蛋白(matrixmetalloprotei-nase，MMPs)成像［17］、低密度脂蛋白(low density li-poprotin，LDL)及其抗体显像［18-20］、18F-氟脱氧葡萄糖代谢显像等［21］，有望能为临床医生提供一种重要的确定易损斑块和动脉粥样硬化并发症高危患者的影像学工具。

3易损斑块的血清学检测

3.1高敏C-反应蛋白(high sensitivity C-reactiveprotein，hs-CRP)hs-CRP是由活化的巨噬细胞等分泌的细胞因子刺激肝细胞产生的一种急性非特异性反应蛋白，是进行性系统炎症的敏感标志物［22］。动脉粥样硬化的炎性变化，促使肝脏内hs-CRP合成增加，血清中含量升高。hs-CRP是在急性时相反应中变化最显著、最敏感、最重要的急性时相蛋白质，是反映机体炎性反应的客观指标，也是预测冠心病危险性的强有力指标［23-24］。Tanaka等［25］报道hs-CRP水平与斑块破裂的数目成正相关。用hs-CRP方法可检测到循环中较低CRP水平高hs-CRP水平提示UA患者预后差、死亡率高、心肌梗死和再次血运重建率高。研究显示CRP 的升高反应了炎症反应参与了动脉粥样硬化斑块的形成、生长到破裂的全过程，并可由此加重动脉粥样硬化程度和冠状动脉阻塞的危险性［26］。陈跃梅等［27］在关于hs-CRP对ACS 患者意外事件的预测价值的研究中发现ACS组患者hs-CRP水平明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

3.2 LDL和氧化低密度脂蛋白(oxidized low den-sity lipoprotin，ox-LDL)冠心病与LDL的密切

关系，在炎症过程中，进入内膜LDL常被氧化修饰形成ox-LDL，诱导巨噬细胞和血管内皮细胞过量表达黏附分子如胞间黏附分子1、血管细胞黏附分子1等，增加自身对单核细胞、T淋巴细胞的黏附性，促巨噬细胞增埴分化为泡沫细胞，使病灶逐步发展以致形成粥样斑块［28］。Ehara等［29］发现，ACS患者血浆ox-LDL水平明显高于对照组，且升高程度与临床表现严重度相关。因此，ox-LDL可以反映斑块稳定性。

3.3 MMPs MMPs包含1个大的细胞外酶家族，能降解几乎所有细胞外基质的肽链内切酶，削弱斑块结构使纤维帽变薄［30］。其中MMP-2可直接降解细胞外基质成分，并促使细胞外基质释放胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子等细胞因子，参与心肌重构过程［31］。有研究结果显示，先天性心脏病患儿血清MMP-1、MMP-2均明显增高，MMP-1与MMP-2呈显著正相关，提示二者在肺血管重构中起协同作用［32］。研究表明2型糖尿病颈动脉粥样硬化患者中的MMP-9较正常患者明显增高［33］。马少春等［34］的研究结果提示MMP-9及心肌肌钙蛋白与健康对照组比较有显著差异，且发现大部分患儿经治疗心力衰竭控制后，心肌肌钙蛋白回落而MMP-9水平也随之下降，表明MMP-9是急性心肌损伤的敏感且特异的指标。妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy associatedplasma protein-A，PAPP-A)PAPP-A是一种与胰岛素样生长因子(insuhnike growth factors，IGFs)相关的锌结合金属蛋白酶［35］，可间接激活IGFs，通过增加IGFs活性促进动脉粥样硬化、斑块破裂和(或)血管再狭窄的发可作为预测不稳定斑块的一种新的生化血清学指标［36］。在ACS中，破裂斑块中含有大量的PAPP-A，而血清中PAPP-2水平可以预示临床结果［37］。Heeschen等［38］对547个血管造影确诊的病例和644个急诊胸痛患者检测PPAP-A、肌钙蛋白、血管内皮生长因子、CRP、IL-10、可溶性CD配体等，认为PAPP-A可以作为易损斑块的早期识别标志物，有助于ACS 患者的早期诊断。刘志远等［39］的研究结果发现急性心肌梗死组和不稳定心绞痛组中PAPP-A明显高于稳定性心绞痛组和对照组，PAPP-A在急性心肌梗死组与对照组之间差异无统计学意义，从而说明测定PAPP-A水平可作为判断动脉粥样斑块易损与否的指标。

3.5核转录因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)NF-κB是一类关键性的核转录因子，其细胞因子诱导的基因表达中起关键性的调控作用，并参与机体免疫反应、防御反应、细胞凋亡等［40］，是调节免疫、应激、凋亡和炎症反应的中心环节。通过调节IL-22、IL-26、IL-28单核细胞趋化蛋白21、组织因子、黏附因子［41］等基因的转录而在斑块破裂中发挥重要作用。Li等［42］在其研究中证实核转录因子-κB与CRP同样均能预测不稳定型心绞痛及易损斑块所致急性事件的发生。

3.6白介素-6(interleukin-6，IL-6)IL-6是一种多功能促炎性细胞因子，是淋巴细胞重要的激活剂，IL-6基因转录的启动子区域含有NF-κB位点，在转录水平受到NF-κB调控。IL-6诱导肝细胞产生CRP等，继而会触发急性炎症反应，使大量的白细胞、单核细胞浸润在斑块局部，所以循环中的IL-6水平与hs-CRP水平成正相关，周亮等［43］研究发现ACS患者IL-6水平高于对照组，其中急性心肌梗死组和不稳定心绞痛组患者IL-6水平明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

3.7可溶性CD40和CD40L CD40是细胞表面Ⅰ型跨膜糖蛋白，CD40配体(CD40L)为Ⅱ型跨膜糖蛋白，同属肿瘤坏死因子超家族［44］。余强等［45］研究发现ACS组患者血浆可溶性CD40水平明显高于正常对照组及稳定型冠心病组，且可溶性CD40L水平与ACS患者预后有密切关系。此外，脂蛋白相关的磷脂酶A2、肝细胞生长因子、细胞黏附因子、髓过氧化物酶、趋化因子等是反映动脉粥样硬化局部炎症的较好指标，在预测ACS的发生和预后方面均有十分重要的作用。

4结语

易损斑块的早期发现、提前干预有赖于检测的多手段、多角度联合应用，以期筛选出有高危斑块的高危患者，目前，任何一种检查手段有优势也有技术、有创、设备等不足，只有取长

补短，认真分析，才能更早、更准确的检测出易损斑块，从而进一步降低

ACS的发生率、病死率。

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