依折麦布

依折麦布及片剂
项目简介
项目摘要：
项目名称高血脂治疗药依折麦布及片剂注册类别3+6
国内外注册及上
市情况国外：由先灵葆雅和默克公司共同研制，FDA2002年10月批准上市。

国内：2011年7月批准。

益适纯，依折麦布片，10mg 8月江苏豪森申请3+6
知识产权情况¾国内无化合物专利，主要为制剂专利、工艺专利、组合物专利。

¾与本项目相关的专利主要为制剂专利和工艺专利，可以绕过，不影响成本。

项目优势¾原发性高胆固醇血症
本品作为饮食控制以外的辅助治疗,可单独或与HMG‐CoA 还原酶抑制剂（他汀类）联合应用于治疗原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症，可降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇(LDL‐C)、载脂蛋白B(Apo B)。

¾纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）
本品与他汀类联合应用，可作为其他降脂治疗的辅助疗法（如LDL‐C血浆分离置换法），或在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL‐C水平。

¾纯合子谷甾醇血症（或植物甾醇血症）
本品作为饮食控制以外的辅助治疗，用于降低纯合子家族性谷甾醇血症患者的谷甾醇和植物甾醇水平。

项目风险本项目具有一定技术难度，需要技术合作团队较丰富的工作经验。

异形片剂。

预计进度申报：2013年6月；
临床（等效性）：2014年。

立项建议¾制剂按6类申报，仅进行生物等效评价，开发周期短。

¾原料工艺成熟，具有技术竞争性。

¾制剂绕过专利，可申请新专利，并形成专利壁垒。

¾跟随SCHERING‐PLOUGH市场开拓步伐，大幅降低销售前期投入，经济效益非常明显。

¾项目研究基础扎实，可保证快速报批。

一、基本信息
（一）药物信息：
[通用名]：依折麦布片。

[英文名]：Ezetimibe Tablets。

[化学名] ：1‐(4‐氟苯基)‐3(R)‐[3‐(4‐氟苯基)‐3(S)‐羟丙基]‐4(S)‐(4‐羟苯基)‐2‐吖丁啶(氮杂环丁烷)酮。

[分子量]：409.4。

[分子式]：C24H21F2NO3。

[结构式]：
[适应症]：
1、原发性高胆固醇血症
本品作为饮食控制以外的辅助治疗,可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）联合应用于治疗原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症，可降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(Apo B)。

2、纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）
本品与他汀类联合应用，可作为其他降脂治疗的辅助疗法（如LDL-C血浆分离置换法），或在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

3、纯合子谷甾醇血症（或植物甾醇血症）
本品作为饮食控制以外的辅助治疗，用于降低纯合子家族性谷甾醇血症患者的谷甾醇和植物甾醇水平。

[给药途径]：患者在接受本品治疗的过程中，应坚持适当的低脂饮食。

本品推荐剂量为每天一次,每次10mg，可单独服用或与他汀类联合应用。

本品可在一天之内任何时间服用，可空腹或与食物同时服用。

[剂型]：片剂。

[类别]：原料化药3类，制剂化药6类。

（二）作用机制及特点
1、项目立项背景
心血管疾病是危害人类健康（特别是中老年）最常见、最严重的疾病之一，血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病以及其它心脑血管疾病的重要危险因素，调脂药可降低这些疾病的发生率和死亡率，对心血管疾病的防治产生积极的作用和深远的影响。

美国IMS Health公司的统计数据表明，2008年，全球调血脂药物市场已达到338.49亿美元，同比上一年增长了1.75%，占全球医药市场的4.38%，是仅次于抗肿瘤药物而居于第二位的重要品种。

2009年全球药品市场上，跻身500强中的15个调血脂药物已达到285亿美元，同比上一年增长了1.11%，占500强药品销售总额的6.6%，在前10大类主要品种中是仅次于肿瘤和高血压用药之后居于第三位的品种。

