第十五章 药物制剂分析doc
药剂学第十五章药物制剂的设计
可控性主要体现在制剂质量的可预知性与重现性。按已建立的工艺技术制备的合格制剂，应完全符合质量标准的要求。重现性指的是质量的稳定性，即不同批次生产的制剂应达到质量标准的要求，不应有大的变异。
质量可控要求在制剂设计时应选择较成熟的剂型、给药途径与制备工艺，以确保制剂质量符合标准的规定。
第三节药物制剂处方设计前工作
一、任务和要求
一个药物从合成到最后上市，大致经历：
①药理活性的筛选；②初步药理学及分析方法研究；③处方前工作；④处方与制备工艺研究；⑤临床研究；⑥申报工作。
处方前工作的主要任务
①获取新药的相关理化参数；
②测定其动力学特征；
③测定与处方有关的物理性质；
④测定新药物与普通辅料间的相互作用。
（三）皮肤、粘膜给药与吸收
皮肤给药时，角质层是最大的吸收屏障。
皮肤、粘膜给药时，药物穿透生物膜是被动扩散，与药物脂溶性有密切的关系。药物的被动吸收速率与药物的扩散系数有关，分子量大的药物，其扩散阻力大，扩散速率慢。
四、制剂的评价与生物利用度
为保证药物的质量需要对制剂的质量进行评价，评价指标包括毒理学、药效学、药物动力学与生物利用度。
二、文献检索
同学们目前使用比较多的是哪些文献数据库？
重点介绍sciencedirect,pubmed的使用。
将主页拷贝到ppt，边讲解边示范。
三、药物理化性质测定（自学内容）
四、稳定性研究（自学内容）
（一）药物的稳定性与剂型设计
（二）固体制剂的配伍研究
（三）液体制剂的配伍研究
第五节新药制剂的研究与申报
4.生物利用度
关于药物制剂的设计，我们大概作了简单的了解，有兴趣的同学可以到国家药监局的网站上获取更多的信息。
药物制剂分析
采用离子交换法测定：
供试品
RSO3H强酸型离子交换树脂
CH3CHOHCOONa NaCl KCl CaCl2
CH3CHOHCOOH HCl
测定:先用NaOH测定其总酸度,再用银量法测定HCl的量。
(MNaOHVNaOH – MAgNO3VAgNO3) × 乳酸钠摩尔质量
（三）溶剂油
干扰 油中杂质甾醇、三萜类有 UV吸收
装量检查（液体制剂） 装量差异检查（无菌粉末） 澄清度检查 无菌检查、 pH检查
二、片剂含量均匀度和溶出度检查
（一）含量均匀度检查
定义：检查小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无 菌粉末剂中单剂含量偏离标示量的程度。
凡检查此项的制剂不再检查重量差异
方法：计量型方案，初复试法
1、初试：
用规定的含量测定方法分别测定10片（个）药 物，计算每片（个）以标示含量为100的相对含量 Xi→ X ，标准差S，标示含量与均值之差的绝对值 A。
（二）硬脂酸镁
1. 干扰：配位滴定法和非水溶液滴定法
Mg2+ EDTA-Na EDTA-Mg
OH-
Mg2++ HClO4 HAC Mg . HClO4
2. 排除:
（1）掩蔽法：草酸、酒石酸、硼酸 硬脂酸镁+ 酒石酸 HAC CHOHCOO Mg
CHOHCOO
Hale Waihona Puke 硬脂酸镁+ 草酸HAC MgC2O4
（2）提取分离法
原料药： 百分含量＝ 片剂：
W测得量 W供
×100％
标示百分含量 ＝
每片含量 标示量
×100％
W测得量 ×平均片重
＝
W供
×100％
章药物制剂分析详解演示文稿
A + 1.8 S =？
A 100 X
S = 标准偏差
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结果判断
❖ A＋1.80S≤15.0
☺
❖ A＋S＞15.0
❖ A＋1.80S＞15.0，且A＋S≤15.0
另取20片(个)复试，按30片(个)计；
A+1.45S≤15.0
☺
A+1.45S ＞ 15.0
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IR
【检查】 氯化物、干燥失
重、炽灼残渣、 重金属、锌盐
【含量】 凯氏定氮法
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扑米酮片
白色片
取细粉适量，乙醇溶解， 滤液蒸干，残渣照扑米酮 项下(1)(2)
溶出度 其它 符合片剂项下有关规定
凯氏定氮法
对含量测定方法的要求不同：根据药物的性 质、含量多少及辅料对测定是否有干扰来确 定方法。强调选择性和灵敏度。
检查方法 ❖ 第一法 ⇒缓、控释制剂 ❖ 第二法 ⇒肠溶制剂 ❖ 第三法 ⇒透皮贴剂
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第一点 0.5～2h ⇒考察药物是否有突释
第一法 第二点 中间取样时间点 ⇒确定释药特性
第三点 最后取样时间点 ⇒确定释药完全
第二法
酸中释放量 ≤10％标示量
缓冲液中释放量 >70％标示量(Q)
，取溶液10 ml滤过；精密量取续滤液3 ml置50 ml容量
瓶中，加0.4%NaOH 5ml，置水浴中煮沸 5min，放
冷，加稀硫酸2.5 ml，并加水稀释至刻度，摇匀。照分
光光度法(药典附录ⅣA)，以溶剂为空白，在303 nm的波
