运动障碍性疾病

第一节 帕金森病
治疗/预后
治疗药物
1）抗胆碱能药 2）金刚烷胺 3）复方左旋多巴（苄丝肼左旋多巴、卡比多巴 左旋多巴） 4）多巴胺受体激动剂 5）单胺氧化酶B抑制剂 6）儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂
第一节 帕金森病
治疗/预后
治疗药物—抗胆碱能药
• • • • 作用：只对以震颤为主的早期病人有效 机制：乙酰胆碱抑制剂 药物：安坦 (2-4mg tid) 副作用：口干、排尿障碍、扩瞳、心动过速、记忆减 退、意识模糊等。对６５岁 以上和闭角型青光眼、前 列腺肥大、有认知障碍者禁用。
第一节 帕金森病
治疗/预后
2.症状性治疗
早期帕金森病治疗（Hoehn-Yahr I-II级）
用药时机 ：尽早诊断，尽早治疗 疾病影响患者的日常生活和工作能力
第一节 帕金森病
治疗/预后
选药原则 1）老年前期（<65岁）患者 且不伴智能减退 2）老年期（≧65岁）患者 或伴智能减退
第一节 帕金森病
3、F.W. Lewy（1913）：黑质胞浆内发现嗜酸性包含体，命名为路 易（Lewy）小体。
4、Hornykiewicz（1960） ：发现纹状体DA递质浓度显著降低。 5、Cotzias（1967）：应用左旋多巴（L-Dopa）治疗PD获显著疗效。 6、Langston等（1983）：发现人工合成MPTP可导致PD。 7、Polymeropoulos(1997) 和Mizuno(1998)等：发现与PD相关的基 因突变。掀起了PD基因研究热潮。
– 左旋多巴+ 卡比多巴= 帕金宁
第一节 帕金森病
治疗/预后
治疗药物—左旋多巴复合制剂
普通剂型： 美多巴： 200mg 左旋多巴 + 50mg 苄丝 肼 复方左旋多巴：100mg左旋多巴 + 25mg苄 丝肼 左旋多巴控释剂：息宁 200mg左旋多巴 + 50mg 卡比多巴
左旋多巴弥散型制剂或水剂 100mg 左旋多巴 + 25mg 苄丝肼
第一节 帕金森病
临床表现
多于60岁以后发病，偶有30岁以下发 病者
隐匿起病，缓慢进展
一侧上肢 同侧下肢 对侧上肢及下肢
第Fra Baidu bibliotek节 帕金森病
临床表现
主要临床特征——运动症状
1．静止性震颤（static tremor） 2．肌强直（rigidity） 3．运动迟缓（bradykinesia） 4．姿势步态障碍
第一节 帕金森病
临床表现
主要临床特征——非运动症状
1．感觉障碍 2．自主神经功能障碍 3．精神障碍
第一节 帕金森病
辅助检查
1.血、脑脊液常规检查均无异常 2.CT、MRI检查亦无特征性改变 3.功能性脑影像PET或SPECT检查有 辅助诊断价值
第一节 帕金森病
辅助检查
PET检查 示踪剂
概 述
与疾病有关的解剖结构 基底核 尾状核 壳核 苍白球 丘脑底核 黑质 神经纤维环路 皮质—皮质环路 黑质—纹状体环路 纹状体—苍白球环路
概 述
与疾病有关的解剖结构
概 述
基底节常见病变
基底节病变所表现的姿势与运动异常被称作锥体外系 症状 分为三类，即肌张力异常（过高或过低） 运动迟缓 异常不自主运动（震颤、舞蹈症、投掷症、 手足徐动症、肌张力障碍） 一般没有瘫痪，感觉及共济运动也不受累
概 述
基底节常见病变
黑质-纹状体 多巴胺能通路 病变 肌强直 少动
帕金森 综合征
纹状体、丘脑 底核病变
肌张力 低下
舞蹈症 投掷症
多动
第一节 帕金森病
Parkinson’s Disease
帕金森病：历史回顾
1、1817年：英国医生James Parkinson报告6例，首次提出“震颤麻 痹”，并专著对该病进行描述。 2、J.M.Charcot（1877）：描述了PD语言、步态和智能障碍。
第一节 帕金森病
治疗/预后
治疗药物—金刚烷胺
• 1969年Schwab等使用 • 作用：早期病人的运动迟缓和震颤、或与左旋多巴联 合用药，可出现耐受性。 • 机制：弱兴奋性氨基酸受体阻断剂。 • 药物：金钢烷胺 (50-100mg, bid or tid) • 副作用：少，恶心、眩晕、网状青斑、失眠，可加重 精神症状。肾功能减退时不用。忌急撤药。
18F-多巴 125I-β-CIT 99mTc-TRO
显影
多巴胺递质合成减少
多巴胺转运体（DAT），在疾病早 期甚至亚临床期即能显示降低
DAT-1
123I-IBZM
多巴胺转运体（DAT），在疾病早 期甚至亚临床期即能显示降低
