药动学概论

具体研究内容： 具体研究内容：
1、提出模型与求出模型的解（指各室中的药物 、提出模型与求出模型的解（ 量或药物浓度）的时间函数关系式。 量或药物浓度）的时间函数关系式。 线性多室乳突模型通解问题； 线性多室乳突模型通解问题； 非线性动力学模型； 非线性动力学模型； 数学的多科解法； 数学的多科解法； 用代数或超越函数表示的解析解； 用代数或超越函数表示的解析解； 寻求数值积分等替代方法给出近似的数值解。 寻求数值积分等替代方法给出近似的数值解。 2、探求模型解的多种简便实用方法。 、探求模型解的多种简便实用方法。 Laplace 变换法； 变换法； 输入函数与配置函数法以及流线图解法等。 输入函数与配置函数法以及流线图解法等。
K21 分布
外周室 C2V2
二、房室模型的动力学特征
将机体描述为由房室组成的系统。 将机体描述为由房室组成的系统。 化学反应动力学： 化学反应动力学：反应速度分类 一级反应： 一级反应：dx/dt = － kx1 零级反应： 零级反应： dx/dt = － kx0 = － k 二级反应： 二级反应：dx/dt = － kx2 N级速率过程：N级动力学。 级速率过程： 级动力学 级动力学。 级速率过程 k： N级速率常数。 级速率常数。 ： 级物药剂学的关系：
药动学+药剂学 药动学 药剂学→biopharmaceutics 药剂学 研究药物及其剂型在体内的ADME过程，阐 研究药物及其剂型在体内的 过程， 过程 明药物剂型因素， 明药物剂型因素，用药对象生物因素与药效 关系的一门科学。 关系的一门科学。 目的：评价药物制剂质量，合理制药、 目的：评价药物制剂质量，合理制药、合理 用药。 用药。
4、与药物化学的关系 、
药物在体内的过程，既决定机体的生理状态， 药物在体内的过程，既决定机体的生理状态， 也决定药物的理化性质。 也决定药物的理化性质。 根据药物理化性质与体内过程的当量关系，设 根据药物理化性质与体内过程的当量关系， 计改善体内过程的新药。 计改善体内过程的新药。 以有效药物为出发点，使研究周期缩短。 以有效药物为出发点，使研究周期缩短。
5、与其他学科的关系 、
药物是外源物（化学异物），其体内过程研究 药物是外源物（化学异物），其体内过程研究 ）， 同样适合于其他化合物。 同样适合于其他化合物。 毒物、食品添加剂、农药等。 毒物、食品添加剂、农药等。 毒代动力学（Toxicokinetics）。 毒代动力学（ ）。 环境科学、毒理学。 环境科学、毒理学。
二、发展简史
1913年：Michaelis 与 Menten， 动力学方程。 年 ， 动力学方程。 1919年： Widmark ， 用数学公式分析药物动态 年 规律。 规律。 1924年： Widmark， 提出开放式单室模型动力 年 ， 学。 1937年： Teorell 提出二室模型动力学假设，详 提出二室模型动力学假设， 年 细描述了双室模型动力学规律。 细描述了双室模型动力学规律。 1960s`： 计算机＋仪器分析，发展迅速。 ： 计算机＋仪器分析，发展迅速。 1970s`： ICASHS，确认为一门独立学科。 ： ，确认为一门独立学科。
研究内容： 研究内容：
1、创建模型：提出各种有合理依据的模型，求出 、创建模型：提出各种有合理依据的模型， 模型的特解与通解。 模型的特解与通解。 隔室模型， 生理模型， 病理模型， ① 隔室模型， ② 生理模型， ③病理模型， ④ 同步模型， 群体模型， 统计矩法， 同步模型， ⑤群体模型， ⑥统计矩法，⑦ 非 线性模型。 线性模型。 2、在实验中求参数：对未知药物，根据给药后体 、在实验中求参数：对未知药物， 液样本中药物浓度或药效的经时数据， 液样本中药物浓度或药效的经时数据，选择合 适的模型，求出该模型参数， 适的模型，求出该模型参数，使模型与实验值 紧密嵌合（拟合），模型拟合。 ），模型拟合 紧密嵌合（拟合），模型拟合。 3、应用已知药物的动力学参数，应用有关动力学 、应用已知药物的动力学参数， 公式，设计理想制剂，制订合理的给药方案。 公式，设计理想制剂，制订合理的给药方案。