长处测定吸光度，按C7H6O3的吸收系数(
为454）
计算，再乘以1.304，计算每片的溶出度，限度为标示
药物分析教学课件5-药物制剂分析
6、含量测定及结果计算
1.测定方法 ①直接蒸干后用重量法或按原料药相同的方法测定。 ②当主药遇热不稳定而易于分解时，可采用有机溶剂提 取法、紫外-可见分光光度法或高效液相色谱法测定。 2.等渗溶液的干扰及排除
四、复方制剂的分析
1 复方制剂的特点和分析方法 2 不经分离测定复方制剂中的主要成分含量
（2）所含药物的多少
单方制剂 复方制剂
一、药物制剂特点
（3）给药途径
经胃肠道给药的剂型
不经胃肠道给药的剂型
注射给药 呼吸道给药 皮肤给药 黏膜给药
一、药物制剂特点
1、制剂分析的复杂性
符合
不
质量
赋形剂、稀释剂
同
标准
制
的原
附加剂（稳定剂、防
剂
料药
腐剂、着色剂）
原料药可使用的分析方法，制剂不一定适用；同一原料加工 成不同剂型，其分析方法也不一定相同。
3、含量测定结果的计算方法不同
原料%
标示量的%
阿司匹林≥99.0
95.0～105.0
VitB1 VitC
≥99.0(干燥品) 90.0～110.0
≥99.0
93.0～107.0
肌苷
98.0～102.0(干) 93.0～107.0
红霉素 ≥920单位/g
90.0～110.0
含量表示方法及合格范围不同
制剂分析也主要包括鉴别、检查和含量测定三 个方面。
制剂的鉴别试验，可考虑原料药的鉴别方法， 如果附加成分有干扰，则不能使用。
制剂的杂质检查主要针对生产或储存过程中所 产生的杂质进行检查。如“盐酸普鲁卡因注射液”。
此外，制剂的检查项目比原料药要多，除了杂 质的检查外，制剂还应《中国药典》（2020）四部 制剂通则规定的项目进行检查。
药剂学第十五章中药制剂
第十五章中药制剂一、概念与名词解释1．浸出制剂：2．渗漉法：3．超临界萃取技术：4．中药合剂：5．酊剂：6．流浸膏剂：7．浸膏剂：8．颗粒剂：9．水醇法：二、判断题(正确的填A，错误的填B)1．浸渍法有利于黏性易膨胀药材的浸出。
( )2．含糖类较多的黏性药物的粉碎可以采用湿法粉碎。
( )3．含脂肪油较多的药物可与其他干燥药粉掺研，干燥后再粉碎，俗称串研粉碎。
( )4．要求特别细度，或毒性、刺激性较大的药物粉碎宜采用湿法粉碎。
( )5．当用非极性溶剂浸出时，药材应先行脱脂。
( )6．一般药材组织中含有物质大部分带有极性基团，故非极性溶剂易于通过细胞壁进入药材内部。
( ) 7．用醇、水等浸出油脂多的药材时应先脱脂，因为油脂不易被极性溶剂润湿。
( )8．贵重药物及刺激性药物为了减少损耗和便于劳动保护，应单独粉碎。
( )9．极性晶型药物一般可用降低温度来增加药物的脆性，以利粉碎。
( )10．使用渗漉浸出时，药材颗粒越细浸出效率越高。
( )11．一般药材的浸出在溶剂沸点温度下或接近沸点温度进行比较有利。
( )12．酊剂是指药物用不同浓度的乙醇浸出或溶解而制得的澄清液体制剂。
( )13．水浸出液中含有较多胶质，而乙醇浸出液中含有较少胶质。
( )14．浓度梯度是指药材块粒组织内的浓溶液与外周溶液的浓度差，浓度梯度越小浸出速度越快。
( ) 15．提高浸出压力有利于加快浸润过程。
( )16．当药材组织内充满溶剂时，加大浸出压力有利于提高扩散速度。
( )17．药材与溶剂相对运动能使扩散边界变薄或边界层更新加快，有利于浸出过程。
( )18．合剂是指含两种或两种以上成分的液体药剂。
( )19．溶剂表面张力和药材中含有物性质对药材浸润程度和速度起主导作用。
、( )20．在浸出过程中浓度差是渗透扩散的推动力。
( )21．除另有规定外，浸膏剂每1ml相当于原有药材1g。
( )22．由于浸渍法符合中医用药习惯，因而对于有效成分尚未清楚的中草药或方剂进行剂型改革时，通常亦采取浸渍法提取。
15药物制剂分析
（三）药物制剂分析项目与原料药要求不同
3.含量测定：不同 （1）主药含量大，无其他成分干扰：相同
方法
（2）排除干扰组分： （3）不同方法
二. 药物制剂含量限度的表示方法
原料 求实际百分含量， 允许范围 较窄
如：异烟肼含量不得少于99.0% 阿斯匹林原料 纯度99.5%以上
返 回
制剂含量
以标示量的百分比来表示 标示量：单位药品中所含纯物质的 理论值 例如：异烟肼片的规格为50mg，表 示每片异烟肼片中纯异烟肼理论上为 50mg 标示量%=实际含量/标示量*100%
5.0
5.0
④A+1.45S≤15.0
符合规定
复试区
A
10.0
15.0
返 回
2、注意事项
• 其他剂型，所取单位为各样品的相应最 小单位 • 若样品项下规定含量均匀度的限度为 ±20%或其他值，应将上述各判断式的 15.0改为20.0或其他数值 • 复方制剂仅检查符合上述条件的组分
（二）片剂溶出度检查 定义
返 回
排除方法(lgKMY=8.64, pH=10)
1) 滴定Al3+,Ca2+因lgKMY(Al3+,Ca2+ )远 大于 lgKMY(Mg2+) ,故不考虑.
2) 改在pH 6-7条件下,并加掩蔽剂酒石
酸,草酸,硼酸.
返 回
2. 对非水滴定法的干扰 硬脂酸根离子在冰醋酸中 具碱性,消耗HClO4,使含量偏高.