D2多巴胺受体功能显像其活性在早 期呈失神经超敏，后期低敏
第一节 帕金森病
出现认知功能减退，或因特殊工作之需，需要显著改善
运动症状，复方左旋多巴也可作为首选
第一节 帕金森病
治疗/预后 伴智能减退的老年期（≧65岁）患者 ①首选复方左旋多巴，必要时可加用多巴胺 受体激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂
②尽可能不使用苯海索，尤其是老年男性患 者伴有前列腺增生，除非有严重震颤，应用 其他药物效果不佳，也可酌情选用（个体化 治疗）
辅助检查
基因检测 可能在少数家族性PD患者中发现基因突变
第一节 帕金森病
诊断/鉴别诊断
中国帕金森病诊断标准是
中老年发病，缓慢进展性病程 必备运动迟缓及至少具备静止性震 颤、肌强直或姿势步态障碍中的一项 左旋多巴治疗敏感
具备上述条件可做出临床诊断
第一节 帕金森病
诊断/鉴别诊断
继发性帕金森综合征 有明确病因可寻，如
第一节 帕金森病
治疗/预后
治疗药物—多巴胺受体激动剂
• 作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合 用治疗中、晚期病人。引发异动症和症状波动 的情况少，并可推迟和减少多巴制剂的使用。 • 机制：直接作用突触后多巴胺受体。 • 使用：应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用 剂量应个体化。 • 副作用：消化道症状、体位性低血压、幻觉及 意识模糊、发作性睡眠过多等。
第一节 帕金森病
治疗/预后
治疗药物—左旋多巴复合制剂
• 左旋多巴 + 多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状 药物--“金标准” • 作用：对各期病人均有效。但一般主张在病人出现姿势平 衡障碍或工作受到影响时使用。它对运动迟缓和肌强直疗 效好，对震颤亦有效。 • 机制：补充外源性多巴胺前体 • 药物：左旋多巴+苄丝肼 =美多巴
Monograph by James Parkinson 1817
Parkinson disease
Alzheimer disease
第一节 帕金森病
概述
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）又名 震颤麻痹，是一种常见于中老年的神经变性疾 病，临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直 和姿势步态障碍为主要特征 我国65岁人群患病率为1000/10万，随 年龄增加而升高，男性稍高于女性
第一节 帕金森病
病因/发病机制
遗传因素 约10%有家族史，绝大多数为散发性， 到目前已有6个与家族性帕金森病相关 的致病基因被克隆
第一节 帕金森病
病因/发病机制
环境因素
MPTP（一种嗜神经毒1-甲基4-苯基1, 2, 3, 6-四氢吡啶）在人和猴均可诱发典型的 帕金森综合征 MPTP在化学结构上与某些杀虫剂和除草剂 相似，因此认为环境中与该神经毒结构类似 的化学物质可能是帕金森病的病因之一
黑质 DA能 神经 元死 亡
临 床 症 状
第一节 帕金森病
病理/生化病理
组织病理 主要表现两大病理特征 黑质多巴胺能神经元及其他含色素的神经 元大量丢失 残留的神经细胞质内出现嗜酸性包涵体， 即路易小体（Lewy body）
a. 黑质萎缩 b. 正常对照
Parkinson病 a.黑质致密部 Lewy 体， H&E b.改良Bielschowsky银染技术
第一节 帕金森病
治疗/预后
治疗的目标 延缓疾病进展、控制症状，并尽可能延长 症状控制的年限，同时尽量减少药物的不 良反应和并发症
第一节 帕金森病
治疗/预后
（二）药物治疗 1.疾病修饰治疗 神经保护、延缓疾病的发展，改善 患者的症状
药物 单胺氧化酶B型抑制剂 多巴胺受体激动剂 司来吉兰 维生素E 辅酶Q10 目的
第十二章 运动障碍性疾病
第十二章 运动障碍性疾病 概述 第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 第六节 帕金森病 小舞蹈病 亨廷顿病 肝豆状核变性 肌张力障碍 其他运动障碍性疾病
概 述
运动障碍性疾病(movement disorders),又称为锥 体外系疾病(extrapyramidal diseases) 定义 一组以随意运动迟缓、不自主运动、肌张力异常和 姿势步态障碍等运动症状为主要表现的神经系统疾 病，大多与基底节病变有关
