癌症爆发痛的现状和研究进展

疼痛是癌症患者最普遍存在的和令人焦虑的临床症状之一。国内外大量临床研究表明，根据WHO 三阶梯止痛原则，可有效控制多数疼痛患者的症状［1］，但是爆发痛的控制仍是临床医生感到非常棘手的问题。国外大量回顾性和前瞻性研究表明，爆发痛对患者及社会可能带来很大的不良影响［2］。鉴于目前国内对爆发痛的研究数据尚少，本文旨在对爆发痛的定义、临床特征、不良影响和治疗进行一个较为详细的综述，使对爆发痛有更为精准的理解，以利于该项工作今后在临床治疗中得以更好的开展。

癌症爆发痛的现状和研究进展

李　华，刘　巍

河北医科大学第四医院肿瘤内科，石家庄　050011

[摘要]　虽然癌症患者的基础疼痛控制相当稳定，但也可能会遭受短暂的疼痛加重，即癌症爆发痛。典型的爆发痛有快速发作和持续时间短等临床特征，这种疼痛对患者生活质量和卫生资源的不良影响显而易见。即释型口服阿片类药物目前已广泛用于爆发痛的治疗，但其起效时间及作用持续时间长的特点并不适合治疗大部分的爆发痛。相比之下一些芬太尼制剂，如芬太尼透黏膜口含剂 (oral transmucosal fentanyl citrate ，OTFC)、芬太尼口腔泡腾片(fentanyl buccal tablet ，FBT)、芬太尼舌下含片（sublingual fentanyl citrate ，SLF ）和芬太尼鼻喷雾剂（intranasal fentanyl spray ，INFS ）等，为癌症爆发痛的治疗带来了令人欣慰的疗效。另外，国内对布托啡诺鼻喷剂治疗癌症爆发痛也已有一定的研究。[关键词]　肿瘤；爆发痛；类阿片[中图分类号] R730.2；R441.1

[文献标志码] A

[文章编号]　1000-7431 (2011) 11-1046-04

Current research and advances in cancer breakthrough pain

LI Hua, LIU Wei

Department of Oncology, the Fourth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050011, China

[ABSTRACT]　Although the control of background pain is satisfying, the patients may also suffer from transient exacerbation of pain, which is known as cancer breakthrough pain (BTP ). A typical episode of BTP has a fast onset and a short duration. The BTP can apparently affect the quality of life and may also have an adverse impact on healthcare resources. Normal-release oral opioids have been applied in the treatment of cancer BTP, but the late onset and long duration of action of oral opioids may not appropriate for controlling a typical cancer BTP. Some formulations of fentanyl provide more favourable ef fi cacy in the control of cancer BTP, such as oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC), buccal fentanyl citrate (FBT), sublingual fentanyl citrate (SLF), and intranasal fentanyl spray (INFS). In addition, some studies have focused on the treatment of cancer BTP with transnasal butorphanol.[KEY WORDS]　Neoplasms; Breakthrough pain; Opioids

[TUMOR , 2011, 31 (11): 1046-1049]

Correspondence to: LIU Wei （刘　巍）

E-mail: hebeiliuwei@ Received 2011-06-09 Accepted 2011-09-29

1　癌症爆发痛的一般特征

1.1　爆发痛的定义　随着对疼痛研究的深入开展，癌症患

者疼痛的变化逐渐明朗，目前已经确认的疼痛可分为2类：基础疼痛和爆发痛。简单的说，基础疼痛是存在于1 d 内大部分时间的疼痛，而爆发痛则为在基础疼痛背景上短暂的疼痛加剧。

1990年Portenoy 等［3］首先提出爆发痛的定义，认为爆发痛是阿片类药物治疗疼痛稳定基础上的癌症患者疼痛的短暂加重。而在不同国家地区爆发痛的定义和特征也不尽相同［4］。目前国际上普遍推荐的是2009年英国和爱尔兰保守治疗协会（Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland, APM ）提出的定义，即在基础疼

016DOI: 10.3781/j.issn.1000-7431.2011.11.Copyright© 2011 by TUMOR

肿瘤2011年11月第31卷第11期　TUMOR Vol. 31, November, 2011

1046综述·Review

痛控制相对稳定和药量充足的前提下，自发的或有相关的可知或不可知的触发因素引发的短暂疼痛加重［5］。

APM提出下面3个问题有助于爆发痛的确诊：（1）患者是否存在基础疼痛（在上周中疼痛持续的时间每日≥12 h）；（2）在上周中基础疼痛是否被完全充分控制（疼痛强度分级为无或轻度，而不是中度和重度）；（3）患者是否存在短暂疼痛加重的现象。若以上3个问题回答的答案都是“是”，则可确诊患者存在爆发痛［5］。也即需上述3个条件全部符合后，患者才可确诊存在爆发痛。

1.2　爆发痛的分类　爆发痛可分为偶发性爆发痛和自发性爆发痛2类。偶发性爆发痛一般为与意志上的、程序（可预知）造成的活动有关，如散步、咳嗽等；或与非意志（不可预知）上的活动有关，如肠道和膀胱的膨胀。自发性爆发痛一般与规律的镇痛无关，和身体的活动和功能也无关［6］。以往将剂量终末镇痛失败归为爆发痛［7］，而APM 认为剂量终末镇痛失败的原因是基础疼痛的未被完全充分控制，故不属于爆发痛［5］。