结果判断：
6片(个)中每片(个)的溶出量，按标示含量计算，均应不低 于规定限度(Q)； 除另有规定外，限度(Q)为标示含量的70％。
如6片(个)中仅有1片(个)低于规定限度，但不低 于Q-10％，且其平均溶出量不低于规定限度时,仍 可判为符合规定。 如6片(个)中有1片(个)低于Q-10％，应另取6片(个) 复试； 初、复试的12片(个)中仅有2片(个)低于Q-10 ％，且其平均溶出量不低于规定限度时，亦可 判为符合规定。 供试品的取用量如为2片(个)或2片(个)以上时， 算出每片(个)的平均溶出量，均不得低于规定限 度(Q)；不再复试。
第十五章 缓控释制剂(2)
第十五章缓控释制剂（2）第四节注射用缓控释制剂（一）概述微囊（microcapsules）：是将固体药物或液体药物做囊心物，外层包裹高分子聚合物囊膜，形成微小包囊微球（microparticles）：是指药物分散或吸附在高分子聚合物基质中而形成的微小球状实体微粒制剂特点1）靶向性，通过被动分布、主动靶向性结合或磁性吸引提高药物在体内局部的有效浓度2）缓释与长效性，可减少给药次数，降低血药浓度峰谷波动等，生物降解微球具有长效性能3）栓塞性，微粒直接经动脉管导入，栓塞在肿瘤血管，微粒可直接中断肿瘤给养和载药微粒释放的药物可抑杀癌细胞，起双重抗肿瘤作用4）掩盖药物不良气味，降低局部刺激性5）提高药物的稳定性6）使液态药物固态化缺点：载药量有限，生产工艺和质量标准复杂（二）载体材料囊材的要求：1）性质稳定2）有适宜的释药速率3）无毒、无刺激性4）能与主药配伍，不影响药物的药理作用及含量测定5）有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物6）具有符合要求的黏度、渗透性、亲水性、溶解性等常用：1、天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、蛋白类、壳聚糖、淀粉2、半合成高分子材料：羧甲纤维素钠（CMC-Na）、邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、乙基纤维素（EC）、甲基纤维素（MC）、羟丙甲纤维素（HPMC）、羟苯甲纤维素二价酸酯（HPMCCP）3、合成高分子材料：1）聚酯类：聚乳酸2）聚酰胺（尼龙）3）聚酸酐（三）微囊的制备1、物理化学方法：1）单凝聚法：系指高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低囊材的溶解度而凝聚成囊的方法明胶微囊的工艺：A）将固体粉末或液体药物分散在已配好的3%~5%明胶溶液中（50摄氏度）搅拌均匀B）将混悬液或乳状液用10%醋酸调节pH至3.5~3.8，加入60%硫酸钠溶液使明胶成囊C）另加入硫酸钠稀释液，在15摄氏度条件下将上述体系稀释至其体积的3倍D）加入37%甲醛水溶液作为交联剂固化微囊，交联剂pH为8~9E）水洗、过滤、干燥后得到明胶微囊影响微囊形成的因素A)囊材温度和胶凝温度的影响，低温度利于胶凝B）电解质的影响，起凝胶作用的时阴离子，SCN-阻止胶凝C）药物与囊材亲和力的影响，0度<接触角<90度时易成囊，药物过于亲水或疏水均不易成囊D）酸碱度的影响，A型明胶在pH3.2~3.8易于成囊，在pH10~11不能成囊；B型明胶制备时不用调试phE）交联剂的影响，加入交联剂可阻止已成囊重新溶解或粘连2）复凝聚法：系指利用两种具有相反电荷的高分子材料作为复合囊材，将囊心物分散、混悬或乳化在囊材的水溶液中，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法3）其他方法A）溶剂-非溶剂法：系将囊材溶液加入一种对该聚合物不溶的液体中，引起相分离而将囊材包裹的方法B）改变温度法：通过控制温度制备微囊C）液中干燥法：系指先把囊材溶液作为分散相分散于不溶性的溶剂中形成乳滴，然后除去乳滴中的溶剂而固化成囊的方法2、化学法1）界面缩聚法：界面聚合法，系指当亲水性或亲脂性的单体在囊心物界面处于引发剂和表面活性剂的作用发生聚合反应而生成聚合物，包裹在囊心表层周围形成微囊的制备方法2）化学辐射法：系用聚乙烯醇或明胶作为囊材，在乳状液状态下以γ射线照射，使囊材在乳状液表面发生交联成囊的办法3）物理机械法：借助流化技术使囊心物与囊材的混合液同时分散成雾滴并迅速蒸发或冻结成微囊，或将囊心物单独分散、悬浮，用囊材包被而成（四）微球的制备1、乳化分散法：系指药物与载体材料溶液混合后，将其分散在不相溶的介质中形成类似油包水或水包油型乳剂，然后使乳剂內相固化、分离制备微球的方法1）加热固化法：系指利用蛋白质受热凝固的性质，在100~180摄氏度的条件下加热使乳剂內相固化、分离制备微球的方法2）交联剂固化法：系指对于一些遇热易变质的药物可采用化学交联剂使乳剂內相固化、分离制备微球的方法3）溶剂蒸发法：系指将水不溶性载体材料和药物溶解在油相中，再分散于水中形成O/W型乳液，蒸发內相中的有机溶剂，从而制得微球的方法2、凝聚法3、聚合法1）乳化/增溶聚合法：系将聚合物的答题用乳化或增溶的方法高度分散，然后在引发剂的作用下使单体聚合，同时将药物包裹成微球的方法2）盐析固化法：交联聚合法（五）影响微囊