第一节 帕金森病
治疗/预后
治疗药物—单胺氧化酶B抑制剂
• 作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗 中期病人。研究发现具有神经保护作用，对改善异动 症和症状波动有利。 • 机制：抑制多巴胺的氧化降解，减少氧化自由基的生 成。 • 使用：司来吉兰(selegiline)、丙炔苯丙胺 (deprenyl)；5-10mg, 两次／日(早、午）。 • 副作用：消化道症状、体位性低血压。失睡多见，故 不宜晚上用。 • 与抗焦虑抑郁的药物要极为谨慎，以防发生5-HT综合 征。（舍曲林、艾司西酞普兰）
第一节 帕金森病
治疗/预后
治疗药物—儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂
• 作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不 增加左旋多巴的峰值血桨浓度；可增加左旋多巴通过 血脑屏障进入脑； • 机制：抑制外周和／或中枢多巴的降解代谢，使血浆 或脑内多巴胺明显增加； • 适用症：出现剂末效应或“开-关”现象 • 药物：恩他卡朋 (entacapone) ：外周和中枢抑制剂， 与左旋多巴同时服用，100mg 或 200mg, tid • 腹泻、转氨酶升高、头痛等
第一节 帕金森病
治疗/预后
治疗药物—左旋多巴复合制剂
• 治疗原则： –以小剂量缓慢开始，剂量应个体化（病人需求和生 活质量），早期以每天总量不超过400mg为宜。 –一般62.5-125mg bid，每2-4天后，加125mg/天， 以达到能维持一般生活质量的最低剂量为维持剂量。 –饭前1小时或饭后1.5小时服用。
第一节 帕金森病
治疗/预后 中期帕金森病治疗 (Hoehn-Yahr III级) 早期阶段首选多巴胺受体激动剂、司来吉兰 或金刚烷胺/抗胆碱能药治疗的患者，发展至 中期阶段时，应添加复方左旋多巴治疗 首选低剂量复方左旋多巴治疗的患者，发展 至中期阶段时，症状改善也不显著，此时应 增加剂量，或添加多巴胺受体激动剂、司来 吉兰或金刚烷胺，或COMT抑制剂
诊断/鉴别诊断 早期患者必需与下列疾病鉴别
特发性震颤 抑郁症 脑血管病
第一节 帕金森病
治疗/预后
（一）治疗原则
1.综合治疗
药物治疗 手术治疗
康复治疗 心理治疗
首选
只能改善 症状，不 能阻止病 情的发展
第一节 帕金森病
治疗/预后
2.用药原则 小剂量开始，缓慢递增—“剂量滴定” 个体化 不同患者的用药选择不仅要考虑病情特点， 而且要考虑患者的年龄、就业状况、经济承 受能力等因素。
治疗/预后 不伴智能减退的老年前期（<65岁）患者
① 多巴胺受体激动剂 ②MAO-B抑制剂,或加用维生素E ③ 复方左旋多巴+儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂
④金刚烷胺和/或抗胆碱能药：震颤明显而其他抗帕金森病药物
效果不佳时，选用抗胆碱能药 ⑤复方左旋多巴：一般在①、②、④方案治疗效果不佳时加用
第一节 帕金森病
病理/生化病理
生化病理
黑质多巴胺能神经 元显著变性丢失
黑质-纹状体多巴 胺能通路变性 纹状体多巴胺递质 浓度显著降低（降 低80%以上) 临 床 症 状
多巴胺递质降 低的程度与患 者的症状严重 度相一致
第一节 帕金森病
病理/生化病理
生化病理
多巴胺
拮抗
乙酰胆碱
纹状体多巴胺含量显著降低，造成乙酰胆碱 系统功能相对亢进
药物 外伤
感染
中毒 脑动脉硬化
相关病史是鉴别诊断的关键
第一节 帕金森病
诊断/鉴别诊断
伴发于其他神经变性疾病的帕金森综合征 所伴发的帕金森症状特点 常以强直、少动为主 静止性震颤很少见 对左旋多巴治疗不敏感 这类神经变性疾病有些有遗传性，有些 为散发，除程度不一的帕金森症状外， 还有其他症状
第一节 帕金森病
第一节 帕金森病
病因/发病机制
神经系统老化
帕金森病主要发生于中老年人 有资料显示30岁以后，随年龄增长，黑 质多巴胺能神经元开始退行性变 黑质多巴胺能神经元退行性变程度与发 病有关
第一节 帕金森病
病因/发病机制
PD发病可能与多种因素有关, 多种 发病机制参与
环境因素 遗传因素 生理老化
自由基 线粒体 功能衰竭 钙超载 兴奋氨基酸 细胞凋亡