心房颤动的基因学研究进展
心房颤动与单核苷酸多态性研究进展
说明了心房颤动的遗传异质性，也说明了药物不良
反应的个体差异。
３．Ｃｏｎｎｅｘｉｎ
房颤动无关，而ＫＣＮＥ４基因多态性Ｅ１４５Ｄ促进 心房颤动的发生。ＭＡ等Ｊ１３Ｊ将野生型ＫＣＮＥ４／ＫＣ— ＮＱＩ和ＫＣＮＥ４（１４５Ｄ）／ＫＣＮＱｌ分别表达与ＣＨＯ 细胞，通过膜片钳技术发现野生型ＫＣＮＥ４／ＫＣＮＱｌ 抑制ＫＣＮＱｌ电流而ＫＣＮＥ４（１４５Ｄ）／ＫＣＮＱｌ显著 放大ＫＣＮＱＩ电流。因此ＫＣＮＥ４（１４５Ｄ）多态性是一 种功能获得性突变。
亚基相互作用，可构成稳定的具有不同电生理特性
亚基通道钾电流，从而减少心房颤动发生的危险。由 于ＫＣＮＥ５基因是Ｘ连锁基因，在女性中Ｔ等位基 因多于男性，而至今对于心房颤动在男性中的发病
率多于女性尚无合理的解释１１５】，ＫＣＮＥ５基因多态性
也许能部分解释该种差异。
的通道复合体，并通过对仅一亚基的不同修饰，影响 ａ一亚基的通透性、门控特性、药物敏感性等。
ｏｎ
织受到不同牵张因素的影响，导致心肌组织重构而 诱发心房颤动的发生。 ５．自细胞介素６基因多态性研究显示，炎症通
过氧化应激影响心房结构和电生理重构，从而影响
ｔｉｏｎ．１９９８．９８：啡９５２．
ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｄｅａｔｈ：Ｔｈｅ Ｆｒａｍｉｎｇ，ｈａｍ Ｈｅａｒｔ Ｓｔｕｄｙ．Ｃｉｒ【＝ｌＩｌａ－
Ａｍ ｉｓ
ａ
Ｃｏｉｌ
Ｃａｒｄｉｏｌ，２００３，４１：
心房颤动的持续和复发。Ｍａｒｉｏ等Ｉ筮Ｉ对１１０例冠状动 脉搭桥术后患者进行研究发现，白细胞介素６基因
Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一６启动子一１７４ＧＧ基冈型与术后心房颤
１４１
Ｅｌｌｉｎｏｒ ＰＴ，Ｙｏｅｒｇｅｒ ＤＭ，Ｒｕｓｋｉｎ ＪＮ，ｅｔ ａ１．Ｆａｍｉｌｉａｌ
心肌纤维化与心房颤动的研究进展
中 图 分 类 号 Ｒ ５ ４ ２ ． ２ ３ ； Ｒ ５ ４ １ ． ７ ５
心肌纤维化 （ ｍｙ ｏ ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ａ ｌ ｉ ｆ ｂ ｒ ｏ ｓ ｉ ｓ ， ＭＦ ） 是 指 心肌 组织 中出现胶 原 纤维 过量 积聚 ， 胶原 浓度 显 著增高 ，
分 子包 括 ： 血 管 紧张素 １ Ｉ （ ａ ｎ ｇ ｉ ｏ ｔ ｅ ｎ ｓ ｉ ｎⅡ， Ａ ｎ ｇ Ⅱ）、 醛 固酮 、 儿茶 酚胺 、 结缔组织生长因子 （ ｃ ｏ ｎ ｎ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｔ ｉ ｓ －
Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ ） 以及 活性 氧 等 ， 其 可 激 活心 脏 成 纤 维 细胞 并
促进 其分 化 为肌 成纤 维 细 胞 ， 而 肌 成 纤 维 细胞 可 以
产生 ２倍 于成 纤维 细胞 的 Ｅ Ｃ Ｍ蛋 白， 并 且产 生多 种
常 以及收 缩 、 舒 张 功 能 障碍 ， 从 而 导致 心 房 颤 动 （ 房
维细胞和心肌细胞 Ｔ Ｇ Ｆ Ｉ ３ ． 的表达、 激活细胞外信号 调 节激 酶 （ Ｅ Ｒ Ｋ） 途 径增 加 胶 原 蛋 白合 成 ， 以及 增 加
活性 氧 的产 生进 而促 进 氧 化 应 激 这 三种 途 径 ， 促 进 ＭＦ的发生 和发 展 Ｊ 。而 Ｔ Ｇ Ｆ Ｉ ３ 主要 通过 激 活经 典 的Ｔ Ｂ Ｒ １ － Ｓ ｍ ａ ｄ ２ ／ ３途 径 ¨ 叫和非经 典 的 Ｔ Ａ Ｋ １ ／ ｐ ３ ８途
胶原 亚 型 比例 失 调 以及 胶原 排列 紊乱 的病 理 变化过
程 。现 已 证 实 ， ＭＦ是 多 种 心 血 管 疾 病 （ 如 心 肌 梗
死、 心律 失 常 、 心 肌病 和 心力 衰竭 等 ） 心 脏 结 构重 构
心房颤动的研究进展
心房颤动的研究进展【关键词】心房颤动心房颤动是一种常见的快速心律失常，60岁以上的人有1%出现房颤，随着年龄增长发生率成倍增加。
其中无器质性心脏病患者占3%~11%［1］。
Framingham 研究发现房颤患者死亡率较无房颤者高~倍［2］。
房颤的发生与年龄和基础疾病类型有关，高血压病是最易并发房颤的心血管疾病［3］。
伴发房颤的患者发生栓塞性并发症的风险明显增加。
为更好防治及减少相关并发症发生，国内外进行了大量研究，现已取得了丰硕成果。
本文将近年来相关资料复习，共同仁参考。
1 发病机制的进展房颤产生机制的研究，长达一个世纪之久，对其产生机制的认识，目前已突破了多发性小波学说，认为房颤发生时多种节律并存，将发生机制细分为始动、维持和终止几方面。
认为房颤发生既有局灶触发、局灶驱动，也有主导转子和维持房颤的高速电连接等多种因素参与。
新近研究表明，多数患者的房颤是短阵的异位冲动所诱发［4，5］。
江洪等［6］通过射频消融肺静脉口部可隔离和消除异常电活动而终止房颤，证实了起源于肺静脉和腔静脉（合称大静脉）肌袖快速电冲动的触发或驱动作用是房颤的主要发生机制之一的观点［7，8］，特别是阵发性房颤尤其如此。
同时发现自主神经在房颤的作用较过去认识不同，交感神经张力增高同样不可小视。
Zimmermann［9，10］研究发现：交感神经张力增高在房颤早期占优势。
伍伟峰等［11］研究证实：房颤与心房的血管紧张素系统激活有关。
房颤患者心房组织的血管紧张素Ⅱ受体1（AT1-R）和血管紧张素Ⅱ受体2（AT2-R）基因转录和蛋白质表达发生变化，心房在房颤时AT1-RB表达下调而AT2-R表达上调。
AT1-R的激活可引起心肌的肥厚和细胞外基质蛋白的积聚，同时也能影响心房收缩。
相反，AT2-R的激活则抑制增殖过程。
揭示了房颤引起心房结构的进行性改变，最后心房扩大和心房传输功能丧失。
王祥等［12］研究表明：心房颤动时心房组织内细胞外信号调节激酶（ERK1、ERK2）和血管紧张素转换酶（ACE）表述与心房组织结构改变的关系。
心房颤动的基因治疗研究进展
簸二÷霹攀蕤缓菰ＤＮＡ疼毒，奎径１９～戆Ｅｔｍ，ＡＡＶ舞ｒｅｐ
秘ｃａｐ基阑组成，并崴被终端骡Ｐ环绕。应糯于基裰治疗， 这两个撼因都可以被删除，留下ＩＴＰ包裹目的基因插入。蹦 熬，转基因治疗使弼艨癜毒及艨瘸毒微赖鹣裁髂转运基戮淡 减少免疫葳瘟，圊露它《默提裔对徽搬黪静渗透往，趱薅麓 爨转染鹩均匀性翻肖羧性¨“。 过去凡年，通避瘸毒载体终｛奉内心驻转基西秘渗疗穗 不凝褥麓证实。心臌憋基因转导主要有三释方法：冠袄瓣黥 （篱称冠脉）灌注法；心肌直接淀射法；经心瓤基因涂染转臀 法。Ｄｏｎａｈｕｅ等”酬掇遵了嚣爨瀵注法，郄主璐艨黎黪凌艨交 叉辫夹技术，这一方法是将导誊撬入左塞心尖，遥遵警管注 射商浓魔腺病毒，同时用另一根特制的导管在心导管的避 端交叉钳夹主、肺动脉ｌＯ～４０ ｓ。通过交叉钳夹主、肺动脉，
心房颤动的遗传学研究进展
心房颤动的遗传学研究进展△朱云才1，李小平2（1.遵义医科大学，贵州遵义563000；2.四川省人民医院心内科，成都610072）提要：心房颤动是临床最常见的一种心律失常，但其发病机制至今尚未明确。
近年来心房颤动与遗传相关的研究迅速增加，特别是离子通道相关基因。
因此，本文对离子通道基因KCNQ1、KCNE、SCN5A、SCN1B-SCN4B和非离子通道基因CX40、NPPA、ATRP、ROCK的突变进行综述，进一步探讨心房颤动的发病机制。
关键词：心房颤动；遗传学；离子通道中图分类号：R541.7文献标志码：A文章编号：1007-9688（2021）02-0232-04doi：10.3969/j.issn.1007-9688.2021.02.24·综述·心房颤动是临床常见的心律失常之一，可导致心力衰竭、脑卒中和其他部位的梗死，降低患者的生活质量［1］。
