缩合反应

第五章缩合技术本章教学设计工作任务通过本章的学习及本课程的实训，完成以下三个方面的工作任务：1. 围绕典型药品生产过程，会采用醛酮缩合法生产羧酸酯类产品；2. 利用氨甲基化技术生产医药中间体；3.会利用缩合反应技术进行β–苯丙烯酸、β–羟基酸酯、α,β–不饱和酸酯产品的生产。

学习目标1.掌握醛、酮化合物之间发生缩合反应的类型、自身缩合、交错缩合的概念、主要影响因素、反应机理及在药物合成中的应用。

2.掌握活性亚甲基化合物亚甲基化反应（Knoevenagel反应）的主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用；3.掌握Perkin反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用；4.掌握Reformatsky反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用；5.熟悉酯缩合反应的类型，掌握酯—酯缩合反应机理、主要影响因素及反应条件，了解酯缩合反应在药物合成中的应用；学时安排课堂教学8学时现场教学4学时实训项目项目一：苯妥英钠的制备（安息香缩合）项目二：维生素B6中间体的制备（克莱森缩合的操作）学习目标1． 掌握缩合技术的概念、常见的重要缩合反应的类型；2． 掌握醛、酮化合物之间发生缩合反应的类型、自身缩合、交错缩合的概念、主要影响因素、反应机理及在药物合成中的应用。

第五章 缩合技术第一节 醛酮化合物之间的缩合☆一、羟醛缩合具有活性α–氢的醛或酮在酸或碱催化作用下生成β-羟基醛（或酮）的反应称为羟醛缩合。

其通式表示如下：1．同分子醛、酮自身缩合 （1）反应历程RC H 2CR/OBRC HCR/OHBBHBRC H 2C C H CR/OR/RO RC H 2C C H CR/OHR/RO在羟醛缩合反应中，转变成碳负离子的醛或酮称为亚甲基组分；提供羰基的醛或酮称为羰基组分。

含α–活泼氢的酮分子间的自身缩合，因其反应活性低，加成过程中和产物的空间位阻大，所以其自身缩合的速度慢，平衡偏向左边。

（2）芳醛的自身缩合（安息香缩合）某些芳醛在含水乙醇中，以氰化钠或氰化钾作催化剂，加热后发生双分子缩合生成α–羟基酮。

这类反应称为安息香缩合。

反应历程应用举例：二苯乙二酮的合成由于氰化钠剧毒，工业生产中使用硫胺（维生素B1）作为催化剂，可使反应条件温和，收率较高，且无毒性。

3．异分子醛酮交叉缩合（1）α–活泼氢的醛、酮的交错缩合反应机理与自身缩合机理相似。

当反应物为含α–活泼氢的两种不同的醛时，若反应活性差异小，会生成四种产物，当反应物一种为含α–活泼氢的醛，另一种为含α–活泼氢的酮时，在碱作催化剂的条件下缩合，醛作为羰基组分，酮是亚甲基组分，产物主要为β–羟基酮或其脱水产物。

（2）甲醛与含α–活泼氢的醛、酮缩合甲醛在碱 [ NaOH 、Ca(OH)2、K 2CO 3、NaHCO 3、R 3N 等] 催化下，可与含α–活泼氢的醛、酮进行缩合，在醛、酮的α–碳原子上引入羟甲基。

此反应称为Tollens 缩合。

其产物是β–羟基醛、酮或其脱水产物（α,β–不饱和醛或酮）。

Cannizzaro 反应（歧化反应）：甲醛和不含α–活泼氢的醛浓碱中，生成酸和醇。

羟甲基化反应和交叉Cannizzaro 反应同时发生，制备多羟基化合物的有效方法。

（3）芳醛与含α–活泼氢的醛、酮的交错缩合芳醛与含α–活泼氢的醛或酮在碱催化下缩合并脱去一分子水后生成α,β–不饱和醛或酮的反应称为Claisen –Schimidt 反应。

