药理学PPT课件 抗菌药物概论

13. 耐药性（抗药性，resistance): 是指病原体或肿瘤细 胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或
消失的现象。
交叉耐药性
注意：与耐受性相区别
➢ 耐药性的分类： 固有耐药性：基于药物作用机制的一种内在耐药性。 绿脓杆菌对氨苄西林，肠道G-杆菌对青霉素、 厌氧菌对氨基糖苷类药物的耐药。 获得耐药性：某种细菌对抗菌药不具有固有耐药性，其耐药基因 是后天获得的，大多由质粒介导，但亦可由染色体 介导。如金葡菌对青霉素的耐药。
N-乙酰胞壁酸
五肽复合物
脂载体
杆菌肽
↓
直链十肽 二糖复合物
-内酰胺类
↓
万古霉素
转肽酶
粘肽
胞浆内
胞浆膜 细胞膜外
②触发细菌自溶酶活性
自溶酶的抑制物分解 自溶酶活化
细菌溶解
2、影响抗菌作用因素
①药物透过G+菌胞壁或G-菌外膜的难易 第一道穿透屏障
②对-内酰胺酶的稳定性 第二道酶水解屏障
③对PBPs的亲和性
11. 抗菌后效应（postantibiotic effect，PAE)：抗菌药在 撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍 受到持久抑制的效应。通常以时间（小时） 表示。
12. 首次接触效应(first expose effect):是指抗菌药物在首次 接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或 连续与细菌接触，并不明显的增强或再次出 现这种明显的效应，需间隔相当时间后才会 起作用，这种现象称首次接触效应。 如：氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。
能够杀灭培养基中细菌生长的最低浓度。
8. 抑菌药(bacteriostatic drugs): 仅能抑制细菌的生长繁 殖而无杀灭作用的药物。 如：四环素、红霉素、磺胺类等。
9. 杀菌药(bactericidal drugs): 既能抑制细菌的生长繁 殖,又能杀灭细菌的药物。 如：青霉素、链霉素等。
G-球菌：脑膜炎双Fra Baidu bibliotek菌、敏感淋球菌
G-杆菌：（极少数）流感杆菌、百日咳鲍特菌 螺旋体：梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体 放线菌：牛放线杆菌
对大多数的G-杆菌作用弱，对真菌、病毒、原虫、立克次体无效
2、抗菌特点
①高浓度杀菌，低浓度抑菌 ②对G+菌作用远大于G-菌 ③对增殖期细菌作用远大于静止期 （增殖期杀菌剂） ④毒性小 对哺乳类动物毒性极低 ⑤作用不受脓液影响
4、细菌胞壁或外膜通透性的改变 改变跨膜通道孔蛋白（porin）结构性质使结合
力降低，减少porin的数量甚至使之消失。
5、细菌缺少自溶酶 有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌
素的耐药
6、增强药物外排 细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋
白，由转运子、外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。细菌 可通过此跨膜蛋白主动外排药物，从而形成低水平的非 特异性、多重性耐药。
G+菌
G-菌
[临床应用] 敏感菌感染的首选药
1、链球菌感染 A组、B组溶血性链球菌感染的首选药 草绿色链球菌所致心内膜炎-首选
2、敏感葡萄球菌感染：敏感金葡菌引起的疖、痈、败血症等
3、肺炎球菌感染引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管炎
4、脑膜炎萘瑟菌、淋病萘瑟菌感染 流脑：SD和青霉素均为首选
5、 G+杆菌感染 白喉、破伤风、气性坏疽、炭疽—首选 但应加用相应抗毒血清以中和外毒素；
5. 抗菌药物（antibacterial drugs）：是指对病原菌具
有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗药。
人工合成抗菌药 抗生素 ( antibiotics):由微生物（细菌、真菌、 放线菌属）产生的，能杀灭或抑制其他微生 物生长的物质。包括天然和人工半合成两类。
6、抗菌谱(antibacterial spectrum)：药物的抗菌范围。 窄谱抗菌药: 抗菌范围小,仅作用于一种或一属细菌。 广谱抗菌药: 抗菌范围广，不仅对细菌有作用，而且 对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有 抑制作用。
