7 第四章 经典的房室模型理论

第四章 经典的房室模型理论

药物动力学研究的主要目标就是揭示药物在体内的动态变化规律性。药物在体内经历吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）过程的处置（如图4-1所示），自始至终都处于动态变化之中，且药物的体内处置过程较为复杂，受到体内外诸多因素的影响。为了揭示药物在体内的动态变化规律性，常常要借助数学的方法来阐明体内药量随时间而变化的规律性，根据体内药量和时间的数据，建立一定的数学模型，求得相应的药动学参数，通过这些参数来描述药物体内过程的动态变化规律性。掌握了这一规律性一方面可以帮助我们了解药物作用的规律性，阐明药物的作用和毒性产生的物质基础，进而指导临床制定合理的给药方案，提高用药的安全性和合理性；另一方面对新药的开发研究和评价也有一定的指导意义。

图4-1 药物的体内处置过程

第一节房室模型及其基本原理

一. 房室模型(compartment model)及其动力学特征

1．房室模型的基本概念

药物在体内的处置过程较为复杂，涉及到其在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，且始终处于动态变化之中。药物在体内的命运是这些处置过程综合作用

的结果。为了定量地描述药物体内过程的动态变化规律性，常常要借助数学的原理和方法来系统地阐明体内药量随时间而变化的规律性。房室模型理论从速度论的角度出发，建立一个数学模型来模拟机体，它将整个机体视为一个系统，并将该系统按动力学特性划分为若干个房室（compartment），把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统，称之为房室模型（compartment model），如图4-2所示。

图4-2房室模型

房室模型中的房室划分主要是依据药物在体内各组织或器官的转运速率而确定的，只要药物在其间的转运速率相同或相似，就可归纳成为一个房室，但这里所指的房室只是数学模型中的一个抽象概念，并不代表解剖学上的任何一个组织或器官，因此房室模型的划分具有抽象性和主观随意性。但房室的概念又是与体内各组织器官的生理解剖学特性（如血流量、膜通透性等）有一定的联系。同一房室中的各组织部位的药物浓度并不一定相同，但药物在其间的转运速率是相同或相似的。

根据药物在体内的动力学特性，房室模型可分为一房室模型、二房室模型和多房室模型。一房室模型是指药物在体内迅速达到动态平衡，即药物在全身各组织部位的转运速率是相同或相似的，此时把整个机体视为一个房室，称之为一房室模型，如图4-3所示。

X 机体

机体一房室模型二房室模型

图4-3 一房室和二房室模型示意图 二房室模型则是将机体分为两个房室，即中央室（central compartment）和外周室（peripheral compartment），如图4-3所示。中央室由一些血流比较丰富、膜通透性较好、药物易于灌注的组织（如心、肝、肾、肺等）组成，药物往往首先进入这类组织，血液中的药物可迅速与这些组织中的药物达到动态平衡；把血流不太丰富、药物转运速度较慢的，且难于灌注的组织（如脂肪、静止状态的肌肉等）归并成一个房室，称为外周室，这些组织中的药物与血液中的药物需经一段时间方能达到动态平衡。

2．房室模型的动力学特征

在应用房室模型研究药物的动力学特征时，最常采用的方法是把机体表述为由一些房室组成的系统，并假定药物在各房室间的转运速率以及药物从房室中消除的速度均符合一级反应动力学。在这里不妨回顾一下化学反应动力学是如何将各种反应速度进行分类的。若反应速度与反应物的量（或浓度）成正比，则称为一级反应，其数学式表达为： 1kx dt dx −= 4-1

上式中x 为反应物的量，dx/dt 表示反应速度，k 为速度常数，负号表示反应朝反应物量减少的方向进行。若反应速度不受反应物量的影响而始终恒定，则称为零级反应，其数学式表达为： k kx dt dx 0−=−= 4-2

若反应速度与反应物的量的二次方成正比，则称为二级反应，其数学式表达为： 2kx dt dx −= 4-3

在药物动力学里把N 级速率过程简称为N 级动力学，k 为N 级速率常数。在房室模型的理论中假设药物在各房室间的转运速率以及药物从房室中消除的速率均符合一级反应动力学，因此其动力学过程属于线性动力学，故房室模型又称线性房室模型，只适合于描述属于线性动力学药物的体内过程。

0.5

11.52

05101520

2530

时间（小时）对数浓度（u g /m l )

图 4-4静注给药后的血药浓度-时间曲线

(A) 一室模型；（B ）二室模型 按一房室模型处置的药物静注给药后的血药浓度-时间曲线如图4-4A 所示；按二房室模型处置的药物静注给药后的血药浓度-时间曲线如图4-4B 所示。按一房室模型处置的药物静注给药后，其血药浓度-时间曲线呈单指数函数的特征，即半对数血药浓度-时间曲线呈直线关系；按二房室模型处置的药物静注给药后，其血药浓度-时间曲线呈现出双指数函数的特征，即半对数血药浓度-时间曲线呈

双指数曲线，这是我们判别一室模型和二室模型的重要的动力学特征。

二. 拉普拉氏变换（Laplace transform）

在药物动力学的研究中，速度过程多数是一级过程，即线性过程，数学模型给出线性微分方程，通常用拉普拉氏变换法求解，拉普拉氏变换把上述线性微分方程化为象函数的代数方程，再求出象函数F(s)，然后经逆变换求得原微分方程的解。其过程如下：

1[()]()()[()]L f t f t F S L F s −⎯⎯⎯⎯

→⎯⎯→⎯⎯⎯⎯→拉氏变换拉氏逆变换原函数象函数象原函数 其定义为：将原函数乘以e -st （s 为拉氏算子）然后从0→∞积分即得象函数，象函数再经拉氏逆变换求得原微分方程的解。下面介绍几种在药动学研究中常见函数的拉氏变换：

1．常系数A 的拉氏变换

001[]()|st st A L A Ae dt A e s ∞

−−==−∫s ∞= 4-4 2．指数函数e -st 的拉氏变换

() 0 0()at at st a s t L e e e dt e dt ∞∞

−−−−+==∫∫ ()01|()1()a s t e d t s a s a −+∞

=−

+=+ 4-5 3．导数函数df(t)/dt 的拉氏变换

0[()/]()/ ()st st L df t dt df t dt e dt e df t ∞∞

−−==∫∫ 0 0()|()(0)st st e f t f t de SX f ∞

−∞−=−=−∫ 4-6 上式中将定义为Lf(t)= 0()st e f t dt ∞

−∫X 4．和的拉氏变换

L[f 1(t)+f 2(t)]=L[f 1(t)]+L[f 2(t)] 4-7 即和的拉氏变换等于拉氏变换的和。

常见函数的拉氏变换见表4-1。

表4-1 一些常用函数的拉普拉斯变换表