通过Claisen –Schimidt 可以得到β–芳丙烯醛（酮）。

产物一般为反式构型。

CHCHOCH 3CH 3NaOHCH 2CCHOHO CH 33为了避免含α–活泼氢的醛或酮的自身缩合，采取措施：先将等摩尔的芳醛与另一种醛或酮混合均匀，然后均匀地滴加到碱的水溶液中；或先将芳醛与碱的水溶液混合后，再慢慢加入另一种醛或酮。

并控制在低温（0~6℃）下反应。

应用举例：1. 巴豆醛的合成：（同分子醛、酮自身缩合）CH 3CHONaOHCH 32CHOOH2CH 3CH=CH-CHO巴豆醛的工业合成路线：（1） 搪瓷反应釜中加入原料，使釜温保持在10℃左右， （2） 滴加氢氧化钠溶液，保持釜温在10~25℃,搅拌反应。

（3） 缩合产物放入中和釜中，酸化。

（4） 中和液放入搪瓷釜中，加入浓硫酸，加热脱水，生成丁烯醛。

（5） 粗品进入共沸精馏塔，上层即为丁烯醛，经油水分离，干燥， （6） 进入精馏塔釜，蒸汽加热，精馏得产品。

巴豆醛的生产流程：乙醛中和脱水蒸馏产品浓硫酸2. 甲基乙烯基甲酮的合成：（异分子醛酮交叉缩合）（1） 原料混合后进入反应器，升温反应。

（2） 反应液流入盛有柠檬酸-丙酮的反应罐，回流，回收丙酮，蒸水分。

（3） 脱水，常压蒸馏，得甲基乙烯酮与水的共沸物。

（4） 盐析，分层，有机层脱水，蒸馏，收集80~83℃的馏分，即为成品。

2CH 3COCH 3CH 3COCH 2CH 2OHCH 3COCH=CH 2生产流程：3. 2，2-二甲基-3-羟基丙醛的合成：（甲醛与含α–活泼氢的醛、酮缩合）工业合成路线：（1）反应釜中投料，加热搅拌，保温反应。

（2）滴加氢氧化钠溶液，搅拌反应，静置分层，上层油状物冷却沉淀，过滤。

（3）粗品洗涤，烘干，加入反应釜，乙醇重结晶，活性炭回流脱色，热滤，（4）滤液冷却，析晶，过滤，滤饼为产品，干燥后即为成品。

乙醇回收。

生产流程：异丁醛冷却析晶甲醛溶液4. 季戊四醇的合成：（Cannizzaro反应）工艺过程：配料比乙醛：甲醛：碱：盐酸=1.5：6：1.1：1~1.3（摩尔比）。

（1）反应釜投料，加热升温，保温反应。

（2）加浓盐酸中和，抽滤，滤饼冷水洗涤，即得产品。

生产流程：37%5. 肉桂醛的合成：（芳醛与含α–活泼氢的醛、酮的交错缩合）工业合成路线：(1)反应釜中投料，搅拌反应，静置，分层，苯层中和，(2) 减压蒸馏，收集130℃/ (2.6kPa)馏分，即得产品，回收苯甲醛。

生产流程：苯甲醛产品水学习目标1.掌握Mannich 反应的主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用；2.掌握活性亚甲基化合物亚甲基化反（Knoevenagel 反应）的主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用；☆二、氨甲基化反应 1．氨甲基化反应3OHC OHH 2CHO C HH C HO KOH- H 2O肉桂醛（反式）具有活泼氢的化合物与甲醛（或其它醛）和胺缩合，生成氨甲基衍生物的反应称Mannich 反应，亦称α–氨烷基化反应。

反应的胺可以是伯氨、仲氨或氨。

反应生成的产物通常称为Mannich碱或Mannich盐。

其通式为：Mannich反应既可以在酸催化下反应，又可以在碱催化下反应。

酸催化下的反应过程：☆2．影响因素及反应条件①活泼氢化合物的结构。

含活泼氢的化合物可以是：醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚类以及某些杂环化合物等。

②胺的结构。

仲胺氮原子上仅有一个氢原子，产物单纯；伯胺分子中氮原子上有两个氢原子，在酮和甲醛过量时，生成叔胺的Mannich盐。

3．Mannich反应的应用制备C-氨甲基化产物；Michael 加成的反应物；转化(如亲核试剂置换)；制备多一个碳的同系物应用举例a)醛、酮与羧酸及其衍生物之间的缩合☆一、活性亚甲基化合物的亚甲基化反应（Knoevenagel反应）含活性亚甲基的化合物在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)作用下，与醛或酮的羰基发生羟醛型缩合，脱水得到α,β-不饱和化合物。

