第三章抗生素概述(1)

食品保藏上的应用： （1）用于肉、鱼、蔬菜、水果等食品的保鲜 （2）用作罐装食品的防腐剂
非医用抗生素
不损害食品 外观与质量
条件
易溶于水、 对人无毒
பைடு நூலகம்
工业上的应用： （1）工业制品的防霉（制霉素、放线菌素） （2）提高特定发酵产品的产量（谷氨酸发酵） 科学研究中的应用： （1）用作生物化学与分子生物学研究的重要工具 （2）用于建立药物筛选与评价模型 （3）其他试验应用：防止细胞污染；组织保存等
早在19世纪人们就已经注意到微生物间的拮抗现象。 1876年，J.廷德尔发现青霉属的菌株能使试管中的细菌死亡； 1877年，J.F.朱伯特科学地阐述了细菌间的拮抗作用; 1885年,V.巴贝斯在固体培养基上观察到葡萄球菌抑制其他葡萄 球菌和炭疽杆菌生长的现象; 1888年,E.弗罗伊登赖歇注意到绿脓 杆菌和磷光杆菌有抑制其他微生物 的能力; 1894年,梅契尼科夫研究了绿脓杆菌对 霍乱弧菌的抑制，并注意到 空气和水中的细菌也有抑菌 作用。
（高价无机离子和杂蛋白质。 可能使产物转入便于后处理的一相中。
预处理的方法
• 凝聚和絮凝 Coagulation and flocculation • 加热法 Heating • 调节pH值 Regulation of pH • 杂蛋白的去除 Removal of useless protein • 高价无机离子的去除 Removal of inorganic
3、抗生素属于低相对分子质量的次级代谢 产物，相对分子质量一般不超过几千。
4、低微浓度下能选择性地抑制他种生物机能 的化学物质。
≠ 相对分子量过大
抗生素
只能通过化学合成
抗生素来源
真菌（13%）
放线菌（67%） 细菌（12%）
初级代谢物：能量代谢或分解代谢的产
物，微生物生长所必须的。
代 谢
次级代谢物：微生物在细胞分化过程中
单位mg/mL。
4、抗菌谱要广 抗生素对各种微生物
的抗菌活性称为抗菌谱。
广谱抗生素：例如氯霉素、金霉素、土霉素、四环素、甲砜霉素等。 不仅能强力抑制大部分革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌，而且能抑制 立克次体、螺旋体和某些原虫。
一、抗生素的发展简史
抗生素没有被发现以前，感染
性疾病一直是人类的头号杀手，医
接种量：5%-20% 发酵周期：4-5d 要求：不断通入空气和搅拌，维持一定的罐温和罐压 分析参数：菌丝形态、残含糖量、氨基氮、DO、pH、
抗生素含量、CO2、发酵液黏度 参数控制：T、通气量、搅拌速度、补料、加酸碱、消
泡剂、某些专用前体等
培养基的配制
• 碳源 常用碳源：淀粉、葡萄糖及油脂 • 氮源 • 无机盐类 • 前体
3
大环内酯类抗生素
4
四环类抗生素
5
多肽类抗生素
抑制肽聚糖的合成 抑制蛋白质的合成 抑制蛋白质的合成 抑制蛋白质的合成
三、抗生素的应用及工业化生产
（一）抗生素计量表示法（单组份） “单位”是衡量抗生素有效成分的一种尺度： 一是指定单位；二是活性质量（普遍）。
0.6mg青霉素钠等于 一个青霉素单位。
《2012年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案》
如何做到合理用药
针对性要强，最好选用一种药物; 经验用药应先广谱，菌株明确后选择药物; 剂量要足、疗程要够; 掌握既往用药反应; 选择适宜的给药方法 按医嘱用药:不能随意增量或减量; 有肝肾功能损坏者用药宜慎重，有肾功能损害时
1929年，A.弗莱明发现在污染青霉菌落周围的葡萄球菌有被溶 解的现象，并把青霉产生的杀死葡萄球菌的物质命名为青霉素。
1939～1940年，E.B.钱恩、H.W.弗洛里再次研究青霉及其所产 生的青霉素,1941年获得提纯制品,次年用于临床，治疗细菌感染 的疾病,这是第一个用于医疗的抗生素。
1944年，S.A.瓦克斯曼等从链霉菌中发现了链霉素，并用于 治疗结核病和细菌感染的疾病。
板框压滤机
• 板框压滤机的过滤推动力来自泵产生的 液压或进料贮槽中的气压。
广泛应用于培养基制备的过滤及霉菌、放线菌、 酵母菌和细菌等多种发酵液的固液分离。 适合于固体含量1-10%的悬浮液的分离。
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板框压滤机