和微球粒径的因素1、影响微囊粒径的因素1）囊心物的大小2）囊材的用量3）制备方法4）制备温度与搅拌速度5）附加剂的浓度2、影响微球粒径的因素1）药物浓度2）附加剂的影响3）制备方法4）搅拌速度与乳化时间（六）质量评价1、形态、粒径及其分布的检查2、载药百分量与包封率的检查3、释药速度的检查4、有机溶剂限度的检查5、突释效应或渗漏率的检查6、其他检查二、纳米粒（一）概述1、分类：1）药物纳米晶：药物直接制成纳米尺度的晶体，并制成适宜制剂供临床使用2）载药纳米粒：药物以溶解、分散、吸附或包裹于适宜的载体或高分子材料中形成的纳米粒，包括聚合物纳米囊、聚合物纳米球、药质体、固体脂质纳米粒、纳米乳、聚合物胶束2、特点：1）改善难溶性药物的口服吸收2）延长药物的体内循环时间3）增强药物跨越血脑屏障的能力4）增强药物的靶向性5）可用做生物大分子的特殊载体（二）载体材料1、天然高分子：脂类、糖类、蛋白质2、合成高分子：PLA、PLGA（美国FDA批准可用于注射给药的载体）（三）药物纳米晶的制备制备方法分类：自下向上法（从药物溶液中制备纳米尺度的结晶）、自上向下法（大颗粒药物分散成纳米尺度的结晶）1、沉淀法：先将药物溶解到适宜的良溶剂中形成溶液，然后将药物溶液加入另一不良溶剂中析出结晶的方法2、研磨法：先将药物粉末分散在含表面活性剂的溶液中，与研磨介质一起放入专用的研磨机内，撞击研磨从而粉碎获得纳米结晶的方法3、乳化溶剂蒸发法：系指先乳化后蒸发有机溶剂制备纳米混悬剂的一种方法4、高压匀质法：先将药物微粉化制备成混悬液，然后在高压匀质机的高压泵作用下，强行通过匀化阀的狭缝制得纳米混悬剂的方法5、乳化溶剂扩散法：系指先乳化后通过有机溶剂扩散析出药物结晶的方法（四）载药纳米粒的制备1、乳化聚合法：将单体分散于含乳化剂的水相中形成胶束或乳滴，后遇引发剂等发生聚合，聚合反应终止形成固体纳米粒2、凝聚法：是指采用加热变性、化学交联以及盐析脱水而使高分子材料凝聚的方法3、分散法1）乳化溶剂蒸发法：将药物溶解或分散于韩载体材料的有机溶液中，然后加入水相中乳化形成O/W型乳状液，减压挥发除去有机溶剂而得到的纳米球2）乳化溶剂扩散法3）超临界流体快速膨胀法：将聚合物溶于一种超临界流体中，该溶液经导管引入并由一喷嘴快速喷出，由于超临界流体快速膨胀汽化，使聚合物以纳米粒的形式迅速沉降4）超临界反溶剂法4、纳米粒的修饰1）穿透生物屏障纳米粒2）长循环纳米粒3）靶向性纳米粒：抗体修饰纳米粒、配体修饰纳米粒（五）质量评价1、形态和粒度分布：应为球形或类球形，平均粒径和粒度分布应符合要求2、再分散性3、包封率和泄漏率4、突释效应：0.5小时内的释放量应低于包封药物总量的40%5、有机溶剂残留6、其他检查三、脂质体（一）概述（二）脂质体的膜材料1、中性磷脂：磷脂酰胆碱2、负电荷磷脂：酸性磷脂，磷脂酰甘油3、正电荷脂质：硬质酰胺、胆固醇衍生物、油酰基脂肪胺衍生物4、胆固醇（三）脂质体的理化性质1、相变温度：温度升高时，脂膜由胶晶变为液晶时的温度2、膜的通透性3、膜的流动性4、脂质体的荷电性（四）脂质体的分类1、按脂质体的结构分1）单层脂质体：由一层双分子脂质膜形成的囊泡2）多层脂质体：是双分子脂质膜与水交替形成的多层结构的囊泡2、按脂质体的性能分类1）普通脂质体：由一般脂质组成的脂质体，包括上述单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体2）长循环脂质体：隐形脂质体，空间稳定脂质体，脂质体被神经节苷脂、磷脂酰肌醇、聚乙二醇等在脂质体表面高度修饰，交错重叠覆盖在脂质体表面，形成致密的构象云3）特殊功能脂质体：热敏脂质体、pH敏感脂质体、配体修饰脂质体、免疫脂质体（五）脂质体的功能特点和作用机制1、脂质体功能特点1）淋巴系统趋向性2）被动靶向性3）主动靶向性4）物理化学靶向性2、脂质体作用机制1）吸附2）脂质交换3）内吞4）融合5）渗漏6）酶消化（六）脂质体制备方法1）脂质与所需包裹的脂溶性物质溶于有机溶剂形成脂质溶液，过滤除去少量不溶性成分或超滤除去致热源，后除去有机溶剂使脂质干燥成脂质薄膜2）使脂质分散在含有需要包裹的水溶性物质的水溶液中形成脂质体3）纯化脂质体4）对脂质体进行质量分析1、薄膜分散法：将膜材溶于适量有机溶剂中，脂溶性药物可加在有机溶剂中，减压除去溶剂，使脂质在器壁上形成薄膜，加入含水性药物的缓冲液，进行振摇即得2、过膜挤压法：将膜材溶于适量有机溶剂中，脂溶性药物可加在有机溶剂中，减压除去溶剂，使脂质在器壁上形成薄膜，加入含水性药物的缓冲液振摇，然后将粗分散脂质体通过不同孔径聚碳脂膜挤压粉碎3、French挤压法：将薄膜分散法制得的大脂质体放入French压力室，在很高的压力下挤压4、逆向蒸发法：将膜材料溶于有机溶剂，加入待包封药物的水溶液进行短时超声，直至形成稳定的W/O型乳剂，减压蒸发有机溶剂形成脂质体1）脂质加入50ml茄形瓶中，加入3ml三氯甲烷溶解，旋转蒸发器上减压蒸发三氯甲烷，在内壁形成脂质薄膜2）加入3ml乙醚或三氯甲烷，溶解脂质膜后，加入1ml含水溶性物质的缓冲液形成两质薄膜3）超声至混合物形成均匀W/O型乳剂，可放置30分钟不分层4）将制成的乳剂在旋转蒸发仪上减压蒸发有机溶剂至凝胶形成5）继续减压蒸发5~10分钟形成脂质体混悬液6）混悬液形成后继续减压蒸发干燥5~10分钟除去有机溶剂，最后充氮气至醚味消失7）可通过透析除去残余有机溶剂注意问题1）形成凝胶后会产生大量气泡，此时真空不宜过大，否则损失脂质2）当1ml的水溶液脂质浓度低于7.5mol时，凝胶过程不明显3）一般脂质旋蒸温度在20~25摄氏度，超声温度为4摄氏度，Tc高的脂质旋蒸温度为45摄氏度4）有机溶剂的选择有机溶液的密度与缓冲液相当时易完成乳化，因此常用乙醚5）水相与有机相的比：乙醚：水=1:3，异丙醚：水=1:66）脂质体的大小与脂质的组成和所用溶剂有关5、化学梯度法1）pH梯度法：多比柔星举例A）空白脂质体的制备：以pH为4的300mmol/L枸橼酸水溶液为介质，采用逆向蒸发法或薄膜法制备空白脂质体B ）用1mol/L的氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液调节上述空白脂质体混悬液的pH为7.8，得到脂质体内膜为酸性，外部为碱性的脂质体C）将多比柔星用pH7.8的Hepes缓冲液溶解，60摄氏度孵育D）在60摄氏度孵育下，将脂质体混悬液与多比柔星溶液混合并轻摇，孵育10~15分钟即可2）硫酸铵梯度法A）空白脂质体的制备：以120mmol/L硫酸铵水溶液为介质，采用薄膜分散法制备空白脂质体B）用5%葡萄糖溶液中透析除去脂质体外部硫酸铵，使脂质体内部为高浓度硫酸根，脂质体膜外为低浓度的硫酸根C）将盐酸多比柔星用少量水溶解D）在60摄氏度孵育条件下，将脂质体混悬液与多比柔星溶液混合并轻摇，孵育10~15分钟即得6、其他制备方法钙融合法：将磷脂酰丝氨酸等待负电荷的磷脂加入钙离子，使之相互融合，加入EDTA后除去钙离子，即产生单层脂质体（七）质量评价1、包封率与载药量2、形态与粒径观察方法：1）光学显微镜：将脂质体混悬液稀释，取一滴放入载玻片上或滴入细胞计数板内放上盖玻片，观察脂质体大小和数目，然后按其大小分档计数，然后算出各档所占总数的百分数，观察形态并拍照2）电子显微镜法：A）负染：常用金属为磷钨酸和钼酸铵，方法为点滴法和喷雾法（喷雾法会改变脂质体分布）B）冷冻蚀刻3）激光散射法3、泄漏率4、磷脂的氧化程度：氧化阶段：单个双键的偶合、氧化产物的形成、乙醛的形成与键断裂1）氧化指数的测定：检测双键偶合指标，将磷脂溶于无水乙醇后测定在233nm和215nm处的波长2）氧化产物的测定：丙二醛（MDA）在酸性条件下与硫巴比妥酸反应，反应产物在535nm处有特异性吸收四、植入剂（一）概述植入剂（implants）：系将药物与附小制成小块状或条状的供植入体内的无菌固体制剂1、植入剂的分类1）固体载体型药物植入剂：系指将药物分散或包裹于载体材料中，以柱、棒、膜、片剂等形式经手术植入给药的植入剂2）泵型药物植入剂：系指将携载药物药物的微型泵植入体内发挥疗效的制剂理想的植入泵：A）能长期缓慢输注药物且能调节释放效率B）动力源可长期使用和埋植C)可通过简单的皮下注射等方式向泵中补充药液D)药液贮库室大小适宜E)可长期与组织相溶3）原位凝胶型药物植入剂：系将药物与聚合物溶于适宜溶剂中以原位凝胶形式植入的一类制剂2、植入剂的作用1）延长药物作用时间2）增强药物生物活性（二）植入剂的材料1、固体载体型植入剂材料1）生物不降解型材料：硅橡胶时生物相容性、无毒、释放速率理想的材料2）生物可降解型材料：聚乳酸、乳酸、聚乙内酯2、原位凝胶植入剂材料（三）植入剂的制备1、溶剂浇铸法：利用有机溶剂及水作媒溶，使药物及辅料溶解，待有机溶剂及水部分挥发后得到半固体混合物，再置于浇铸装置中浇铸成适宜形状，干燥后制得一定规格的植入剂，经灭菌即得2、熔融挤出法：将药物与辅料按比例混合，于加热环境下熔融混合，将熔融物固化后得到的固体粉碎成小颗粒，填充于挤出装置，在一定温度下将熔融的固体分散体挤入模具中，室温冷却固化脱模，灭菌即得3、压膜成型法：将药物与辅料共同溶于有机溶剂后形成溶液，经喷雾干燥，形成粒度极小的固体粉末，用液压机压成片状，灭菌即得（四）质量评价1、植入剂所用辅料必须是生物相容的，可用生物不降解型，也可用生物降解型，前者在一定时间内要取出2、植入剂需进行释放度测定。
药物制剂的设计
三、制剂的剂型与药物吸收
1、固体制剂与药物吸收 固体制剂中药物的吸收主要受到溶 固体制剂中药物的吸收主要受到溶 出过程和透过生物膜转运过程的限制 出过程和透过生物膜转运过程的限制 溶出过程包括崩解、分散、溶解等， 溶出过程包括崩解、分散、溶解等， 受药物的溶解度、粒度、 受药物的溶解度、粒度、晶型等因素的 影响 脂溶性、 的药物来说， 对于脂溶性 溶出较慢的药物来说 对于脂溶性、溶出较慢的药物来说， 此过程为限速步骤
2、油/水分配系数
药物的油/ 药物的油 / 水分配系数是药物亲脂性 的指标， 的指标 ， 与药物透过生物膜转运的能力 密切相关。 密切相关。 水分配系数（ 油/水分配系数（P）代表药物在油相 和水相中的比例 P=药物在油相中的浓度/ P=药物在油相中的浓度/药物在水相中的 药物在油相中的浓度 浓度
2、医学检索引擎
医学目录（ Directory） 医学目录（Medical Directory）： Medical Matrix （ 医 源 /) (/) 包括4000多个医学网址 包括4000多个医学网址 4000 ）