心房颤动已经成为一种常见的慢性病，Chiang等［2］预测到2050年亚洲估计会有7200万人罹患心房颤动，其造成的脑卒中患者将有290万人。
研究表明心房颤动与冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、瓣膜心脏病、心肌病、原发性高血压（高血压）、甲状腺机能亢进症、肥胖和睡眠呼吸暂停综合征有关，但在一些心房颤动患者中没有发现任何危险因素。
并且冰岛一项超过5000例心房颤动患者的研究显示：心房颤动患者的一级亲属的患病风险分别为一般人群的1.77倍（心房颤动患者≤60岁）与4.67倍（心房颤动患者年龄＞60岁）［3］。
卡罗琳等［4］研究发现，父母（至少一人）为心房颤动的人群患病风险为一般人群的1.85倍，而且当父母和后代的年龄都限制在75岁以下时，增加为3.23倍。
这些研究提示，心房颤动可能与遗传密切相关。
2003年陈义汉等［5］在一个四代心房颤动家系中发现KCNQ1的功能增益突变，证实遗传背景在心房颤动的发生中有重要作用。
近年来不断有研究在心房颤动患者中发现新的突变，本文将从离子通道基因突变和非离子通道基因突变两方面来阐述心房颤动的遗传学进展。
MicroRNA与心房颤动研究进展
以导致 内 向钙 离子 流 波 幅 显著 增 加 ， 使 电压 依赖 的 钙 离子 瞬 流 减 缓 ， 并 且 增 加 了 自发 钙 离 子 流 的 频 率 。ｍｉ Ｒ 一 １的过 度表 达增 加 了钙 调 蛋 白依赖 的蛋 白 激 酶 Ⅱ 的兰 尼碱受 体在 ￥ ２ ８ １ ４位点 的磷 酰化 ， 同时 伴 随 着 以特 化 亚 细 胞 域 为 靶 点 的 ２型 磷 酸 酶 的
【 关键 词】 Ｍｉ ｃ ｒ ｏ ＲＮＡ； 心房颤 动 ； 离子 通 道
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｉ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ３ — ６ ５ ８ ３ ． ２ ０ １ ３ ． ０ ４ ． ０ ０ １
Ｍｉ ｃ ｒ ｏ Ｒ ＮＡ（ ｍｉ Ｒ ＮＡ） 是 一 类 具 有 调 控 基 因 表
ｍｉ Ｒ － １ 和钾离 子通道 的主要 亚单位 （ Ｋ ｉ ｒ ２ ） 表达量与 内 向整流钾 离子 流 （ Ｉ ） 变 化 的相关 性 。在 房颤 患 者左 心房细胞 中 Ｉ 密 度显 著增 加 ， 并且 Ｋ ｉ ｒ ２ ． １蛋 白 的表 达量也增加 了 １ ． ５倍 ， 但 是 Ｋｉ ｒ 其他 亚单 位 （ Ｋｉ ｒ ２ ． ３ 、 ３ ． １ 、 ３ ． ４ ） 没有 变化 。大 约有 ８ ６ 的房 颤患 者心 房标 本中 ｍ ｉ Ｒ － Ｉ 水平 下 降 。在体 外超 速 刺激 心房 的 标本 切片 中也 发 现 Ｋ ｉ ｒ ２ ． １ 表 达 上 升和 ｍｉ Ｒ － １表 达 下 降。
变 化 的重 要 原 因 。现 已经 发 现 多 种 能 够 调 节 心 脏 离 子通 道 、 转运蛋 白、 钙 离 子 结 合 蛋 白 以及 其 他 相 关 基 因 的 ｍｉ Ｒ ＮＡ。 当这 些 相 关 蛋 白 的基 因 突 变 、
伊布替尼介导心房颤动机制的研究进展
㊃综述㊃伊布替尼介导心房颤动机制的研究进展刘梦蝶㊀陈延军518000深圳,北京大学深圳医院心血管内科,深圳大学医学部(刘梦蝶);518000深圳,北京大学深圳医院心血管内科(陈延军)通信作者:陈延军,电子信箱:chenyanjunhyd@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.05.014㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀伊布替尼是一种新型的抗肿瘤靶向药物,临床发现伊布替尼会增加患者心房颤动(房颤)的易感性㊂目前房颤的发生机制尚未完全阐明,研究者提出非靶向抑制可能是伊布替尼诱导房颤发生的主要机制㊂本文对其相关机制进行总结,阐述非心肌细胞在抗肿瘤药物介导心脏毒性研究中的重要地位㊂ʌ关键词ɔ㊀伊布替尼;㊀心房颤动;㊀脱靶效应;㊀心肌细胞;㊀非心肌细胞基金项目:深圳市科技计划项目(深科技创新ʌ2019ɔ33号)Research progress on the mechanism of ibrutinib mediated atrial fibrillation㊀Liu Mengdie,Chen YanjunDepartment of Cardiovascular Medicine,Peking University Shenzhen Hospital,Shenzhen University School of Medicine,Shenzhen518000,China(Liu MD);Department of Cardiovascular Medicine,Peking University Shenzhen Hospital,Shenzhen518000,China(Chen YJ)Corresponding author:Chen Yanjun,Email:chenyanjunhyd@ʌAbstractɔ㊀Ibrutinib is a new type of anti-tumor-targeted drug.It has been clinically found toincrease the susceptibility of patients with atrial fibrillation.At present,the mechanism of atrial fibrillationhas not been fully elucidated.Researchers have proposed that non-targeted inhibition may be the primary mechanism by which ibrutinib induces the occurrence of atrial fibrillation.This review summarizes therelevant mechanisms and illustrates the importance of non-cardiomyocytes in the study of antitumor drug-mediated cardiotoxicity.