抗生素比有机合成农药喷洒浓度低而疗效高，易被土壤 微生物分解，对食品危险性小，不会在人体内积累。
调节植物生长
农业
植物保护
促进或抑制植物生长，选择性除草作用
杀虫：阿维菌素、浏阳霉素、韶关霉素、南昌霉素等 杀菌：井冈霉素、公主岭霉素、武夷霉素等 除草：双丙氨膦，除禾本科和阔叶草
畜牧业上的应用： （1）用于禽畜感染性疾病控制 （2）用作饲料添加剂 理想饲料添加抗生素应具有以下条件： （1）与医用抗生素结构类型不同，作用机制相似 （2）体内不吸收，在肉、乳、蛋中没有蓄积残存
ion • 助滤剂Filter aids • 反应剂 Reactant
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凝聚和絮凝
• 凝聚：指在投加的化学物质（铝、铁的盐类） 作用下，胶体脱稳并使粒子相互聚集成１mm 大小块状凝聚体的过程。
• 絮凝：指使用絮凝剂（天然的和合成的大分子 量聚电解质）将胶体粒子交联成网，形成 10mm大小絮凝团的过程。其中絮凝剂主要起 架桥作用。
糖类衍生物
以乙酸、丙酸 为单位的衍生物
1、简单氨基酸衍生物 2、寡肽抗生素 3、多肽类抗生素 4、多肽大环内酯抗生素 5、含嘌呤和嘧啶碱基的 抗生素
1、糖苷类抗 生素
2、与大环内 酯连接的糖 苷抗生素
1、乙酸衍 生物
2、丙酸抗 生素
3、多烯或 多炔类抗生 素
8、化学结构分类
1
b-内酰胺类抗生素
2
氨基糖苷类抗生素
要慎用。
二、抗生素的分类
1、根据抗生素的生物来源分类：
放线菌
真菌
细菌
其他
碱诺链 性卡霉 化菌菌 合属属 物较最 多少多 。 。，
多担 为子 酸性 菌 化纲 合稍 物多 。，
性短杆主 、芽菌要 对孢、来 肾 杆 枯草 源 有菌杆于 毒、菌多 。 碱、黏
蘖蒜地 碱素衣 等 、 酸、 。 番茄 绿
素藻 、素 小、
发展中国家每天有5000名幼童 死于此病，仅在孟加拉，每天死 亡的儿童中就有1／3死于此病。
全球每年约出现8百万新病例，并导致约 3百万人死亡。 我国每年死于该病的人约25万之多，是 各类传染病死亡人数总和的两倍多。 是威胁人类健康的全球性卫生问题，并 成为某些发展中国家和地区，特别是艾 滋病高发区人群的首要死因。
2、
按
抗感染抗生素
医
疗
抗肿瘤抗生素
作 用
对
降血脂抗生素
象
分
类
繁殖期杀菌作 用的抗生素 3、 作用性 质分类 速效抑菌作 用的抗生素
静止期杀菌作 用的抗生素
慢效抑菌作 用的抗生素
医用抗生素 农用抗生素
4、应用范 围分类
畜用抗生素 食品保藏用抗生素
工农业产品防霉防腐用抗生素 实验试剂专用抗生素
5、作用机 制分类
从此人们对微生物产生抗生素的研究活跃起来，至今已发现 微生物产生的抗生素约6000个,有实用价值的已有100多种。 人类的平均寿命也延长了15年以上。有人说，1950年后出生的 人，有1/3是靠抗生素而得以生存下来的。
随着抗生素的应用，一方面人类疾病得以控制，健康得到 保证；另一方面不合理、滥用抗生素，所带给人类的负面影响 不可低估。不合理应用抗生素使细菌产生耐药性，使抗生素失 效和抗生素对人体的毒副反应，则可能对人类产生严重且可致 命的后果。
抑制或干扰细胞壁合成的抗生素 抑制或干扰蛋白质合成的抗生素 抑制或干扰DNA、RNA合成的抗生素 抑制或干扰细胞膜功能的抗生素 作用于能量代谢系统的抗生素
基因工 程抗生素
天然抗生素
6、抗生素 获得途径分 类
半合成 抗生素
生物转化与酶工程抗生素
7、根据抗生素的生物合成途径分类
主要有3种
氨基酸、肽类 衍生物
半合成抗生素
将生物合成法制得的天然代谢产物，再用化学、生物或生 化方法进行分子改造，制成的各种衍生物，称为半合成抗生素。
青霉素V 氨苄青霉素Amp
抗生素的特点
1、抗生素是微生物次级代谢产物，对微生 物本身的生存影响不大。
2、不同种微生物能产生同一种抗生素，同 一种微生物也能产生结构不同的抗生素。
Fe2+ ——黄血盐，→普鲁士兰沉淀
杂蛋白的去除方法
沉淀法 变性法 吸附法
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固液分离
• 过滤 filtration • 离心 Centrifugation • 扩张床吸附 EBA(Expanded