第十五章 药物制剂的设计
§15-1 15药物制剂设计的目的 药物制剂设计的目的
概述
①确定适当的给药途径和给药剂型； 确定适当的给药途径和给药剂型； ②选择合适的辅料，筛选处方 选择合适的辅料， ③制定制备工艺，优化工艺条件 制定制备工艺，
药物制剂设计的主要内容
在处方前， ① 在处方前 ， 全面掌握药物的理化 性质、药理作用与药动学特性； 性质、药理作用与药动学特性； ② 确定最佳的给药途径 ， 并选择适 确定最佳的给药途径， 当的剂型； 当的剂型； ③选择合适的辅料或添加剂 ④优化处方和制备工艺
处方前研究的主要任务
药物制剂分析
则：
V0 − VX 24.85 − 12.67 mx = ms × = 0.1060 × 99.8% × V0 − VS 24.90 − 12.50 12.18 = 0.1060 × 99.8% × = 0.1039 g 12.40
含量百分率为：
测定结果 表示方法
原料： %（w/w） 制剂：标示量的百分数
§2.片剂的分析 片剂的分析
崩解时限
常规分析项目
外观、色泽和硬度 溶出度/ 释放度
片剂检查
特殊检查 含量均匀度
重量差异
平均重量 0.30 g以下 以下 0.30 g或以上 或以上 重量差异限度 ±7.5% ±5.0%
？包衣片
崩解时限 介质、方法、 介质、方法、时限 检查装置 不同制片类 型的差异
缓释控释制剂 肠溶制剂 透皮贴剂
注意： 溶出度 释放度检查， 释放度检查 注意：做溶出度/释放度检查，不再做崩解时限
溶出度/释放度
介质、方法、 介质、方法、时限 检查装置
结果判定： 溶出度：参见教材P354 释放度：参见教材P355
水 滑石粉、硫酸钙 （过滤） 糖 后 淀粉 糊精 蔗糖 乳糖 生 成 葡 萄 糖 干扰 定 定 剂) 干扰 、 ) 酸 CMC-Na PVP 干扰 测定 HClO4 定 均 解
含量均匀度 概念：指小剂量或单剂量口服固体制剂、 粉雾剂或注射用无菌粉末中的每片(个)含 量偏离标示量的程度 。 需作含量均匀度检查的制剂
1.片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末，每片(个)标示 量小于10mg或主药含量小于每片(个)重量5%者； 2.其他制剂，每个标示量小于2mg或主药含量小于 每个重量2%者； 3.透皮贴剂。
例. 复方新诺明片分析 (SMZ和TMP双波 长分光光度法) SMZ
《药剂学》-第十五章 药物制剂的设计(全部)ppt课件
5．顺应性 指病人或医务人员对所用药物的接受程度。 长期用药：注射（刺激性、疼痛） 口服（体积大、难于吞咽）
顺应性包括：制剂的使用方法、外观、大小、 形状、色泽、嗅味。
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三、制剂的剂型与药物的吸收
剂型因素对药物的吸收及生物利用度有很大影响。 主要表现在药物的起效时间、作用强度、作用持续 时间、毒副作用等。药物的吸收除了受生理因素的 影响外，主要取决于制剂中药物的释放速度与数量。 同一药物不同剂型间吸收差异很大，因此生物利用 度也不同。
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药物制剂的设计包括以下几方面的内容
1. 药物制剂处方前的研究工作，包括有关药物 的文献检索，药物的理化性质测定、药理学、 药动学数据的掌握。 2. 根据药物的理化性质、治疗需要，结合临床 前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合各 方面因素，选择合适的剂型。 3. 选择适宜的添加剂或辅料；考察制剂的各项 指标；优化处方和制备工艺。
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（三）生物药剂学及给药途径和剂型的确定
生物利用度（吸收）是决定药物口服或注射给药的 一个重要指标。 生物利用度>60%：如：地西泮、阿司匹林、苯妥 英钠（口服）。 30%<生物利用度< 60%：如: 林可霉素、心得安、 利多卡因（口服、注射）。 30%<生物利用度：如胰岛素、干扰素（ < 1%）、 庆大霉素（2%）。
第十五章
药物制剂的设计
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复习
举例说明流变学在药剂学（乳剂、混悬剂、软 膏剂）中的应用？ 剂型设计、处方组成及制备、质量控制 混悬剂：助悬剂的选择、稳定性、流动性 乳剂：粘度（处方组成） 软膏剂：附着性、铺展性、粘度
2
内容提要
药物制剂的设计基础 药物制剂处方前的研究工作（包括有关药物的 文献检索，药物的物理化学性质测定以及药物 制剂的优化设计）。重点讲述药物的多晶型、 药物的分配系数。 介绍药物的分析方法与药物的配伍及相容性。 制剂处方的优化设计
矿产
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