随着人民生活方式的转变水平和生活水平提高，我国以血脂异常为代表的心血管疾病发病率明显上升，基础临床市场巨大。

下表为我国居民血脂异常现状：
居民分类血脂异常
患病率(%)
高胆固醇血症
患病率(%)
胆固醇边缘性
升高率(%)
高甘油三酯血
症患病率(%)
低高密度脂蛋白
血症患病率(%)
18 岁以上居民18.60 2.90 3.911.9 7.4男性22.20 2.70 3.914.5 9.3女性15.90 3.20 3.99.9 5.4 18～44岁人群17.00 1.80 2.610.9 7.3 45~59 岁人群22.90 4.7 5.915.7 7.2 60 岁以上人群23.40 6.1 6.2 4.8 7城市21.00 4.1 5.114.2 7.1大城市20.20 4.5 5.213.3 6.6中小城市21.30 3.9 5.114.6 7.4农村17.70 2.4 3.310.9 7.5一类农村18.60 4512.8 6.3二类农村16.50 239.4 7.6三类农村22.20 2 2.614.3 10.1四类农村17.20 1.7 2.611.1 7.2
2、目标疾病治疗情况
目前临床应用和处在研发阶段的降脂西药按其降脂机理和化学结构又可分为他汀类，烟酸类，贝特类，胆酸鳌合剂类，多烯类以及新型降脂药和各种复方制剂。

(1)他汀类
又称3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶(HMG-CoA)抑制剂，是目前临床应用最广、疗效最好、深受广大医生和患者好评的降血脂药。

该类药物选择性抑制HMG-CoA使肝脏胆固醇合成受阻，引起细胞内胆固醇减少，反馈性调节细胞表面低密度脂蛋白(LDL-C)的活性，促进血浆中LDL-C 的清除，降低血浆LDL 的浓度。

他汀类还能改善血管内皮功能，直接抑制血管内膜和平滑肌细胞的增值，改变血液流变学特性，改善血管扩张力，改善心肌灌注和凝血功能，这是其改善甚至逆转动脉粥样硬化等心脑血管性疾病的重要机制。

他汀类还能使载脂蛋白B100(apoB100)显着下降，高密度脂蛋白(HDL-C)升高。

他汀类药物具有选择性好、疗效高、副作用少的特点，可明显降低由高胆固醇血症引起的动脉粥样硬化和冠心病的发病率和死亡率，是目前治疗高胆固醇血症的主导药物。

临床常用的药物有:洛伐他汀(Lovastatin)，辛伐他汀(Simvastatin)，普伐他汀(Pravastatin)，阿托伐他汀(Atovastatin)，氟伐他汀(Fluvastatin)，长效氟伐他汀缓释片，西立伐他汀(Cerivastatin，由于其严重的横纹肌溶解副作用已从市场撤销)。

他汀类药物的不良反应相对于其它降血脂药较少，主要有两类：一是由胆固醇前体物质甲羟戊酸合成受抑制所造成的体内代谢障碍，另一类是直接的毒性作用。

最常见的症状为轻度胃肠反应、鼻炎、鼻窦炎、头痛、咽痛、流感综合症、关节炎、胸痛、失眠等。

(2)贝特类
是降低甘油三脂TG水平最有效地药物，对LDL-C 疗效差。

其机理为激活核膜上过氧化酶体激活型增值型受体(PPAR)，增加脂蛋白脂酶(LPL)、载脂蛋白A1、A2 及LPL 的基因表达，减少apoC3 基因表达，增加血中apoA1、apoA2、HDL -C、LDL-C的浓度，减少apoC3浓度，使血中VLDL 加速降解，降低血浆中TG 水平；贝特类药物还能减少肝脏中VLDL 的合成与分泌，有效降低空腹TG 水平；贝特类还能通过抑制凝血、促进纤溶、影响导致动脉粥样硬化的因子产生等
非脂蛋白途径来发挥其抗动脉粥样硬化作用。

常用的药物有:非诺贝特(商品名：立平脂、力平之)；吉非贝齐(商品名：诺衡)及本扎贝特(商品名：阿贝他)。

主要作用是降低血清甘油三酯及升高高密度脂蛋白胆固醇，可轻度降低总胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇。