Bed Adsorption)
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发酵液的固液分离
• 板框压滤机 • 真空转鼓过滤机 • 离心过滤机 • 硅藻土过滤机
院外科手术感染的死亡率高达50%
以上，产妇感染的死亡率更高。
1、第一次发生在公元6世纪， 从地中海地区传入欧洲，死亡 近1亿人； 2、第二次发生在14世纪，波及 欧、亚、非； 3、第三次是18世纪，传播32个 国家。
1793年云南师道南所著“《死鼠行》”中描述当时“鼠死不几日，人死如圻 堵”。
痢疾常伴随灾害发生，临床表 现为腹痛、腹泻、里急后重、排 脓血便，伴全身中毒等症状。
菌体利用其构成抗生素分子中的一部 分而其本身没有显著改变的物质，一定 条件下控制菌体合成抗生素的方向并增 加抗生素的产量。
e、提取和精制 发酵结束后，对发酵液进行预处理。依据
所提取抗生素的性质来选择。
f、成品检验 根据药典的要求需逐项对所生产的产品进
行分析检验。
发酵液的过滤和预处理
改变发酵液的物理性质。 相对纯化，去除发酵液中的部分杂质
a、菌种 用微生物发酵方法生产抗生素，首先 要有一个性能良好的菌种。（来源、保藏）
野生菌 人工选育 优良菌株
（一）生长繁殖快、发酵单位高
（二）遗传性能稳定，在一定条件下能保持持久的、 高产量的抗生素生产能力
（三）培养条件粗放、发酵过程易于控制
（四）合成的代谢副产物少，生产抗生素的质量好
b、孢子制备
（三）抗生素工业生产
1、抗生素工业的特点
1）理论产量很难从物料衡算中计算出来； 2）抗生素的产量存在着“生物学变量”，即各 批
发酵所得的抗生素产量不一； 3）发酵液中有效成分浓度低。
2、抗生素生产工艺流程
菌种
孢子制备
产品检验
无菌空气
种子制备
发酵
提取精制
发酵液 预处理
消泡剂 补料
成品包装
发酵水平的高低，首先受菌种这个内因的限制，但是发酵过程的控制也有着极为重 要的作用。只有良好的外界环境因素，才能使菌种固有的优良性能得到充分的发挥。
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凝聚电解质： Al3(SO4)2，AlCl3， FeCl3， ZnSO4， MgSO4
絮凝剂： 人工合成有机高分子聚合物 天然有机高分子聚合物 无机高分子聚合物
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高价无机离子的去除
Ca2+ ——草酸、草酸钠，→形成草酸钙沉淀（注意 回收草酸） ；
Mg2+——三聚磷酸钠，→形成三聚磷酸钠镁可溶 性络合物；
仅以分子结构中活 性部分的质量计算
多组分抗生素活性单位
1、参照单组份抗生素中活性质量表示方法， 以其中某一活性组分的质量作为该抗生素 的活性单位。
2、人为指定单位（×）
（二）抗生素的应用
控制细菌感染性疾病
抑制肿瘤生长
医 疗
调节人体生理功能
器官移植
控制病毒性感染
防止粮、棉、蔬菜、水果的病害，处理种子，促进生 产，并可减少使用化学农药造成的环境污染。
物
产生的，不是细胞生长必
须的，对细胞生长并不具
有明显的作用。
医疗用抗生素应具备的条件：
1、难使病原菌产生耐药性
2、较大的差异毒力 “差异毒力”是指药物对病原菌和宿主组织的毒力差 异。 在宿主体内，对组织不发生或较小发生损害作用，而
3、最小抑菌浓度要低 抗生素的抗菌活性用最小抑菌浓度（MIC）表示，
生产用的孢子须经过纯种和生产性能的检验，符合规
定的才能用来制备种子。
5-7d
较大表面积的固体培养基
数量较多的孢子
c、种子培养
目的：使孢子发芽、繁殖获得足够数 量的菌丝，以便接种到发酵罐
孢子悬浮液 微孔压差法 一级种子罐 火焰保护 5%-10% 二级种子罐
d、发 酵
目的：主要是使微 生物分泌大 量的抗生素。
第三章 抗生素概述
一、抗生素的发展简史 二、抗生素的分类 三、抗生素应用及工业生产 四、抗生素质量控制 五、抗生素生物效价测定方法
抗生素（antibiotics）
生物在其生命活动过程中产生的（或并用化学、生物或 生物化学方法衍生的），在低微浓度下能选择性地抑制他种生 物机能的化学物质。
将能抑制肿瘤、原虫等微生物产物也归入抗生素类。