4、Biopharmaceutics and Clinical 、 Pharmacokinetics. Gibaldi M. 1991 4th ed, Philadephia:Lea & Febiger
药物动力学模型、 第二讲 药物动力学模型、参数 与计算
药物转运
膜
消化道 皮肤 肺 肌肉 皮下
血液
吸收 Ka 消除 室 CVd Ke E
药物
C=C0e-Ket
（二）二室模型
消除速率不同，时量曲线为双相曲线， 消除速率不同，时量曲线为双相曲线，可分 解为两条直线。 解为两条直线。 分布相（ ）、消除相（ ）。 ）、消除相 分布相（α）、消除相（β）。
吸收 C1V1 消除 β E
药物
Ka
中央室
K12
5、 研究各种制剂的生物利用度、生物等效性及 、 研究各种制剂的生物利用度、 其测定计算方法， 其测定计算方法，给出客观的制剂内在质量评 价指标。 价指标。 6、 用药动学参数指导临床合理用药，计算首剂 、 用药动学参数指导临床合理用药， 维持剂量， 量，维持剂量，给药间隔时间以及制订各种途 径的用药方案等。 径的用药方案等。 从药动学角度研究药物相互作用。 从药动学角度研究药物相互作用。 药物安全有效； 剂型、途径、 ① 药物安全有效；②剂型、途径、体内时间 过程。 病人的临床状况、方案实施。 过程。③ 病人的临床状况、方案实施。 7、 研究药物在体外的物理动力学特性（崩解速 、 研究药物在体外的物理动力学特性（ 溶出速度等） 度、溶出速度等）与体内药物动力学特性之间 的关系， 的关系，寻找比较简捷的体外测定方法来合理 地反映药物的体内指标。 地反映药物的体内指标。
8、 指导和评价药物制剂的设计与生产，尤其是 、 指导和评价药物制剂的设计与生产， 根据体内血药浓度曲线的要求， 根据体内血药浓度曲线的要求，探讨所需要的 药物制剂体内的释放规律，从而指导长效，中 药物制剂体内的释放规律，从而指导长效， 效、速效制剂研究。 速效制剂研究。 9、 探讨药物化学结构与药代动力学的特征之间 、 的关系，指导药物结构改造，定向研发新药。 的关系，指导药物结构改造，定向研发新药。 10、在了解某药基本上符合某种药动学配置模型 、 后，进一步分析研究各配置模型究竟隐含何种 生理和生化意义。 生理和生化意义。
四、药动学与相关学科的关系
1、与药理学（临床及实验治疗学）的关系 、与药理学（临床及实验治疗学） 大多药物血清浓度与药理作用强度呈平行关系。 大多药物血清浓度与药理作用强度呈平行关系。 调节血药浓度可以控制药理作用强度。 调节血药浓度可以控制药理作用强度。 依据数学模型来模拟、 依据数学模型来模拟、探讨与预报未经实验的体 内药量变化规律。 内药量变化规律。 药物治疗关键在于使作用部位药物浓度维持在药效 有效浓度以上并在最低中毒浓度以下。 有效浓度以上并在最低中毒浓度以下。 通过药动学模型可以解释血药浓度与药效之间的关 有助于调整给药剂量，使给药方案合理化， 系，有助于调整给药剂量，使给药方案合理化，个 体化。 体化。
Pharmacology Pharmacokinetics
药物 血药浓度 血药浓度 作用部位 作用部位 效果
Pharmacodynamics
作用部位 结合 游离 体循环 吸收
组织库 结合 游离 结合
游离型药
结合型药 代谢物
排泄
生物转化
应用: 应用
定量探讨药物结构与体内过程的关系， 定量探讨药物结构与体内过程的关系， 指导药物结构改造，设计新药。 指导药物结构改造，设计新药。 通过药物制剂生物利用度研究，提供评 通过药物制剂生物利用度研究， 价药物制剂体内质量指标， 价药物制剂体内质量指标，研究开发药 物新制剂。 物新制剂。 通过药代动力学特征的研究，根据药物 通过药代动力学特征的研究， 治疗所需的有效血药浓度， 治疗所需的有效血药浓度，选择最适剂 给药间隔，制定与调整给药方案。 量，给药间隔，制定与调整给药方案。
