顺铂类金属配合物抗癌药物_附件PPT课件

顺铂类药物抗癌作用机理
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•铂类配合物的组成和结构特点如 下：平面四边形结构，具有一对处 于邻位(顺位)的中等活性的酸根配 体和一对低活性的胺类配体。
•以顺铂为例。当其进入肿瘤细胞 后。由于胞浆Cl一浓度低，顺铂首 先发生水解两个C1一被OH一取代。 而后OH一又被细胞内DNA分子链 中腺嘌呤、鸟嘌呤上的含氮碱基取 代，形成如图所示的铂化DNA
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铂类抗癌药物发展进程
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第一代铂类抗癌药物
顺铂
第二代铂类抗癌药物
卡铂
第三代铂类抗癌药物 奥沙利铂
奈达铂
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第一代铂类抗癌药一顺铂【顺-二氯二氨合铂(Ⅱ)】，缩写为 DDP或CDDP（Ⅱ）。
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顺铂治疗睾丸癌和卵巢癌的效果很 好，也可以用来治疗膀胱、颈部、 头部、脖子、食管的癌症以及小细 胞肺癌.另外它还可以和依托泊苷、
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顺铂类药物抗癌作用机理
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•顺铂分子中两个Cl相处临位，因而可与DNA链中 相临的碱基结合．结合后对DNA的结构和构象改变 不明显。
•由于两个Cl空间位置的关系。只能与相距较远的或 不同链上氨基结合，DNA分子结构弯曲形变明显， 稳定性较低，使得细胞蛋白很容易识别并予以修复。 反铂的水解速率比相应的顺铂快5—10倍。体内的 运输过程中容易与其它的亲核基团作用。没有足够 数量的分子抵达有效的抗癌部位。
•形成的铂化DNA 寿命较长且不易被细胞蛋白识别
并修复。因而干扰了正常肿瘤细胞DNA的复制。抑
制细胞分裂。最终杀死肿瘤细胞。
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顺铂类药物的合成
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顺铂类药物的制备工艺并不复杂。关键是要使两个酸根如Cl 配体处于相邻的顺位。在此“反位效应”是指导设计合成路 线的关键。
反位效应：在平面正方形和八面体的金属配合物的內界，彼 此处于反位的配体之间有着相互促进（或削弱）它们被取代 反应速率的效应。
可用极化理论和π键理论来说明反位效应。
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反位效应
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极化理论：静电极化引起 诱导偶极, 使反位配体X与 中心金属离子M 间的键削 弱。
π键理论：取代反应在五配位的 三角双锥过渡态时, 离去配体X、 反位的配体L及进入配体Y都在 赤道位置以三角形占位。此时, 若L的pz空轨道接受Pt（Ⅱ）的 dxz电子形成π配键, dxz的电子 云远离X向L伸展，则Y就容易 取代X
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金属铂(Ⅱ)的配位理论
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• 〖1〗铂为5d96s1，失去两个电子铂(Ⅱ)为5d8； • 〖2〗铂(Ⅱ)形成配位数为4的配合物； • 〖3〗dsp2杂化轨道成键，平面四边形;
铂(Ⅱ)
例：顺-二氯二氨合铂(Ⅱ) Cl-
Cl-
NH3 NH3
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•
从上面的特点可以看出：卡铂毒副作用小，疗效却与顺铂差不多。
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第三代铂类抗癌药一奥沙利铂，奈达铂
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•虽然顺铂和卡铂在临床上对治疗多种肿瘤起了很 大的作用，但是一些肿瘤如结肠直肠癌和非小细胞 肺癌对顺铂有天生的耐药性，而其他癌症如卵巢癌 或小细胞肺癌在初期治疗后也对顺铂产生后天耐药 性，因而它们的使用具有一定的局限性.因此研制 第3代铂抗癌药物的关键标准是要克服顺铂和卡铂 的交叉耐药性，提高其药效，降低其毒副作用。
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为了克服顺铂在临床上 的缺点（主要指顺铂的 毒性和水溶代谢问题）， 人们研制了第2代铂类抗 癌药一卡铂。
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卡铂
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卡铂的特点是：
•〖1〗化学稳定性好，水中溶解度是顺铂的16倍; •〖2〗毒副作用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制； •〖3〗作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于一些癌症的治疗; •〖4〗与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，可以与多种抗癌药物联合使用。
顺铂类金属配合物抗癌药物
目录
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顺铂类金属配合物抗癌药物的简介 金属铂(Ⅱ)的配位理论 顺铂类药物抗癌作用机理 顺铂类药物的合成
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顺铂类金属配合物抗癌药物
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20世纪60年代，美国密执安州立大学教授在研 究直流电场对大肠杆菌生长的影响时发现顺铂 有抗癌活性，并通过临床验证，顺铂对多种肿 瘤均有良好的治疗效果，从而开辟了金属铂络 合物抗癌作用研究的新领域.
博来霉素、阿霉素以及5-氟尿嘧啶
合用来治疗头部、颈部的癌症以及 胃癌.
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顺铂
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顺铂抗癌药物的特点是:
• 〖1〗抗癌作用强，抗癌活性高； • 〖2〗毒性谱与其他药物有所不同，因此易与其他抗癌药配伍; • 〖3〗与其他抗癌药物少有交叉耐药性，有利于临床的联合用药;具
有较广的抗癌谱.
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奥沙利铂，奈达铂
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奥沙利铂【反式-l-1，2-环己烷二胺合 铂】，缩写为l-OHP。是第一个明显对 结肠癌有效以及在体内外均有广谱抗肿 瘤活性的铂类抗肿瘤药物，对治疗中晚 期（直）肠癌有很好的疗效。其水溶性 高、毒性低、抗癌谱广，与顺铂和卡铂 耐药性交叉度低。
奈达铂【顺式-乙醇酸-二胺合铂(Ⅱ)】， 缩写CDGP，可用于治疗头颈部肿瘤， 小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱 癌、治宫颈癌等。其毒性谱与顺铂不同， 剂量限制性毒性为骨髓抑制导致血小板 减少，骨髓抑制的发生率为80％，血液 毒性比顺铂高肾毒性和胃肠道副反应有 所下降。
顺铂抗癌药物的缺点是：
• 〖1〗严重的毒副反应，包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒 性。
• 〖2〗对某些瘤细胞活性较低，如乳腺癌、结肠癌等;
• 〖3〗易产生耐药性；
• 〖4〗水溶性小，在体内不易代谢；
• 〖5〗须注射给药。
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第二代铂类抗癌药一卡铂【顺式1， 1 环丁烷二 酸二氨合铂(Ⅱ)】，缩写为CBP。
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谢谢
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顺铂类药物的合成
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以氨处理[PtCl4]2-可制得顺铂：
Cl的反位效应强于NH3 因此，继续被NH3取代的是1位或3位Cl， 而不是2位的C1。保证了产物为顺铂。
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顺铂类药物的合成
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如以Cl处理[Pt(NH3)4]2+则只能制得反式异构体一反铂
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