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第十五章药物制剂分析一选择题（一）单选题1．药典（2000版）用高氯酸液滴定枸橼酸乙胺嗪片（规格100mg/片）取供试品10片，精密称定得2.000g，精密称取0.5000g，依法滴定，消耗0.1000mol/L的高氯酸液6.40ml，每1ml的高氯酸（0.1mol/L）相当于39.14mg枸橼酸乙胺嗪，该供试品含量相当标示量为（）。
A．99.5% B．103.3% C．100.2% D．101.0% E．99.0%答案：C2．单剂量固体制剂含量均匀度的检查是为了（）。
A．控制小剂量固体制剂单剂中含药量的均匀程度 B．严格重量差异的检查C．严格含量测定的可信程度 D．避免制剂工艺的影响 E．避免辅料造成的影响答案：A3．药物的紫外光谱参数，可供指认（）。
A．确认是何种药物 B．分子结构中的各种基团C．分子中共轭骨架的有、无及主要属性 D．分子量的大小 E. 分子中是否含杂原子答案：C4．凡检查含量均匀度的制剂不再检查（）。
A．不溶性微粒 B．重量差异 C．溶出度 D．融变时限 E. 崩解时限答案：B5．溶出度测定的结果判断标准中，除另有规定外，规定限度Q应为标示量的（）。
A．60% B．70% C．80% D．90% E. 30%答案：B6．肠溶片在盐酸中检测崩解时限，崩解时间为（）。
A．5min B．15min C．60min D．120min E. 40min答案：D7．溶出度测定时应控制液温为（）。
A．370C±0.50C B．370C±1.00C C．370C±20C D．370C±10C E．370C±1．50C答案：A8．硬脂酸镁除对配位滴定法产生干扰外，在下列含量测定方法中，还可以产生干扰的是（）。
A．酸碱滴定法 B．紫外分光光度法 C．非水溶液滴定法D．电位滴定法 E．置换滴定法答案：C9．硫酸亚铁片的含量测定应选择（）。
A．高锰酸钾法 B．硫酸铈法 C．溴量法 D．亚硝酸法 E．碘量法答案：B10．为了消除注射液中抗氧剂硫代硫酸钠对测定的干扰，在测定前加入的物质是（）。
A．氨试液 B．醋酸 C．盐酸 D．丙酮 E．甲醛答案：C11．测定硼酸软膏中硼酸含量时，消除基质干扰的方法是（）。
A．加热液化直接测定法 B．溶解基质后直接测定法C．提取分解法 D．灼烧法 E．滤除基质后测定法答案：A12．欲排除注射液中的亚硫酸钠．焦亚硫酸钠等抗氧剂的干扰，一般采用掩蔽剂与其反应，常用的掩蔽剂有（）。
A．丙酮和甲醇 B．乙醇和甲醛 C．甲醛和三氯甲烷 D．甲醛和丙酮 E．溴水和丙酮答案：D13．下列常规检查项目中，不属于片剂检查的是（）。
A．重量差异 B．崩解时限 C．溶出度 D．微生物 E．含量均匀度答案：D14．下列说法不正确的是（）。
A．凡规定检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限检查B．凡规定检查释放度的制剂，不再进行崩解时限检查C．凡规定检查融变时限的制剂，不再进行崩解时限检查D．凡规定检查重量差异的制剂，不再进行崩解时限检查E．凡规定检查含量均匀度的制剂，不再进行重量差异时限检查答案：B15．对于平均片重在0.30g以下片剂，我国药典规定其重量差异限度为（）。
A．±3% B．±5% C．±7.5% D．±10% E．以上均不对答案：C16．片剂重量差异限度检查法中应取药片（）片。
A．6片 B．10片 C．15片 D．20片 E．2片答案：D17．含量均匀度检查主要针对（）。
A．小剂量的片剂 B．大剂量的片剂 C．所有片剂D．难溶性药物片剂 E．以上均不对答案：A18．下列关于溶出度的叙述错误的是（）。
A．溶出度检查主要适用于难溶性药物B．溶出度检查法分为转蓝法和浆法C．溶出度检查法规定的温度为37℃D．凡检查溶出度的片剂，不再进行崩解时限检查E．溶出度与体内的生物利用度直接相关答案：E19．注射剂中加入抗氧剂有许多，下列答案不属于抗氧剂的为（）。
A．亚硫酸钠 B．焦亚硫酸钠 C．硫代硫酸钠D．连四硫酸钠 E．亚硫酸氢钠答案：D20．药典规定，采用碘量法测定维生素C注射液的含量时，加入（）为掩蔽剂，消除抗氧剂的干扰。
A．氯仿 B．丙酮 C．乙醇 D．甲酸 E．以上均不对答案：B21．中国药典规定，硫酸亚铁片的含量测定采用（）法以消除糖类赋形剂的干扰。
A．高锰酸钾法 B．铈量法 C．碘量法D．溴量法 E．络合滴定法答案：B22．复方阿司匹林片中咖啡因的含量测定方法为（）。
A．滴定法 B．剩余碘量法 C．配合滴定法D．银量法 E．以上都不是答案：B23．为了防止阿司匹林的水解，在制备复方阿司匹林片时，常加入（）为稳定剂。
A．水杨酸 B．枸橼酸 C．醋酸 D．甘露醇 E．淀粉答案：B24．复方APC片中扑热息痛的含量测定方法为（）。
A．碘量法 B．酸碱滴定法 C．亚硝酸钠法D．非水滴定法 E．以上均不对答案：C25．制剂分析含量测定结果按（）表示。
A．百分含量 B．相当于标示量的百分含量C．效价 D．浓度 E．质量答案：B26．中国药典规定，凡检查溶出度的制剂，可不再检查（）。
A．水分 B．崩解时限 C．重量差异 D．溶解度 E．融变时限答案：B27．旋光法测定葡葡萄糖注射液时加入（）加速变旋。