time一、时量曲线（time-concentration
curve） curve）
血 药 浓 度
时
2、与临床药理学的关系： 、与临床药理学的关系：
研究在病人身上合理用药以达到治病的目的。 研究在病人身上合理用药以达到治病的目的。 临床药动学主要研究根据病人条件实现临床给 药方案个体化。 药方案个体化。 给药剂量、 给药剂量、 负荷剂量、 负荷剂量、 维持剂量、 维持剂量、 给药间隔时间、 给药间隔时间、 给药途径、 给药途径、 剂量选择等。 剂量选择等。
药物动力学 Pharmacokinetics
白玉国
首都医科大学附属北京安贞医院药剂科临床药学室
64456609 yg_bai@
第一讲 药物动力学的研究内容与进展
一、概念与应用 pharmacokinetics
Drug Organism
pharmacodynamics
Pharmacokinetics→kinetics+pharmacon 应用动力学原理和数学模式（或处理方法） 定 应用动力学原理和数学模式（或处理方法） 量地描述药物通过各种途径（iv、iv.inf、 im、 量地描述药物通过各种途径（iv、iv.inf、 im、 po等 进入体内ADEM过程的“定时” ADEM过程的 po等）进入体内ADEM过程的“定时”变化的动态 规律。 规律。 研究药物体内过程的kinetics性质。 研究药物体内过程的kinetics性质。 kinetics性质 ADME: absorption transport distribution metabolism disposition (biotransformation) elimination excretion
作用部位
其它
吸 收
主 转运 分 储 存 布 血 浆 游离型 药物 被 分 作用部位 布 排出 结合型 药物 代谢产物 胆
肾
排出
肝
一、房室概念和房室模型： 房室概念和房室模型：
抽象概念。反映药物在体内转运及转化速率。 抽象概念。反映药物在体内转运及转化速率。 一室模型（ model）： （一）一室模型（one compartment model）： 消除速率比较均匀，时量曲线为一直线（对数）。 消除速率比较均匀，时量曲线为一直线（对数）。
3、 对于药物动力学实验中获得的实测数据，寻 、 对于药物动力学实验中获得的实测数据， 求可以客观反映药物体内动态特征的数学处理方法。 求可以客观反映药物体内动态特征的数学处理方法。 图解法（残数法）、线性回归等。 ）、线性回归等 图解法（残数法）、线性回归等。 模拟计算机初设模型， 模拟计算机初设模型，通过非线性最小二乘法 迭代程序进行模型与数据的计算， 迭代程序进行模型与数据的计算，嵌合与判断比 较合理地求出各药动学参数。 较合理地求出各药动学参数。 3P87， 3P97， MCPKP（AUTOAN）。 ， ， （ ）。 4、 应用上述方法，通过实验求出各种药动学参数， 、 应用上述方法，通过实验求出各种药动学参数， 从而把握这些药物在体内量变规律。 从而把握这些药物在体内量变规律。 （新药必 做）。
三、药物的转运速率及速率常数
被动转运(一级动力学) (一) 被动转运(一级动力学)
主要参考书目
1、药物动力学，Gibaldi M著，朱家壁译， 、药物动力学， 著 朱家壁译， 1987年第 版，科学出版社 年第2版 年第 2、药物动力学 理论与实践，邓树海，刘兆平 理论与实践， 、药物动力学-理论与实践 邓树海， 编著， 年第一版， 编著，1998年第一版，人民卫生出版社 年第一版 3、生物药剂学与药物动力学，梁文权主编， 、生物药剂学与药物动力学，梁文权主编， 2003年第二版，人民卫生出版社 年第二版， 年第二版