ʌKey wordsɔ㊀Ibrutinib;㊀Atrial fibrillation;㊀Off-target effect;㊀Cardiomyocytes;Non-cardiomyocytesFund program:Shenzhen Science and Technology Program Project(Shenzhen Science and Technology Innovation[2019]No.33)㊀㊀伊布替尼(ibrutinib)是一种高效的口服小分子布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton s tyrosine kinase,BTK)抑制剂,在临床上已被证实对B细胞淋巴瘤有显著疗效,2014年被美国食品和药物管理局(FDA)批准作为复发性及难治性慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)患者的一线用药㊂在随机对照研究(RESONATE-2)Ⅲ期临床试验中,伊布替尼的5年无进展生存期为70%和5年总生存期为83%㊂但近年来发现,长期服用伊布替尼治疗的患者心房颤动(简称 房颤 )的发生率显著提高(4%~16%)㊂这为伊布替尼在临床中的应用和发展带来了前所未有的挑战㊂目前,关于伊布替尼相关性房颤的分子机制研究甚多,但尚未得出明确结论㊂本文总结了以往对伊布替尼诱导房颤机制的相关研究,阐述了非心肌细胞在酪氨酸激酶抑制剂引发心脏毒性中的重要作用㊂由此我们提出,伊布替尼通过影响非心肌细胞的旁分泌功能,导致炎症因子和细胞介质释放,激活氧化应激信号通路,干扰心肌细胞和非心肌细胞之间的相互作用,从而引发心血管不良事件㊂这为我们探索该领域提出了新的研究思路㊂1㊀伊布替尼的 脱靶 效应伊布替尼是首个BTK共价不可逆抑制剂,BTK是B细胞受体信号通路上的重要组成部分,BTK的激活可调控信号通路的下游,控制细胞的增殖㊁生存和迁移活动[1]㊂BTK在CLL中过度表达或激活,会引起肿瘤细胞的增殖㊂伊布替尼能够与BTK活性位点上的半胱氨酸残基(Cys-481)不可逆地共价结合,从而抑制BTK阻断B细胞受体信号通路的传导,改变肿瘤微环境,抑制肿瘤B细胞的恶性增殖并诱导其凋亡,达到良好的抗肿瘤效果[2]㊂但研究发现,伊布替尼不仅仅作用于心脏组织中的BTK,也可与C-Src酪氨酸激酶(C-Src tyrosine kinase,CSK)㊁酪氨酸蛋白激酶Fyn㊁受体相互作用蛋白激酶3(receptor-interacting protein kinase3,RIP3)㊁MEK5等蛋白激酶进行可逆性结合,产生 脱靶 效应,从而导致心肌电生理和心脏结构的改变㊂非靶向抑制目前被认为是伊布替尼诱导房颤发生的主要机制㊂2㊀伊布替尼与房颤发生自伊布替尼上市以来,研究者们通过大量的回顾性及前瞻性研究发现,长期口服伊布替尼治疗的患者,房颤的发生率升高[3-6]㊂在伊布替尼治疗初发型和复发型CLL的RESONATE-2和RESONATE的Ⅲ期试验中,分别有28%和12%的患者因其毒性而停药,其中房颤的发生率分别为16%和11%[7]㊂Thompson等[8]研究发现,在服用伊布替尼3~6个月后,5%~9%的CLL患者发生房颤㊂Wiczer等[9]研究发现,在582例接受伊布替尼治疗的患者中,有76例发生房颤,6个月㊁1年和2年的累积发病率为5.9%㊁7.5%和10.3%㊂Baptiste等[10]采用多中心前瞻性研究方法,观察随访53例伊布替尼治疗的CLL患者,发现伊布替尼相关性房颤的2年发病率为38%,是未使用伊布替尼人群的15倍㊂同样,Ganatra等[11]对2166例伊布替尼治疗的患者随访18个月发现,有190例患者发生了房颤,发病率为8.15%㊂目前,已证实长期接受伊布替尼治疗可增加患者房颤的发生率,且房颤与心力衰竭和血栓栓塞密切相关㊂伊布替尼相关性房颤常常是患者停药的重要因素,因此,明确伊布替尼诱导房颤发生的主要机制,制定预防策略是目前面临的重大挑战㊂近年来,第二代高选择性的BTK抑制剂接连问世,包括阿卡替尼㊁泽布替尼等,在目前的临床随机试验中,虽尚未有严重的药物相关性房颤的报道,但此类药物的疗效还有待观察和考量㊂3㊀伊布替尼诱导房颤发生的机制3.1㊀磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B(phosphatidylinositol3 kinase-protein kinase B,PI3K-Akt)信号通路近年来,科学家通过体内和体外实验在细胞与分子水平上对伊布替尼诱导房颤的机制进行了大量的探索㊂Essa 等[5]曾提出,房颤发生可能与伊布替尼直接抑制在心脏组织中大量表达的BTK有关㊂然而,近期研究发现TEC(Tec protein tyrosine kinase)也在人类心脏组织中表达,且在心房组织中的表达量最高,McMullen等[12]提出伊布替尼除对心脏组织中BTK的靶向抑制作用外,对TEC也有靶外抑制作用,引起 脱靶 效应㊂PI3K-Akt信号通路是应激条件下心脏保护的关键调节因子,并且受BTK和TEC的共同调控[13]㊂伊布替尼可能通过抑制BTK及TEC的表达,阻断PI3K-Akt下游信号通路,从而增加心律失常的易感性㊂长期伊布替尼作用可抑制PI3K蛋白的表达,增加Na+内流强度,延长动作电位的持续时间,从而增加房颤的易感性(图1)㊂越来越多的研究证实,PI3K在细胞存活㊁增殖㊁肥大和心律失常方面起关键作用[14]㊂Wiczer等[9]也曾提出,心肌细胞BTK的调节可能与PI3K-Akt通路活性降低有关,但PI3KIbrutinib:伊布替尼;NOX2/4:NADPH氧化酶;ROS:活性氧;CaMKⅡ:钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ;SR:肌质网;RyR2:2型兰尼碱受体;Ca2+overload:钙超载;DADs:延迟后除极;AF:心房颤动;TGF-β:转化生长因子β;Fibrosis:纤维化;CSK:C-Src酪氨酸激酶;SFK:Src家族酪氨酸激酶;Inflamation:炎症;PI3K:磷脂酰肌醇3激酶;Akt:蛋白激酶B;K+:钾离子;Na+:钠离子;Ca2+:钙离子图1㊀伊布替尼诱导房颤发生的机制功能低下与房颤之间的关系尚不明确[11]㊂3.2㊀活性氧与钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(Ca 2+/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ,CaMKⅡ)信号通路近年研究发现,增强CaMKⅡ的活性可能是伊布替尼诱导心脏毒性的原因之一[15-16],CaMKⅡ是一种生物学标志物,它可将活性氧的增加与房颤联系起来㊂研究发现伊布替尼可增加活性氧的产生,激活氧化型CaMKⅡ,从而增加房颤的易感性㊂Yang 等[15]研究发现,长期暴露于伊布替尼的小鼠活性氧相关蛋白的表达增加,使CaMK Ⅱ中蛋氨酸(Met 281/282)氧化,增加2型兰尼碱受体(ryanodine receptortype 2,RyR2)上丝氨酸(Ser 2814)的磷酸化,导致钙稳态失衡,后除极增强,引发心脏的电重构㊂另外,活性氧的激活增加了转化生长因子β的表达,引起小鼠的心房纤维化,导致心房的结构重构,影响细胞间的电传导(图1)㊂由此他们猜测,通过抑制活性氧的产生,阻断CaMKⅡ-RyR2通路,可以预防伊布替尼相关性房颤的发生㊂3.3㊀CSK-Src 家族酪氨酸激酶(Src-family tyrosine kinase,SFK)信号通路伊布替尼不仅可抑制BTK,还可抑制其他激酶㊂在最新研究中发现,非BTK 靶点在伊布替尼诱导房颤中起一定作用[17-18],伊布替尼在治疗小鼠4周后导致心房纤维化及大量炎症因子产生,从而诱导房颤发生㊂在BTK 缺乏的小鼠上,得到了相同的结果㊂这表明 脱靶效应 是伊布替尼诱导房颤的主要机制㊂他们通过蛋白质组学分析确定,CSK 可能是伊布替尼诱导房颤的心脏特异性靶点㊂CSK 是SFK 的内源性 抑制剂 ,CSK 激活可使SFK 的羧基末端磷酸化,导致SFK 失活,后者主要参与细胞的增殖㊁分化㊁粘附和炎症反应等㊂CSK 在人类心脏组织中心房的表达水平高于心室㊂实验发现,在心脏特异性敲除CSK 基因的小鼠模型中重现了伊布替尼治疗小鼠的心脏表型㊂最终,研究者认为长期使用伊布替尼可抑制CSK 将SFK 羧基末端磷酸化,导致SFK 活性增强,引起心房的纤维化及炎症反应的激活,从而增加房颤的易感性(图1㊁2)㊂上述研究表明,CSK 