据研究统计，有32%～94%的癌痛患者存在偶发性爆发痛，28%～45%的癌痛患者存在自发性爆发痛。自发性爆发痛发作时无触发因素，可以随机的、不可预知的发生。与偶发性爆发痛相比，自发性爆发痛的疼痛强度较低，但持续时间较长，其不可预知的特点给治疗增加了难度［8］。

1.3　爆发痛的流行病特点　2004年的一项关于癌痛患者的现状研究中，1 095名癌痛患者中约有65%癌痛患者存在爆发痛［9］。北欧一项多中心研究调查了320名癌痛患者，有83%癌痛患者存在爆发痛，其中44%癌痛患者为偶发性爆发痛，39%癌痛患者为自发性爆发痛，17%的患者2种疼痛可都存在［10］。

1.4　爆发痛的临床特征　爆发痛具有快速发作（在3 min 内达到高峰）、疼痛严重[数字疼痛分级法（numerical rating scale, NRS）评分＞7]、持续时间短（30 min）、1 d 中多次发作（中位日频率为4次）等显著的临床特征［6］。

1.5　爆发痛的不良影响　爆发痛不仅对患者本身，而且对社会也有重要的消极影响。与无爆发痛的癌痛患者相比，疼痛对伴有爆发痛的癌痛患者有更严重的功能损害（P＜0.001）。疼痛简明评估量表提示，与无爆发痛的患者相比，伴有爆发痛的患者疼痛对其活动水平、情绪、行走能力、工作能力、社会关系、睡眠和娱乐等有更严重的消极影响（P＜0.001），且更大程度上影响患者的抑郁和兴奋等情绪的反应（P＜0.01）［11］。

对于卫生保健部门，未予充分控制的爆发痛的治疗大大增加了护理费用，亦造成了卫生保健资源的浪费和安置不当［12］。一项爆发痛在医疗服务上的经济影响评估表明［13］，和普通患者相比，存在爆发痛的患者与疼痛相关的就医和住院的频率更高。调查估计相关爆发痛的癌痛患者的住院、急诊和就医的总费用为每年12 000美元，而无爆发痛的癌痛患者每年只要2 400美元。另外，在社会水平上，爆发痛对生产力同样也有不利影响［12］。

2　爆发痛的治疗

爆发痛治疗的目的是降低爆发痛的发作次数，以及每次爆发痛的强度和对患者的不良影响，最终提高癌痛患者的生活质量。爆发痛治疗的良好疗效的获得，首先疼痛的评估和再评估是基础，同时也需要医生和患者的良好交流，并鼓励和增加癌痛患者和护理参加者对治疗疼痛的信心，这些方法综合起来，才能达到事半功倍的效果。

对于爆发痛的治疗，目前多推荐多种治疗方法的联合，即以阿片类药物治疗为主，联合放疗、辅助化疗及介入治疗等手段以改善患者疼痛症状。

阿片类药物是爆发痛治疗的主要药物之一，目前国内肿瘤科医师在治疗癌痛患者时一般给予2种阿片类制剂，一种是缓释阿片类药物，用于控制慢性疼痛；另一种是即释剂型阿片类药物，用于爆发痛的解救性治疗［14］。口服阿片类药物治疗爆发痛的推荐剂量为每日总剂量的10%～15%。若每天爆发痛的发作次数仍超过4次，则应适当上调缓释阿片类药物的剂量［15］。

口服的即释阿片类药物曾广泛用于爆发痛的治疗，但其起效时间慢（通常需要30 min）和作用时间较长的特点［16］，不适合典型爆发痛的临床特征，也即当口服的阿片类药物开始起效的时候，爆发痛疼痛强度已经改善了。而当前国外致力于研究的芬太尼制剂具有起效迅速和作用时间短的特点［17］，因此更适合用于治疗爆发痛。目前国外治疗爆发痛的芬太尼制剂主要有：芬太尼透黏膜口含剂（oral transmucosal fentanyl citrate，OTFC）、芬太尼口腔泡腾片（fentanyl buccal tablet，FBT）、芬太尼舌下含片（sublingual fentanyl citrate，SLF）和芬太尼鼻喷雾剂（intranasal fentanyl spray，INFS）等。其他的形式，如BEMA1和吸入性芬太尼仍然在研究中。另外，国内对布托啡诺鼻喷剂治疗癌症爆发痛也有一定的研究。

2.1　OTFC　OTFC是欧洲首个得到许可的治疗爆发痛的药物。众所周知，口腔黏膜具有高渗透性和有丰富血管的特点，因此有利于药物的快速吸收。OTFC有6种剂量单位，分别为200、400、600、800、1 200和1 600 µg［18］。OTFC经口腔黏膜吸收，在10～15 min内溶解。OTFC 的生物利用度为50%［6］，但经口腔吸收可立即利用的百分率不到25%［19］。OTFC达到最高的血浆浓度的时间为91 min，药物作用持续作用时间为2 h［6］。临床研究表明，在对接受阿片类药物维持治疗慢性基础性癌痛患者的爆发痛的治疗上，与安慰剂和口服吗啡相比，OTFC在15、30和45 min时能迅速地从很大程度上缓解爆发痛症状［20］。另外，黏液覆盖、局部感染、口腔干燥也可能会限制OTFC的吸收和利用。

2.2　FBT　FBT于2006年被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于肿瘤疼痛患者的爆发痛治疗。将药片置于上列磨牙的牙龈与颊黏膜之间，