初次用药、停药〉3天、更换批号
⑥做好急救准备：药品：肾上腺素、糖皮质激素等 首选
器械 抢救方法：立即皮下或肌注0.1%肾上腺素0.5～1.0 mg。
严重者应稀释后缓慢静脉推注或滴注，必要 时加用糖皮质激素和抗组织胺药。同时还应 进行对症治疗 。
2、赫氏反应 Herxheimer reaction （治疗矛盾、治疗加重反应）
②耐酶 ③窄谱≈青霉素G，活性＜青霉素G，
对甲型链球菌和肺炎球菌效果好 ④主要用于耐青霉素G的金葡菌感染，
对耐药金葡菌的效力，双氯西林作用最强 MRSA 所有β-内酰胺类耐药
（三）广谱青霉素类
氨苄西林（ampicillin）、阿莫西林（amoxycillin） 匹氨西林（pivampicillin）
6、螺旋体病 早期、大剂量 7、放线菌感染 大剂量、长疗程
[不良反应] 1、过敏反应 allergic reaction 为青霉素使用的突出问题
⑴临床表现
轻者：皮肤过敏反应、血清病样反应。用后1~2周出现 严重者：过敏性休克，数秒至20分钟内发生，胸闷、
呼吸困难，冷汗、发绀、血压下降，昏迷等。
⑵机制
共同特点： ①广谱，G± 均有效； ②耐酸性好，口服吸收好； ③不耐酶，对耐药金葡菌无效； ④与青霉素有交叉过敏。
氨苄西林： ①除肠球菌外，对 G+﹤penicillin ， 对G-杆菌较强，对绿脓杆菌无效、对耐药金葡菌无效。 ②主要用于伤寒，副伤寒，脑膜炎，敏感菌所致呼吸道、 尿道及胆道感染。
阿莫西林： ①po吸收快而完全，F>90% ②对肺炎球菌、肠球菌、沙门菌属、幽门螺杆菌的 杀菌作用﹥氨苄西林 ③主要用于伤寒，呼吸道、尿道、胆道感染； 也用于慢性活动性胃炎和消化性溃疡的治疗。
使用抗菌药是形成获得耐药性的重要原因之一， 也是临床应用的严重问题
三、抗菌药物的分类
根据药物的化学结构与临床用途，抗菌药 物通常分为：
（一）-内酰胺类抗生素 （二）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 （三）氨基糖苷类抗生素 （四）四环素类及氯霉素类抗生素 （五）人工合成抗菌药 （六）抗真菌药与抗病毒药 （七）抗结核病及抗麻风病药
3. 化学治疗药物(chemotherapeutic drugs)：用于治疗病
原体所致疾病的药物，简称化疗药。
包括：a.抗微生物药— 抗菌药物 抗真菌药物 抗病毒药物
b.抗寄生虫药 c.抗肿瘤药
4. 抗微生物药(antimicrobial drugs): 用于治疗病原微生 物感染性疾病的药物,能抑制或杀灭病原微 生物，包括抗菌药、抗真菌药和抗病毒药。
（一）耐酸青霉素类——苯氧青霉素类
青霉素V (penicillinV) 非奈西林 (phenethicillin)
特点：①耐酸、可口服，不耐酶 ②窄谱，≈青霉素 ③抗菌强度﹤peni ，不宜用于严重感染 ④主要用于G+球菌轻度感染、恢复期的巩固 治疗和防止复发的预防用药。
（二） 耐酶青霉素类
甲氧西林(methicillin,新青霉素Ⅰ) 苯唑西林(oxacillin,新青霉素Ⅱ) 萘夫西林(nafcillin,新青霉素Ⅲ) 双氯西林(dicloxacillin) 氯唑西林(cloxacillin) 氟氯西林(flucloxacillin) 特点：①耐酸，可口服和注射(除甲氧西林不耐酸外)
用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理 ：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）大量病原体被杀灭后释放的物质（内毒素）所 引起
3. 其他
局部刺激、青霉素脑病、高血钾、高血钠等
二、半合成青霉素
（一）耐酸青霉素类 （二）耐酶青霉素类 （三）广谱青霉素类 （四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 （五）主要作用于G-菌的青霉素
青霉素及其降解产物作为半抗原，可与制剂中杂质蛋白或 人体内蛋白质结合成为全抗原，刺激机体产生抗体，当再 次接触青霉素，Ag与Ab反应，引起变态反应。
⑶过敏性休克的防治措施：
①认真掌握适应症，避免滥用和局部用药
②询问过敏史
③避免过分饥饿时注射，注射后观察半小时
④注射液现用现配，新鲜配制。
⑤作皮试（阳性者禁用）
PBPs根据分子量大小不同分为两类： 大分子量：具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细胞壁合成 小分子量：羧肽酶活性，与细胞分裂和维持形态有关
其数目、种类、分子大小及亲和力因细菌菌种不同而有差异 如大肠杆菌6种、流感杆菌8个
——抑制细菌细胞壁的合成 ——