反应结果在羰基α-碳上引入亚甲基。

1.影响因素及反应条件（1）反应物结构包括亚甲基及羰基组分的结构①亚甲基组分的结构。

常用的活性亚甲基化合物有：乙酰乙酸及其酯、丙二酸及其酯、丙二腈、丙二酰胺、苄酮、脂肪族硝基化合物等。

②羰基组分的结构。

醛中芳醛和脂肪醛均可顺利地进行反应，其中芳醛的收率高一些。

(2) 反应条件①催化剂。

常用的催化剂有：乙酸铵、吡啶、丁胺、哌啶、甘氨酸、氨—乙醇、氢氧化钠、碳酸钠等。

②溶剂。

常用苯、甲苯等有机溶剂。

☆2.应用主要用于制备α,β–不饱和羧酸及其衍生物，α,β–不饱和腈和硝基化合物等。

例如：应用举例：1.吡啶的合成（Mannich反应）2C H3C HO2C H2O N H3370NC H3N工业合成路线：（1）原料进入装有催化剂的反应器中反应，（2）萃取、精馏得到吡啶和3-甲基吡啶的混合物。

注意：进料中甲醛和乙醛的比例应大大超过理论量，以防止2-甲基吡啶和4-甲基吡啶的产生。

2. 芦竹碱的合成（Mannich反应）工业合成路线：（1）反应釜中投料，冷却反应，升温，搅拌反应，冷却，（2）加氢氧化钠溶液，调节Ph=11，冷却，析出粗品，过滤，结晶出粗品。

（3）水洗至中性，抽滤，粗品加入反应釜，加入丙酮，溶解，（4）冷却，析晶，过滤，滤液蒸馏，回收，结晶干燥后得成品。

生产流程：3. 山梨酸的合成：（Knoevenagel反应）工业合成路线：（1）反应釜中投料，室温下搅拌，加热，升温，保温反应，（2）反应完毕，降温，加入浓硫酸，酸化。

（3）冷冻，过滤，固体物水洗，得山梨酸粗品，乙醇重结晶，得精制产品。

生产流程：学习目标1. 掌握Perkin反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用；2.了解Darzens反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件，了解其在合成中的应用；3.掌握Reformatsky反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用；4.熟悉酯缩合反应的类型，掌握酯—酯缩合反应机理、主要影响因素及反应条件，了解酯缩合反应在药物合成中的应用；二、柏琴反应（Perkin反应）芳香醛与酸酐在同酸酐相应的酸的羧酸钠盐、钾盐（或叔胺）的存在下进行缩合反应，生成β–芳丙烯酸类化合物的反应称为Perkin反应。

其通式为：1．反应机理过程如下：2.影响因素及反应条件（1）反应物①芳醛的结构。

芳醛连有吸电子基时使芳醛的活性增加，可获得高收率，连有给电子基时，活性降低，反应速度减慢。

②酸酐的结构。

一般为具有两个或两个以上α–活泼氢的低级单酐。

若酸酐具有两个以上α–活泼氢时，其产物均是α,β–不饱和羧酸。

（2）反应条件①催化剂。

使用与羧酸酐相应的羧酸钠盐或钾盐。

钾盐的效果比钠盐好，但Cs盐的催化效果更好，反应速度快，收率也较高。

②温度及其它。

温度一般要求较高（150~200℃）。

但是反应温度太高，又可能发生脱羧和消除副反应，生成烯烃。

在无水条件下进行。

☆3．应用Perkin反应主要用于制备β–芳丙烯酸类化合物。

☆三、雷福尔马茨基反应（Reformatsky反应）醛或酮与α–卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应，经水解后得到β–羟基酸酯（或脱水得α,β–不饱和酸酯）的反应叫Reformatsky反应。