是伊布替尼介导房颤的主要靶点㊂3.4㊀心肌电重构研究发现,心肌电重构是促心律失常的重要途径[19-20]㊂以往研究认为,蛋白质酪氨酸激酶抑制剂对兔心肌细胞中的钠电流有重要影响,并且相关实验也证实了钠电流的改变在蛋白质酪氨酸激酶信号通路中发挥重要作用[21]㊂同样,心肌细胞中钙调节失衡也会诱导心肌电重构,在伊布替尼治疗4周的小鼠模型中,发现心肌细胞内钙离子失衡会引发舒张期自发性钙释放,增加动作电位的延迟后除极,导致心律失常的发生[16,22-23]㊂Journal of the American Heart Association 上最新发表的文章中阐述了伊布替尼相关性房颤与窦房结细胞和心房肌细胞离子通道之间的关系,提出了伊布替尼通过阻断窦房结细胞的快速延迟整流钾离子电流和心房肌细胞的钠电流㊁瞬时外向钾电流通道,损害窦房结和心房肌细胞的传导,增加房颤的易感性[24](图1)㊂然而,有研究者提出了与以往不同的观点,认为长期伊布替尼治疗的小鼠不会改变左心房心肌细胞的动作电位和钠电流,并且电重构不是伊布替尼诱导房颤发生的主要原因[21-23]㊂然而,根据目前的研究结果,更倾向于将心肌电重构作为伊布替尼诱发小鼠房颤Antigen:抗原;B cell antigen receptor:B 细胞抗原受体;CSK activation:C-Src 酪氨酸激酶激活;SFK:Src 家族酪氨酸激酶;C-terminalphosphorylation:羧基末端磷酸化;inactivity:失活;differentiation:分化;proliferation:增殖;migration:迁移;Ibrutinib:伊布替尼;activity:活化;inflammation:炎症图2㊀伊布替尼作用于心肌细胞的CSK-SFK 信号通路的潜在性机制㊂3.5㊀人类多能干细胞(human pluripotent stem cells,hPSC)的应用小鼠在生理㊁病理方面不同于人类,未经处理的小鼠很难发生房颤,因此较难构建小鼠房颤模型㊂hPSC衍生的心肌细胞(hPSC-CMs)是一种新型药物筛选工具,已被用于细胞水平上模拟各种类型心律失常的电紊乱㊂在Laksman 等[25]和Shafaattalab等[26]的研究中,以hPSC衍生的心房肌和心室肌细胞为研究对象,发现伊布替尼可缩短hPSC-CMs 动作电位时程,增加钙瞬态持续时间,增强hPSC-CMs的延迟后除极,最终触发房颤㊂上述研究首次证实了hPSC衍生的心房肌和心室肌细胞的特异性毒性㊂hPSC-CMs已成为临床前药物筛选和心脏毒性机制研究的重要工具,通过对其衍生出的窦房结细胞㊁心房肌细胞及心室肌细胞进行研究,可特异性地观察伊布替尼对不同细胞的心肌毒性㊂3.6㊀非心肌细胞与心肌细胞的相互作用目前,伊布替尼对心肌细胞功能的影响已被广泛研究,但对非心肌细胞的研究少之甚少㊂在健康的心脏中,除心肌细胞外,还存在其他非心肌细胞共同维持心脏的功能,包括心脏成纤维细胞㊁内皮细胞㊁血管平滑肌细胞㊁免疫细胞和心脏祖细胞等[27-28]㊂最新研究表明,新型抗肿瘤药物可能通过增强或抑制非心肌细胞上的靶点发挥促心律失常作用[29]㊂成纤维细胞占非心肌细胞的90%,是心脏内最多的细胞类型,它与心肌细胞之间存在广泛联系㊂成纤维细胞通过分泌细胞外基质维持心脏结构,并且与心肌细胞共同促进心脏的同步收缩㊂此外,它可分泌许多化学介质和细胞因子影响心肌细胞的功能[30-31]㊂有证据表明,在抗肿瘤药物治疗的心脏成纤维细胞中出现活性氧积累和氧化应激增加,这将会导致心脏纤维化和潜在的舒张功能障碍[32-33]㊂Cho等[34]的实验证实,酪氨酸激酶抑制剂在体外对大鼠成纤维细胞产生显著影响,包括降低细胞活力㊁增殖和改变成纤维细胞分泌组基因的表达,激活多种促炎基因的关键转录因子㊂McMullen 等[30]用成年大鼠分离出的心脏成纤维细胞进行体外实验,发现经舒尼替尼(一种酪氨酸激酶抑制剂)治疗后,成纤维细胞的表型改变且细胞活性及数量减少㊂实验表明,舒尼替尼能够增加线粒体超氧化物的生成,氧化磷酸化CaMKⅡ,同时它也增加钙离子释放,诱导细胞的凋亡和坏死,最终引发心脏毒性㊂该实验首次证实了氧化激活CaMKⅡ信号通路是舒尼替尼在成纤维细胞中作用的潜在机制㊂并且,酪氨酸激酶抑制剂介导的心脏毒性可通过靶向抑制CaMKⅡ的表达来减少或逆转[30,35]㊂这些结果表明,心脏成纤维细胞可能是参与病理性心脏形成的重要细胞㊂伊布替尼也是酪氨酸激酶抑制剂中的一种,它已被证实在心肌细胞中通过增加活性氧的产生从而激活细胞肌质网中CaMKⅡ-RyR2通路,诱导房颤发生㊂大量研究表明,非心肌细胞在酪氨酸激抑制剂介导的心脏毒性中有不可或缺的作用,然而目前尚无有关伊布替尼通过影响非心肌细胞从而诱发房颤的报道及研究㊂由此我们提出猜想,伊布替尼通过影响非心肌细胞的旁分泌作用,产生多种炎症因子和细胞介质,从而干扰心肌细胞和非心肌细胞之间的相互作用,导致心脏毒性的产生㊂然而,心肌细胞与非心肌细胞之间的作用机制非常复杂,需要进一步研究以了解它们在心脏毒性中的作用,这可能是未来抗肿瘤药物引发心脏毒性研究的主要方向,通过对该领域的研究,可确定介导细胞通讯的分子靶点,供临床制定新的治疗策略,从而减少房颤的发生,提高患者远期预后和疗效㊂4 小结与展望长期伊布替尼治疗增加房颤发生的易感性在临床中已被证实,但伊布替尼对CLL和套细胞淋巴瘤等血液系统疾病的疗效也是显著的,因此尽快找到伊布替尼相关性房颤发生的潜在性机制是众多研究者正在努力的方向㊂本文从不同角度对最新的房颤机制进行概括和总结,发现伊布替尼的脱靶效应 是房颤发生的主要机制,非心肌细胞可能在伊布替尼介导心脏毒性中起重要作用,是该领域未来研究的新方向㊂通过对伊布替尼心脏毒性的探索,确定介导细胞间通讯的分子靶点,制定新的治疗策略,从而早期预防房颤的发生,减少临床心血管不良事件发生率,提高患者的生存率㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]Patel V,Balakrishnan K,Bibikova E,et parison ofAcalabrutinib,A Selective Bruton Tyrosine Kinase 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不同民族心房颤动的发生机制和危险因素研究进展
周 心 肌 为 ＨＮＫ２ 染 色 阳 性 ， 右 房 的 静 脉 经 房 间 １ 与
致 自主神经 重构 ， 表现 为 心 房交 感 神 经 活性 及其 异
质性 的增加 。Ｅ ｖ ｎ等ｎ ｌａ 。 进一 步 的研 究支持 了这 一
隔相 延续 。２ ０ ０ ４年 Ｈａｓａ ｕ ｒｅ ｌ 提 出 的“ 脉 ｉ ｇ ｅｒ 等 ６ ｓ 静
７８ ９
新 疆 医科 大 学 学报
Ｊ ＵＲ Ｏ ＮＡＩ ＯＦ Ｘ Ｎ Ｉ ＮＧ ＭＥ Ｉ ＡＩ ＵＮＩ ＲＳＴＹ ２ １ ｇ ， ４ ８ Ｉ ＪＡ Ｄ Ｃ ＶＥ Ｉ ０ １Ａｕ ． ３ （ ）
不 同 民族 心房 颤 动 的发 生机 制 和危 险 因素研究 进 展
南岳 龙 综述 木 胡 牙 提 审校
性 及 阿托 品注射后 的固有 心 率 ， 而且 可消 除起 搏 介 导 的持续性 房颤 ， 由此开 始 认识 到 改 变 自主神经 系
统 （ ＡＮＳ 张力 可 能 有助 于 消 除房 颤 。 目前 大 多数 ）
等 ［ 通过对 持续性 房颤 全模 型进行 Ｍａｓ ａｌ 脉 ７ ］ ｒ —ｈ ｌ静
结论 。他们 发现 ， 心房 的射 频 消融 不仅 可 降低 校 正
波” 假说认 为肺静 脉 的 快速 电活 动对 持 续性 房 颤 的
诱 发和维持 起着关 键 性 作 用 ， 为进 一 步揭 开 持续 这 性 房颤 的维 持 机 制 提 供 了新 的 思 路 和 方 法 。Ｐ ｒ ａｋ
心房颤动的基因治疗研究进展
动（ 简称房颤 ） 频率控制和节律控 制策略 … ， 在这些 研究 中 ， 并没有最合适 的药 物治 疗房 颤 ， 而且 转 复后 约 ５ ％ 的 患者 ０