主要用于高甘油三酯血症的防治。

(3)烟酸类
烟酸类是最早应用的降脂药，属B 族维生素类，能抑制环磷腺苷(cAMP)的形成和脂肪组织分解，使血中游离脂肪酸和甘油含量减少，并抑制肠道吸收游离脂肪酸，从而降低血清中TG的含量;抑制肝脏合成VLDL，并使VLDL 释放减少，增加胆固醇的肠道排泄，降低血清中LDL 浓度。

此外，还可使HDL-C 分解减少，使其浓度增加。

目前常用的药物有:烟酸、烟酸维E 酯、烟酸肌醇酯、阿昔莫司(A cipimox，乐脂平)。

本类药物的不良反应主要表现为红斑、潮热、皮肤瘙痒、头痛、乏力等，与前列腺素的释放引起皮肤血管扩张有关。

用吲哚美辛可对抗治疗。

与其它类降脂药联合使用可减少不良反应。

（4）其他调脂药物：①鱼油制剂：它们都含有从海洋鱼类中提炼出来的多价不饱和脂肪酸，主要可以降低甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇，防治动脉粥样硬化与血栓形成。

近年来，许多患者服用“深海鱼油”与“多烯康”等，并无特殊的功效，没有受到推荐。

必须指出的是，这类产品的安全性与疗效还有待更多的临床验证。

②烟酸肌醇酯和以中草药为原料制成的降脂药物，尚缺乏大规模的科学临床验证，难以确定它们的治疗效果，通常不作为一线调整血脂的药物
3、作用机制
主要抑制肠道对膳食和胆汁中的胆固醇吸收而降低血总胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇，若联合他汀类药治疗可进一步提高疗效。

二、上市及注册信息
1、国内外原研/上市情况
原研：先灵葆雅和默克公司共同研制，FDA 2002年10月批准上市。

2、国内注册情况
国内上市情况：
A、进口：2011年7月25日批准上市；商品名益适纯；通用名依折麦布片；规格10mg。

B、国产：无。

三、知识产权情况分析
依折麦布国内专利主要包括组合物、组合物制剂方法、制剂、原料药工艺、晶型、用途等方面，其中需要注意的专利为：、
1.201080010596.3，包含依泽麦布的药物组合物的制备方法，实为制剂专利。

保护了干法制粒的制剂方法。

2.03817844.3，含有胆固醇吸收抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和一种稳定剂的
组合物，有权，实为制剂专利。

X
依替米贝与辛伐他汀的组合物，制剂方法可供参考。

3.200780007835.8，折替米贝组合物，审中。

制剂
限制了赋形剂的使用。

4.200980105599.2，固态药物剂型，审中。

制剂
一种共熔-挤出的固体制剂方法。

5.200980147518.5，新依泽替米贝制剂，审中。

制剂
保护了干法制粒的固体制剂方法。

6.200680033176.0，制备(3 R , 4 S)-4 -((4-苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟
苯基)-3-羟基丙基)-2-Β-丙内酰胺,一种合成依泽替米贝的中间体的方法，无权。

晶型
涉及晶型1的制备方法，可参考。

7.201110171600.0，依泽替米贝的制备方法和其的衍生物，审中。

晶型
保护了不对称还原的方法、晶型S的制备方法。

8.200880007504.9，依泽替米贝的制备方法和其的衍生物，审中。

晶型
保护了使用钯催化剂的氢转移还原方法、晶型S的制备方法。

9.200580047252.9，依泽替米贝多晶型，无权。

晶型
A、B两种晶型的制备方法，依泽替米贝m.p.=163℃，
由以上分析可见，本品主要制剂专利均可采取技术手段避开。

通过考察原研药使用的晶型，对晶型专利加以规避。

四、市场前景分析
1、适应症用药的总体市场分析
根据近年卫生部在全国范围内进行的中国居民营养与健康状况调查显示，18 岁以上居民高脂血症总患病率为18.6％，全国患者总人数达1.6 亿。