A．H2SO4试液 B．氨试液 C．吡啶 D．稀硝酸 E．三氯甲烷答案：B28．非水滴定中，硬脂酸镁干扰的排除采用（）。
A．草酸 B．HCl C．HAC D．H2SO4 E．氢氧化钠答案：A29. 下列定量方法中，糖类赋形剂对其产生干扰的是（）。
A．配位滴定法 B．酸碱滴定法 C．非水滴定法D．氧化还原滴定法E．紫外-可见分光光度法答案：D30. 配制10%硫酸镁注射液，其含量应为标示量的95%—105.0%。
下列含量符合规定的是（）。
A．8.5% B．9.5% C．10.6% D．9.4%E．11.0%答案：B31. 用非水滴定法测定乳酸钠含量时，排除溶剂水所采用的方法是（）。
A．105o C 干燥1小时 B．减压干燥 C．干燥剂干燥D．水浴挥干E．自然挥干答案：A32. 对离子交换法产生干扰的是（）。
A．氯化钠 B．葡萄糖 C．糊精 D．甘露醇E．色素答案：A33. 测定硼酸软膏剂中硼酸含量时，消除基质干扰的方法是（）。
A．加热液化直接滴定法 B．溶解基质后直接滴定法 C．消除基质后测定法D．提取分离法E．灼烧法答案：A34．醋酸可的松微晶25g硫柳汞0.01g氯化钠3g聚山梨酯801.5g羧甲基纤维素钠5g注射用水加至1000ml硫柳汞的作用（）。
A.抗氧剂B.渗透压调节剂C.助悬剂D.止痛剂E.防腐剂答案：E35．醋酸可的松微晶25g硫柳汞0.01g氯化钠3g聚山梨酯801.5g羧甲基纤维素钠5g注射用水加至1000ml氯化钠的作用（）。
A.抗氧剂B.渗透压调节剂C.助悬剂D.止痛剂E.防腐剂答案：B36. 糖衣片和肠溶衣片的重量差异检查方法（）。
A. 与普通片一样B. 取普通片的2倍量进行检查C. 在包衣前检查片芯的重量差异，包衣后再检查一次D. 在包衣前检查片芯的重量差异，合格后包衣，包衣后不再检查E. 除去包衣后检查包衣的重量差异答案：D37. 崩解时限是指（）。
A. 固体制剂在规定溶剂中溶化性能B. 固体制剂在规定溶剂中的主药释放速度C. 固体制剂在溶液中溶解的速度D. 固体制剂在缓冲溶液中崩解溶散并通过筛网所需时间的限度E. 固体制剂在规定的介质中崩解溶散并通过筛网所需时间的限度答案：E（二）配伍选择题（1-2题共用备选答案）A．15min B．1h C．30min D．1.5h E．5min1．糖衣片，薄膜衣片应在盐酸溶液中在（）内崩解。
2．泡腾片在水中应在（）内崩解。
答案：1．B 2．E（3-4题共用备选答案）A．丙酮 B．正丁醇 C．氯仿 D．甲醇 E．乙酸乙酯3．碘量法测定维生素C注射液的含量时，选用（）为掩蔽剂。
4．碘量法测定安定注射液的含量时，选用（）为掩蔽剂。
答案：3．A 4．D（5-9题共用备选答案）A．溶剂水 B．氯化钠 C．甲醛 D．滑石粉 E．硬脂酸镁5. 即对配位滴定法，又对非水滴定法产生干扰的是6. 在分析液体制剂时被称为掩蔽剂的是7. 可用恒温干燥法去除的干扰物质是8. 可滤过排除的干扰物质是9. 对离子交换法产生干扰物质是答案：5.E 6.C 7. A 8.D 9.B（10-13题共用备选答案）A. 溶出度B. 含量均匀度C. 干燥失重D. 重量差异E. 澄明度10. 小剂量片剂检查（）。
11. 注射剂检查（）。
12. 颗粒剂检查（）。
13. 难溶性片剂检查（）。
答案：10. B； 11. E； 12. C； 13. A（14-16题共用备选答案）A. 糖类赋形剂B. 辅料氯化钠C. 赋形剂硬脂酸镁类D. 溶剂油E. 辅料枸橼酸14. 对高锰到钾法有干扰15. 对高氯酸滴定法有干扰16. 对EDTA法有干扰答案：14.A 15.C 16.C（三）多选1．片剂中常用的赋形剂有（）。
A．淀粉．糊精．蔗糖 B．乳糖 C．硫酸钙 D．硬脂酸镁答案：ABD2．属于注射剂常规检查的项目有（）。
A．不溶性微粒 B．热源试验 C．无菌试验 D．装量差异或装量答案：ABCD3．某注射用无菌粉末的装量差异限度为±10%，其规格可能是（）。
A．0.1 B． 0.12 C．0.15 D．0.20答案：ABC4．能通过加酸使其分解的抗氧剂有（）。
A．亚硫酸钠 B．焦亚硫酸钠 C．硫代硫酸钠 D．亚硫酸氢钠答案：ABCD5．胶囊剂的装量差异为±7.5%，其平均装量可能为（）。
A．0.30 B． 0.25 C． 0.35 D． 0.50答案：ACD6. 对加有亚硫酸氢钠这类抗氧剂的制剂进行含量测定时，下列哪些容量分析方法受干扰（）。
A. 中和法B. 碘量法C. 铈量法D. 重氮化法E. 配位滴定法答案：BCD7. 片剂的标示量即（）。
A. 规格量B. 相对百分含量C. 百分含量D. 每片平均含量E. 生产时的处方量答案：BE8. 用非水滴定法测定片剂中主药含量时，排除硬脂酸镁的干扰可采用（）。
A. 有机溶剂提取法B. 加入还原剂法C. 加入掩蔽剂法D. 加入氧化剂法E. 加有机碱中和答案：AC9. 注射剂检查项目有（）。
A. 崩解时限B. 澄明度C. 装量D. 热原试验E. 无菌试验答案：BCDE10. 片剂的检查项目有（）。
A. 装量差异B. 一般杂质检查C. 崩解时限D. 片剂生产和贮存过程中引入的杂质E. 重量差异答案：CE二、填空1．中国药典收载的溶出度测定方法有．和。
答案：转篮法．桨法．小杯法2．注射剂的常规检查项目 ． 和 。