都在一年 内复发 。对于 房颤 的非药物 治疗如 心律 失常 的外 科治疗 、 起搏及置入 心房除颤器和射频消融 的临床疗效 还不
素通过升高 Ｋ １５ｍ Ｎ ｖ． Ｒ Ａ和降低 Ｌ型钙通道 ｍＲ Ａ的表 达 ， Ｎ 可以使细胞外 向电流升 高并 降低 内向电流 ， 引起 动作 电位时
变的多因素特征 ， 而转基 因治疗或许可 以消除房颤又不 影响 心室 的电生理 。当前转基 因治疗房 颤的研 究还在起步 阶段 ， 研究主要集 中在细胞 的 电生 理评 价及转基 因方法 的有 效性
明显增加 ， 明其在心房 电重构 中起作用 。 说 ２０ ０ ２年 Ｌ ａ等 发 现了 ｍｎ ３ Ｇ等 位基 因与房颤 发病 ｉＫ ８
本原 因。此外 ， 其他的各种离子通道基 因表达 的异常也参 与
了房颤 的发 生 。Ｗａ ｎｂ ｔ ａｅ等 进 行 的研 究表 明， ａ 甲状 腺激
起 了重要作用 。Ｄ ｐｎ 等 认 为房颤不是因为某个单 一基 ｕ ｏｔ
因突变引发 ， 他提 出 Ｃ ４ Ｘ ０与心房的 电活动及 房颤 的发生也 有关 系。柯丹等 对 ７ ３例 风湿性 心脏 病接受 换瓣 手 术者
有密切关 系 ， 左房 大小 和 ｍｎ ３ Ｇ基 因型都 是房 颤 的独立 ｉＫ ８ 相关 因素 。黄鑫等 对 ３ ５例风 湿性心脏 病慢性房颤患者钙 调蛋 白表 达 的研究 ， 发现 房颤 时钙调 蛋 白含量 及 ｍＲ Ａ表 Ｎ 达 明显增加 ， 中钙调 蛋 白的含量在 左房增 加更 为 明显 ， 其 而 且随着房颤时 间的延长钙 调蛋 白的含 量及 ｍ Ｎ Ｒ Ａ表达 量也 逐渐增加 。 在 寻找血 管紧张素转换 酶 （ Ｃ ） 态性 与房 颤 的关 系 ＡＥ多 研究 中， ｓｉ等 Ｊ ０ ４年 发 现 血 管 紧 张 素 醛 固 酮 系 统 Ｔａ ０ ２ （ Ｓ 基 因多态性 与非 家族性器 质性 房颤相关 ， 对孤立性 Ａ Ｒ ） 但 房颤患者 的研究 未 能发 现 房颤 与 Ａ Ｅ基 因 ＩＤ多 态性 有 Ｃ ／ 关 。Ｇ ｕ ｉ ａｄｎ ｏ等 ２ ０ ０ ３年 研 究 表 明 白细 胞 介 素 （Ｌ）６ Ｉ ＿— １４ ／ ７ Ｇ Ｃ多态性与心脏手术 后的房 颤有 关 ， 明炎症反 应也 表
心房颤动的研究进展
AF伴预激者，也可选择电转复。
*
药物选择：
奎尼丁（Quinidine）: 口服1.2~1.6g/天，分次用，转复率为40~84%，适合于肾功能衰竭者，但副作用多。 普罗帕酮（Propafenone）:静脉注射，2mg/kg。口服，150~300mg，q8h。转复率45~87%，适合于无心脏病者或Ia类药物无效者。副作用包括致心律失常作用（proarrhythmia），中等度的负性肌力作用，胃肠道反应等。
4
*
常规处理----转复心律
01
02
03
04
排除心房血栓，可肝素化并即刻转复。
如左心耳看不清楚，也要先抗凝3周。
无论哪种方法，转复后均应继续应用华发令3~4周以防转复后血栓形成。
在没有二尖瓣病变及充血性心力衰竭患者，应首先考虑药物转复。
*
常规处理----转复心律
03
02
01
48内的AF，口服或静脉应用抗心律失常药转复成功率为60~90%。但时间长的AF仅15~30%可以转复。
*
概况
Paroxysmal（发作性）：可以自行终止，通常在48小时内，可以反复发作。
01
Persistent（稳定性）：通过化学或电转复可以恢复窦性心律。
02
Permanent（永久性）：转复失败或医生认为成功率很低。
03
*
常规处理----初发性房颤
2
1
大约有50%的新近发生的AF，就诊时已经自动转复为窦性心律。
静脉维持：5μg/kg/min。
口服：每天120~360mg。
疗效好，可能发生低血压。
与地高辛有协同作用，且增加其血药浓度。
基因治疗用于心律失常治疗的最新研究成果
基因治疗用于心律失常治疗的最新研究成果心律失常是一种常见的心脏疾病，它导致心脏的节律紊乱，可能引发心动过速、心动过缓、心房颤动等严重症状。
传统的治疗方法包括药物治疗和手术治疗，但这些方法往往只能控制症状，无法根本解决问题。
最近几年，基因治疗开始成为心律失常治疗的一种新兴方法，并取得了一些令人鼓舞的研究成果。
基因治疗是通过向患者体内输送特定的基因来修复或改变病理基因，从而恢复正常的心脏功能。
最新的研究表明，基因治疗可以针对心律失常的发病机制进行干预，从根本上修复异常的离子通道、调节心脏细胞电活动，从而达到治疗心律失常的目的。
一项最新的研究成果表明，一种名为“CAR-T细胞治疗”的基因治疗方法在心律失常治疗上取得了一定的突破。
这种治疗方法使用的是一种改良的淋巴细胞——CAR-T细胞，它们在体内被改造成具有靶向心律失常相关基因的能力。
研究人员通过将CAR-T细胞注入患者体内，使其能够精确地定位并杀死异常的心脏细胞，从而恢复正常的心脏电传导系统。
另外一项关于基因治疗的研究成果涉及到一种名为“CRISPR基因编辑”的技术。
CRISPR是一种新兴的基因编辑技术，它可以精准地剪切和编辑DNA，从而改变或修复异常的基因。
研究人员通过使用CRISPR技术，成功地修复了与心律失常相关的多种基因异常。
这项研究进展为基因治疗心律失常提供了新的可能性。
此外，一些研究还探索了利用基因治疗来增强心脏组织的再生能力。
近年来，科学家们发现，在心脏发生损伤后，心脏组织中存在一小部分具有再生潜能的心脏干细胞。
利用基因治疗技术，研究人员成功地激活并增殖这些干细胞，使其能够修复受损的心脏组织并促进心脏的再生。
尽管基因治疗在心律失常治疗领域取得了一些重要进展，但仍需面临许多挑战。
首先，基因治疗仍处于研究阶段，临床应用尚需要更多的验证和实践。
其次，基因治疗需要对患者的基因进行精确诊断，才能够设计出针对性的治疗方案。
此外，治疗剂量、疗程以及潜在的副作用也需要更加全面的研究和评估。
心房颤动研究新进展：微小RNA调控心房重构相关基因
Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ｏ ｖ ａ ｓ ｃ Ｍｅ ｄ． Ｆ ｅ ｂ ｒ ｕ ａ ｒ ｙ ２ ０ １ ４．Ｖ ｏ １ ．１ ９． Ｎ ｏ ． １
・
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
６ ９・
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综 述
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心房 颤 动 研 究 新 进 展 ： 微小 Ｒ Ｎ Ａ 调 控 心 房 重构 相 关基 因
杨 宇帆 朱文青
ｍｉ Ｒ Ｎ Ａ的表达有 种属 、 器官、 组 织和 细胞 特 异性 ， 即不
同的种属 、 器官 、 组织 和细胞 可能有着 不 同的表达谱 。Ｌ ｉ ａ ｎ ｇ 等ｌ １ ］ 发现 ， 人 类 心脏 中 最 丰 富 的 ２ ０种 ｍ ｉ Ｒ Ｎ Ａ ｓ为 ｍｉ Ｒ ． １ 、
Ｆ ｕ ｄ ａ ｎ Ｕｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ，Ｓ ｈ ａ ｎ ｇ ｈ ａ ｉ ２ ０ ０ ０ ３ ２，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ
Ｙ ｕ ｆ ａ ｎ ，Ｚ ｈ ｕ
Ｗ ｅ ｎ ｑ ｉ ｎ ｇ ． Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ，Ｚ ｈ ｏ ｎ ｇ ｓ ｈ ａ ｎ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ，