N-乙酰胞壁酸前体
磷霉素→
N-乙酰胞壁酸
环丝氨酸↗ 消旋酶 ↘ 合成酶
二、耐药机制
1、 -内酰胺酶的水解机制 ‐内酰胺酶使‐内酰胺环裂开，失去抗菌活性。
-内酰胺环是抗菌活性所必需 耐药性的产生：-内酰胺酶
β-内酰胺酶
β-内酰胺酶
β-内酰胺酶
2、 -内酰胺酶与药物结合 牵制机制（trapping mechanism) 、陷阱机制
3、靶位PBPs的变化 结构改变或合成量增加或产生新的PBPs。 MRSA双重耐药
10. 化疗指数（ chemotherapeutic index，CI）：
概念：的动半物数半有数效致量死（量E（DL5D0）50的）比和值治，疗即感：染动物 CI = LD50 / ED50。
意义：是评价化疗药安全性的指标； 化疗指数越大，表明 疗效越高，毒性越低， 用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全。
为延长作用时间可采用： ①合用丙磺舒 ②应用难溶制剂 普鲁卡因青霉素、苄星青霉素
[抗菌作用]
青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用； 敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。
1、抗菌谱
G+球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、敏感金葡菌、 草绿色链球菌、表皮葡萄球菌
G+杆菌 ：产气荚膜梭菌、白喉杆菌、破伤风梭菌、炭疽杆菌 乳酸杆菌
抗菌谱是抗菌药物临床选药的基础
7、抗菌活性(antibacterial activity)：是指抗菌药抑制或 杀灭细菌的能力。
评价指标(体外活性表达方式)： 最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC):
能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。 最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration,MBC):
抗菌药物概论
Introduction to antibacterial drugs
一、基本概念及常用术语
1. 化学治疗( chemotherapy)： 病原体（细菌及其他微生 物、寄生虫和 恶性肿瘤细胞）所致疾病的 药物治疗，简称化疗。
2. 化学治疗学（化疗学， chemotherapeutics)：研究药 物、病原体和机体之间相互作用规律的一 门学科。
如大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌
第二节 青霉素类（penicillins）
天然青霉素 包括
半合成青霉素
主核 6-氨基青霉烷酸
基本结构
(6-APA) 活性
侧链 R-CO-
抗菌谱和药理特性
A环（噻唑环） B环（β-内酰胺环） 侧链：R-CO-组成
一、天然青霉素
青霉素是从青霉菌培养液中提制的一种抗生素。 青霉素的发现者是英国细菌学家弗莱明。
A.Fleming(6.8.1881 –11.3.1955) 二战期间拯救了许多感染患者的生命。
Alexander Fleming
一、天然青霉素 青霉菌培养液中提得： X、F、G、K 青霉素G penicillin G
又名苄青霉素 benzyl penicillin 理化性质
为不稳定有机酸，常用其钠盐或 钾盐。 水溶液极不 稳定。
抗菌效价用单位（U）表示： 1U青霉素＝0.625μg钾盐＝0.6μg钠盐活性 1mg青霉素钾盐和钠盐分别等于1598和1670单位
[体内过程]
吸收：不耐酸 ，po少 im迅速而完全，30min达高峰 常规采用im或ivgtt、iv
分布：主要分布于细胞外液 不易透过血脑屏障
代谢：几乎不被代谢
排泄：几乎全部以原形经肾排出,肾小管分泌为主(90% t1/2 0.5~1h，有效浓度维持4~6h，作用时间短
第三十九章 -内酰胺类抗生素
（-lactam antibiotics）
系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素
青霉素类
头孢菌素类 其他：非典型-内酰胺类、 -内酰胺酶抑制剂 共同点： 1、结构相似 2、高效低毒 3、抗菌机制、耐药机制相似
第一节 抗菌作用及细菌耐药性
一、抗菌作用 1、机制
①作用于靶蛋白青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins, PBPs)，抑制粘肽合成酶和转肽酶，阻碍细菌细胞壁得合成。