按照每人每日平均服用药物费用计算，降血脂药物的市场空间相当巨大。

下图为2003-2009年全国降血脂药物市场销售规模及趋势：
目前，他汀类药物仍未市场主流，占据半壁江山，但是作为与他汀类药物配伍使用的贝特类药物，其市场份额非常稳健，下表是2006-2009年主要品种市场变化：
排名药品名称
市场份额（％）
2007 年 2008
年 2009
年
1 阿托伐他汀35.8140.3
2 43.80
2 辛伐他汀25.5724.40 22.01
3 普伐他汀8.95 6.8
4 5.88
4 氟伐他汀 5.28 5.03 5.25
5 阿西莫司 6.30 6.0
6 5.11
6 非诺贝特 6.86 5.76 4.84
7 血脂康 4.59 3.98 3.20
随着我国大众生活水平的快速提高，高血脂病人的发病率呈直线上升趋势，国内市场将不断扩展；另一方面，他汀类药物在我国的使用日渐普及，而本品与他汀类药物联合用药所取得的良好疗效，以及联用治疗耐受性良好，且安全状况与单独用胆碱非诺贝特及阿托伐他汀无异，随着联合用药的广泛应用，将使胆碱非诺贝特有较好的市场开发前景。

国外正准备上市本品与他汀类药物的复方制剂，因此给国内临床复合用药提供了客观依据，依托他汀类药物的巨大市场基础，依折麦布的临床空间将是广阔的。

2、生产厂家市场情况分析
目前国内无依折麦布生产厂家。

依折麦布作为新型的降脂药物，可克服目前市场上已有的降脂药物的缺点。

依托临床和患者对益适纯的熟知，可以快速铺开市场，临床开发成本极低，开发速度快。

3、医保情况分析
目前国内尚无进口和国产品种，未进入医保目录和国家基本药物目录。

开发成为首家后，各地招标可享受单独定价权。

根据目标市场预期，可考虑分步骤实施进入医保计划。

五、可行性
1、原料
本品无化合物专利，但原料药及杂质合成难度较大。

目前研发部门已开发的制备方法与专利不冲突，且成本可控、质量稳定、原料中间体来源稳定。

目前已放大至公斤级。

杂质合成已经完成。

2、剂型
本品种需厂家具备普通片剂生产线。

品种现有专利均已成功绕过，在申请自有知识产权后，可以形成新的技术壁垒，确保品种的市场独占时间。

市售品种益适纯为异形片，与国外上市品种一致。

开发过程中，可根据企业实际情况，采用异形片。

六、风险评估
1、政策法规注册申报风险
研发部门具有丰富的产品开发经验，产品申报经验丰富，已报品种几乎无退审记录。

本品种前期研究均按照规范的新药开发流程，现已按照CTD要求准备了大部分资料。

在产品报产时，原研产品已过市场监测期，无政策阻力。

本品种无知识产权冲突，且为临床急需，申报过程无政策阻力。

在后续审评过程中，可充分发挥现有资源优势，根据具体情况采取相应对策。

2、技术风险
本品种的原料和制剂研究绝大部分工作均已完成，后续仅需根据厂家情况进行微调，在完成质量稳定性考察后即可顺利申报。

3、知识产权风险
该品种国内现有已申请专利主要集中于原研厂家申请的制剂工艺和中间体工艺，由于该品种认知率尚不充分，国内其他单位申请的专利较少，集中于工艺专利、组合物等。

经过周密的前期研究，已经成功绕过已发现的专利。

新开发的处方及工艺可以申请相应的制剂专利和工艺专利，形成新的知识产权壁垒，有利于项目申报和市场控制。

七、结论
¾依折麦布具有新的降脂作用机制。

¾制剂按6类申报，仅进行生物等效评价，开发周期短。

¾国内无其他厂家申报，可形成首仿格局，市场竞争少。

¾国内高脂血症发病率高，故适应症容量大。

¾原料工艺成熟，具有技术竞争性。

¾制剂绕过专利，可申请新专利，可利用专利壁垒。

¾跟随先灵葆雅市场开拓步伐，大幅降低销售前期投入，经济效益明显、可控。