不 编码 蛋 白质的 ｍｉ Ｒ Ｎ Ａ在 Ａ Ｆ中的作用 。有 些实 验依据 也 显示 ． ｍ ｉ Ｒ Ｎ Ａ可能介 导调 控心 房 电重构 及 结构 重构 中 的相 关 基因 ， 而在 Ａ Ｆ的发生及发展 中起着重 要 的作用 。本 文就
ｍｉ Ｒ Ｎ Ａ与 Ａ Ｆ的 研 究 现 状 综 述 如 下 。
生 和持续的核心环 节 ， 它们 相互 结 合 ， 共 同构成 了 Ａ Ｆ的 电
生 理一 解 剖 学 基 础 。最 近 ， 与Ａ Ｆ相 关 的离 子 通 道 蛋 白质 表 达
心房颤动发病机制、预防和治疗研究进展
一、心房颤动的发病机制
心房颤动的病因多种多样，包括高血压、冠心病、心脏瓣膜病、糖尿病等。这 些疾病会引发心房肌细胞电生理特性改变，导致心房颤动发生。另外，老龄化、 性别、遗传等因素也可能增加心房颤动的发病风险。
在病理生理变化方面，心房颤动的主要变化包括心房肌细胞肥厚和纤维化、心 房内压力增高、以及心房肌细胞间通讯障碍等。这些变化不仅会影响心房的正 常收缩和舒张功能，还会导致心房电生理特性改变，增加心房颤动发生的风险。
2、非药物治疗：非药物治疗包括导管消融、外科手术和新型疗法等。导管消 融是通过导管头对肺静脉进行热消融或冷冻消融，以隔离肺静脉与心房之间的， 从而达到治疗心房颤动的目的。外科手术包括肺静脉环扎术和心房扑动术等， 但外科手术的疗效和安全性仍需进一步验证。新型疗法包括超声波疗法、基因 疗法和干细胞疗法等，但这些疗法的安全性和有效性仍需通过大规模临床试验 验证。
二、心房颤动的预防
心房颤动的预防主要包括生活方式的调整、控制病因和预防心房重构等方面。 具体措施包括：
1、健康饮食、适量运动，控制体重，戒烟限酒，避免过度劳累等；
2、控制高血压、冠心病、糖尿病等基础疾病，保持良好的血糖、血压和血脂 水平；
3、针对心房重构的预防措施，如使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等；
3、新型疗法研究：目前，许多新型疗法正在研究中，如细胞和分子疗法、基 因和药物载体疗法等。这些新型疗法将从根本上有针对性地治疗心房颤动，从 而改善患者的生活质量和预后。
四、研究进展
近年来，心房颤动的研究取得了很多进展。在病因和发病机制方面，研究发现 了一些新的分子和细胞生物学机制，如离子通道病、细胞间通讯异常等，这些 机制的深入研究将为心房颤动一种复杂的心律失常，其发病机制涉及多方面因素。在预防和治疗 方面，需要采取综合措施，包括药物治疗、非药物治疗和新型疗法研究等。随 着科学技术的不断发展和深入研究，我们相信未来将会有更加有效的预防和治 疗措施问世，以改善心房颤动患者的生活质量和预后。
心房颤动相关离子通道基因变异研究进展
近十余 年来 ， 随着分子生物学技术 和细胞电生理技术 在 心血管领域里 的应 用 ， 心房 颤动 （ 简称 房 颤 ） 的分子 遗传 学 病 因研究 取得 了重大 进展 ， 发现 了若 干家 族性 房 颤致 病 基
因， 以及 与 孤 立 性 房 颤 有 关 的 多 态 性 。 这 些 基 因 包 括 离 子 通
家 族 蛋 白 相互 作 用 ， 配 成 功 能 性 钾 通 道 。 Ｃ ｅ 装 ｈｎ等 在 一
个 四代房 颤家 系中 ， 利用 家 系遗 传连 锁 分析 、 卫 星定 位 、 微 Ｄ Ａ测序等方法 ， Ｎ 首先发现家族性房颤 的致 病基 因 Ｋ Ｎ １ ＣＱ。 该基 因突变系 Ｋ Ｎ １ ４ ８位 Ａ突变为 Ｇ所 致 （ ４ ８ ， ＣＱ 第 １ Ａ １ Ｇ） 由此 导致 １０位 丝氨 酸替 换为 甘氨 酸 （ １０ 。这 种突 变 ４ Ｓ ４ Ｇ） 仅存在 于房颤患者 ， 而家 系中非房 颤者 以及 １８例正常对 照 ８ 均未发现该 突变。作者分别将 Ｋ Ｎ １突变基因及野生型基 ＣＱ
因与 辅 助 基 因 （ Ｃ Ｅ 、 Ｃ Ｅ Ｋ Ｎ １ Ｋ Ｎ ２和 Ｋ Ｎ ３ 导 入 不 同 的 工 具 ＣＥ）
ＫＮ Ｃ Ｅ基 因家族成员 组成编码 的钾离子通 道小蛋 白 ，
由 Ｎ 端胞 外 区、 一 跨膜 区 、 一 胞浆 区三 部分构 成 ， 中胞 膜 Ｃ端 其 区只含一个跨膜 片段作 为辅助 ｐ亚基 。该类蛋 白单独表 达 一 时 ， 能产生 电流 ， 在翻译 过程 中与 Ｉ Ｎ １成孔 ０ 亚基 不 但 ＜ Ｑ Ｃ 【 一 相互作用 ， 可构 成稳 定 的具有 不 同电生 理特 性 的通 道复 合 体， 并通过 对 ｄ 亚基 的不 同修饰 ， 一 影响 一 亚基 的通 透性 、 门 控特性 、 药物敏感性等 。 １２ １ Ｋ Ｎ ２基 因突变 与房颤 ． ． Ｃ Ｅ Ｋ Ｎ ２基 因位于第 ２ ＣＥ １号
心外膜脂肪组织与心房颤动关系的研究进展
心外膜脂肪组织与心房颤动关系的研究进展一、内容简述随着心血管疾病的不断增加，心房颤动作为一种常见的心律失常疾病，已经成为全球范围内的主要死亡原因之一。
心外膜脂肪组织(Pericardium fat tissue)作为心脏的外围结构，具有重要的生理功能，如保护心脏、维持心脏稳定等。
越来越多的研究发现心外膜脂肪组织与心房颤动之间存在密切的关系。
本文将对心外膜脂肪组织与心房颤动关系的研究进展进行综述，以期为临床医生提供更多的诊断和治疗依据。
研究背景和意义随着心血管疾病的发病率逐年上升，心房颤动(AF)已成为全球范围内最常见的心律失常之一。
心房颤动不仅对患者的生活质量和预后造成严重影响，还与许多严重的并发症如心力衰竭、中风等密切相关。
深入研究心房颤动的发病机制和治疗方法具有重要的临床意义。
关于心外膜脂肪组织在心房颤动发生发展中的研究取得了重要进展。
心外膜脂肪组织是指心脏外侧的一层脂肪组织，其功能异常可能影响心血管系统的正常运行。
心外膜脂肪组织与心房颤动之间存在密切关系，这一发现为揭示心房颤动的病理生理机制提供了新的视角。
心外膜脂肪组织可以作为一种潜在的靶点，通过干预其功能来预防和治疗心房颤动。
通过对心外膜脂肪组织的研究，科学家们已经发现了一些与心房颤动相关的生物标志物和信号通路，这些发现为开发新的抗心房颤动药物提供了理论基础。
通过改变心外膜脂肪组织的代谢状态，有望降低心血管疾病的风险，从而减少心房颤动的发生。
心外膜脂肪组织在心房颤动的发生发展过程中起着关键作用，心外膜脂肪组织细胞因子的异常表达和炎症反应可能促进心肌纤维化和心房颤动的发生。
心外膜脂肪组织还参与了神经内分泌系统的调节，这也与其在心房颤动中的作用密切相关。
对心外膜脂肪组织的研究有助于我们更深入地了解心房颤动的病理生理过程，为其预防和治疗提供新的思路。
心外膜脂肪组织与心房颤动之间的关系研究对于揭示心血管疾病的发病机制、开发新型抗心房颤动药物以及改善患者的生活质量具有重要意义。
心房颤动的病因学研究进展
心房颤动的病因学研究进展张家兵综述,贺常萍审核(皖南医学院第二附属医院心血管内科,安徽芜湖241000) 摘要:心房颤动(简称房颤)是全球范围内最为多见的一种心律失常㊂由于可引起恶性心律失常㊁心力衰竭和血栓栓塞等并发症而表现出临床高致残㊁致死率,造成了日益严重的健康危害和医疗负担㊂目前心房颤动的发病机制仍未明确,但近些年从病因学角度的研究越来越备受瞩目,本文从炎性因子㊁肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)㊁B型钠尿肽(BNP)㊁维生素D㊁基因学等与房颤的关联研究做一综述㊂关键词:心房颤动;病因学;发病机制中图分类号:R541.5 文献标志码:A 文章编号:2096-305X(2018)02-0103-03Research Progress on Etiology of Atrial FibrillationZHANG Jiabing,HE Changping(Department of Cardiovascular Medicine,the Second Affiliated Hospital of Wannan Medical College,Wuhu241000China)Abstract:Atrial fibrillation(AF)is one of the most common arrhythmias in the world.Malignant arrhythmia,heart failure and thromboembolism can be caused by AF,bringing high disability and fatality rate,which contributes to increasingly serious health haz⁃ards and medical burdens.Though the pathogenesis of atrial fibrillation remains unclear,more and more attention are paid to the study of etiology in recent years.The association study of the inflammatory factor,renin-angiotensin-aldosterone-system(RAAS),B-type natriuretic peptide(BNP),vitamin D and genetics with atrial fibrillation is reviewed in this article.Key words:atrial fibrillation;etiology;pathogenesis 心房颤动是最常见的心律失常之一,截至2010年,全球房颤的男女人数估计分别为2090万和1260万,在欧洲和美国约有1/4的中年人会罹患房颤[1],亚洲的患病率约为1%[2],并且发病率和患病率随人口年龄的增长呈现递增趋势㊂目前在世界范围内,房颤仍然是卒中㊁心力衰竭㊁猝死和心脏疾病的主要原因之一,房颤转复窦性心律的各种治疗方法均有一定的复发率㊂由于患病人数庞大㊁危害健康深远㊁治疗难度突出等特点,房颤已然成为人们关心的公共卫生问题,对房颤病因学的研究也取得了有效进展㊂1 炎性因子与房颤炎性因子与房颤有明显的关联,但孰因孰果存在争议,近些年的研究更倾向于炎症和炎性因子是导致房颤的一个原因,其参与了心房的结构重构和电重构,导致左心房扩大和心房肌纤维化,缩短心房有效不应期,形成心房内微折返,促使了房颤的发生和维持㊂在这一领域研究较多的有高敏C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)㊁白细胞介素(interleukin,IL)和内皮素(endothelin,ET)等㊂1.1 C反应蛋白与房颤CRP由肝脏分泌,在房颤患者(尤其持续性房颤)体内显著升高,血浆CRP水平与持续性房颤患者的左房内径㊁左室收缩末期内径㊁左室重量成正相关㊂在炎症过程中,CRP促进心房肌细胞的变性㊁坏死㊁凋亡和胶原蛋白㊁纤维蛋白的沉积,导致心房纤维化,引起心房的结构重构;通过影响L型钙离子通道,导致心房肌细胞钙的大量沉积㊁细胞内外离子浓度改变以及电传导变慢㊁心房内微折返,引起心房的电重构[3]㊂而一项基于CRP与孤立性房颤的研究显示孤立性房颤组的血浆CRP水平和P波离散度(P-wave dispersion, P d)均明显高于阵发性室上性心动过速组,得出CRP可能是通过P d介导影响房颤的发生和维持[4]㊂房颤的复发与CRP存在密切联系,研究表明持续301锦州医科大学学报J Jinzhou Medical University2018Apr.39(2) 作者简介:张家兵(1983),男,安徽淮南人,在读硕士研究生,主要研究方向为心律失常的发病机制及临床治疗㊂ 通讯作者:贺常萍(1970),女,安徽芜湖人,主任医师,学士学位,主要研究方向为心律失常的发病机制及临床治疗㊂性房颤在成功复律后的1个月和6个月时间段内容易复发[5],而复发病例的血浆CRP水平明显增高㊂1.2 白细胞介素与房颤血清IL-6由多种细胞产生,是房颤的独立危险因素和预测因素㊂Gautam S等研究发现,在二尖瓣狭窄患者中,合并永久性房颤患者血清IL-6水平远远高于合并阵发性房颤和窦性心律的患者,68.2%的患者房颤组有中等至严重的自发回声对比,而正常窦性心律组仅有37.5%[6]㊂血清IL-6在左心房扩大和左心耳功能受损的病人中处于升高的水平,可引起组织因子㊁纤维蛋白原㊁凝血因子Ⅷ和血管性血友病因子的表达[7]㊂IL-17A产生于T细胞,是一种多效性促炎性细胞因子,在动物实验中,被发现与无菌性心包炎大鼠术后房颤的发生有关,IL-17A的升高刺激细胞释放IL-1β㊁IL-6㊁TGF-β,协同IFN -γ㊁TNF-α增强炎症反应,诱导心肌细胞凋亡和胶原蛋白㊁金属蛋白酶类的产生[8]㊂Chen等通过对IL-27基因多态性的研究,进一步证实了IL-27是房颤的病因之一[9]㊂血清IL-37和外周血单核细胞IL-37mRNA水平在房颤患者中明显升高,且在房颤的各个类型之间比较接近[10]㊂1.3 内皮素-1(ET-1)是一种内皮源性血管收缩肽,大内皮素-1是ET-1的含有38个氨基酸的前体,半衰期较长,血浆大内皮素-1水平在房颤患者明显高于正常人群,是房颤的独立预测因素㊂内皮素-1主要通过抑制L型钙离子电流,缩短心房动作电位持续时间和有效不应期,也有可能对肾素-血管紧张素-醛固酮系统有调节作用,增强心肌收缩功能,促进心肌细胞肥大,ET-1还可以通过刺激促炎性细胞因子(如白细胞介素-6)的产生诱发炎症[11]㊂2 RAAS的效应激素RAAS的效应激素包括肾素㊁血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮(Ald),研究发现在二尖瓣病变的患者中,合并房颤者局部的血管紧张素Ⅱ㊁醛固酮水平和循环的血管紧张素Ⅱ水平均较窦性心律者显著增高;而对于二尖瓣狭窄患者,房颤主要与循环和局部的血管紧张素Ⅱ有关,二尖瓣反流患者,房颤仅与局部血管紧张素Ⅱ显著相关[12]㊂局部RAAS的激活,阻断L型钙离子通道,导致心房肌细胞钙超载,缩短动作电位持续时间和心房不应期,引发心房间质纤维化和超微结构改变,导致左心房结构重构,从而参与房颤的发生和维持[13]㊂3 B型钠尿肽B型钠尿肽是在心室和心房壁张力增加时由心肌细胞分泌的一种激素,通常被当作诊断心力衰竭的一项指标[14]㊂近些年人们研究发现,一般人群发生房颤时BNP水平明显升高,这一规律在年轻患者中尤其显著[15]㊂有研究显示,血浆BNP水平在系统性硬化病患者发生房颤时明显升高,系统性硬化病的人群房颤发病率也比普通人群高,超声心动图提示可能与BNP导致左心室舒张功能不全和左心房负荷过重有关[16]㊂一般外科和创伤的ICU 住院病人在入院的前3d房颤的发生率普遍偏高,研究发现这一现象与这些病人的血浆BNP水平升高有关[17]㊂BNP成为房颤的独立危险因素,并且可能作为筛查房颤的一种手段,弥补心电图漏诊阵发性房颤的缺憾㊂4 维生素D维生素D是一种人体生命必需的脂溶性类固醇激素,具有氧化活性,可能降低心房的活性氧簇水平,减少致心律失常基质的形成,对RAAS具有负向调节作用,有利于正常血压的维持㊁降低心房结构重构;维生素D受体(VDR)存在于心脏的肌细胞和成纤维细胞,与活性维生素D3绑定后可维持心肌细胞钙的稳定,动物实验表明VDR可以调节心脏肥大,但能否调节心肌纤维化尚不清楚[18]㊂正常生理水平的维生素D可能对房颤的发生有抑制作用,维生素D缺乏与房颤密切相关㊂5 房颤的基因学5.1 下列基因的突变与房颤相关联:钾离子通道相关基因(包括KCNQ1㊁KCNE2㊁KCNE3㊁KC⁃NJ2㊁KCNJ5㊁KCNH2)㊁钠离子通道基因SCN5A㊁心房利钠肽前体(NPPA)基因㊁NUP155基因㊁缝隙连接蛋白40编码基因GJA5[19]㊂5.2 单核苷酸多态性(single nucleotide polymor⁃phism,SNP)对房颤的发病起重要作用,研究发现以下基因存在与房颤关联的SNP:IL-27基因㊁血管紧张素转化酶(ACE)基因㊁醛固酮合酶(CYP11B2)基因㊁内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)基因㊁基质金属蛋白酶(MMP)及其组织抑制因子(TIMP)基因㊁转化生长因子(TGF)β1基因㊁ZFHX3基因[20]㊂通过对房颤病因学的不断研究与探索,使得人们逐渐加深对房颤本质的认识,为房颤的治疗提供401锦州医科大学学报 2018年4月,39(2)新的思路㊂近些年,针对房颤病因的治疗如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)㊁血管紧张素受体拮抗剂(ARB)㊁维生素D3及基因疗法等已经处于研究阶段,相信在不久的将来一定会取得不断的突破㊂参考文献:[1] Arribas F,Roldan I,Luis MJ,et ments on the2016ESC Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation[J].Rev Esp Cardiol,2017,70(1):2-8.[2] Christopher XW,Alex B,Hung-Fat T,et al.Epidemiology ofAtrial Fibrillation:The Australian and Asia Pacific Perspective[J].Heart Lung and Circulation,2017,26:870-879. 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[20] 沈才杰,陈晓敏.心房颤动和基因多态性的研究进展[J].中国心脏起搏与心电生理杂志,2011,25(3):202-205.收稿日期:2017-11-02501张家兵,等:心房颤动的病因学研究进展。
心房电重构相关基因多态性与心房颤动易感性进展
心房颤动（房颤）是临床上常见的房性心律失常，其可引起周围动脉血栓形成，加重心力衰竭和卒中的危险，增加住院率、死亡率，严重影响患者生活质量。
国内资料显示，成人房颤患病率为0.77%[1]；国外资料显示，欧洲、北美白种人群中房颤较正常人群脑血管意外风险升高5倍，心力衰竭风险增加4倍，痴呆、猝死风险更是增高2倍之多[2]，因此，对于房颤发病机制的研究显得十分必要。
尽管关于房颤发病机制曾先后提出了多环折返、局灶驱动和自旋波理论等学说，然而其确切发生机制仍不清楚，目前，房颤发病机制的研究主要集中在心房电重构及结构重构两方面。
随着遗传分子生物学技术的不断发展以及人类基因组学研究的不断深入，越来越多的学者意识到房颤与基因多态性间的关系，使得单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的研究取得了一定的进展。
SNP主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异（替代、插入或缺失）所引起的DNA序列多态性。
SNP是人类可遗传变异中常见的一种，占所有已知多态性的90%以上，分布具有高密度性和高保守性[3]。
近年来，国内外曾报道心脏重构的基因SNP与房颤发生有关[4-5]。
现将与房颤发生有关的心房电重构中基因SNP研究进展综述如下。
1心房电重构1995年Wijffels等[6]首次提出心房电重构的概念，即房颤或快速心房率时引起心房肌细胞发生的电生理改变，主要表现为心房肌细胞有效不应期和动作电位时程缩短、传导速率降低等。
目前，心房电重构主要涉及心房肌细胞离子通道、缝隙连接蛋白及血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）的改变。
2房颤与心房肌细胞离子通道2.1房颤与内向整流钾离子通道基因多态性内向整流钾离子电流是细胞膜静息电位形成的主要电流，其家族基因包括KCNJ （KCNJ1~16）。
内向整流特性在动作电位3期相快速复极化过程中发挥主要作用，主要包括经典内向整流钾离子通道、三磷酸腺苷（ATP）敏感钾离子通道和乙酰胆碱激活钾离子通道等。
心房颤动的研究进展(下)
Ｃ ＡＣＮＡＩ ａ ｄｃ ｉｄ ｏｄａ ｓｎ ｅｅ ｉ ｐ ｙ Ｈ ｈｌ ｈ ｏ ｂ ｅ ｃ ｐｌ ｓ ． ｎ Ｎｅ ｒｌ２ ０ ５ ｎ ｅ Ａｎ ｕ ｏ， ０ ３， ４
ｔ ｙａｄｐｔｎ ａｌ ｌｅ ｔｒａ ｎｎ ｎ ｉｏ 叨．ｉｓｋ ｏ ａｇ － ａ ｏｅｔｌ ｆ－ｈｅｔ ｉｇｃ ｄｔｎ ｒｎ ｉ ｙｉ ｅ ｏ ｉ Ｔｄ ｓｒ ｒ ｅｅ Ｎ Ｌ ｆ ｅ 。０ ５ １５ ２ ）２ ９ — ７ ４ ｏ ｎ ２ ０ 。２ （０ ：７ ２ ２ ９ ｒ
１ Ｗ ｕ Ｓ，ｂ ｒａ ＭＣ， ｌｃ ａ ４ Ｉ ａｒ Ｍａｉｄ ｎ ＭＣ， ｔａ．ｅ ｔ ｌｃｆ ｉｅ ｉ ｕ ｏ ｅ １Ｃ ｎｒ ０ｅ ｄｓ ｌ ｓｄ ｅ ｔ ａ ＲＹＲ１ ｍｕｔｔ ｎ ｎ ｍｏ ｅｔａ Ｏ ｏ ａ ｅ ｔ ．ｒｉ ２ ０ １ ９ ａｉ ｓｉ ｒ ｎ ９ ％ ｆｐ ｔ ｎ ｓ Ｂ ａｎ，０ ６， ２ ｏ ｈ ｉ
（ 收稿 日期 ：０６ １－ ６ ２１ － ０ １ ） １ －
心房 颤 动 的研 究 进展 （
刘兆昶
（ 天津市第三医院 ， 天津 ３ ０ ５ ０ ２ ０）
大约 ２３非风湿性心房颤动患者 的卒 中是心源性 ，而不 ／ 是动脉硬化性脑血栓形成。瓣膜性心房颤动病人的脑卒 中和 其他部位动脉栓塞几乎都是 心源性 的。 国外另一项研究表 明， 心房颤 动的总人 口年发病率为 ０８ ％， 中Ｉ６ 的年 发病 ． ９ 其 ＞ ０岁 率为 ５９ 有 １ ％一 １ ％的脑卒中为心房颤 动所致 。 ． ％。 ６ ２ ． ５ 非瓣膜 性 心房颤 动导致 的脑 卒 中占心源 性脑 卒 中病 例 的 ５ ％一 ７ ０ ６． ９ｄ￣研 ｏ ｔ 。国内北京地 区马长生 等对 ５ ０ ／Ｊ ２ 例非瓣膜病 性心 房颤
心房颤动引起心房电重构机制
心房颤动引起心房电重构机制的分子生物学研究进展摘要心房颤动（AF）引起的心房电重构与离子通道、连接蛋白和血管紧张素及其受体的变化有关。
本文旨在探讨AF引起电重构的离子通道、连接蛋白和血管紧张素及其受体变化的分子生物学基础。
关键词心房颤动电重构离子通道连接蛋白血管紧张素分子生物学心房颤动（AF）是心律失常领域的研究热点，广大心电生理专家及临床心脏科医生对其发生机制、临床特点及治疗进行了积极探讨，获得较多可贵的资料。
近年来的研究发现，AF及快速心房起搏能引起心房电生理功能的改变，促使AF的发生和维持，这种现象称为心房电重构，现将其发生的分子生物学机制的近期资料综述如下:1、 AF或快速心房起搏引起的心房电重构：对AF或快速心房起搏引起的心房电重构有较多的研究资料。
Morillo等[1]通过动物实验发现，以400次/分的频率起搏心房能引起持续AF，且AF引起的快速心房激动是AF引起心房电重构的基础。
随后许多学者通过快速起搏心房的方法建立实验模型，来研究快速起搏所导致的心房电生理的变化，即心房电重构的特点。
部分研究证实[2，3]，AF能降低心房的有效不应期（AERP），AF发生数分钟AERP就会降低，但AERP的降低需持续数天致数周才恢复正常。
根据Janse提出的多子波理论[4] ，AF的发生并维持是由多个子波共存于心房，这些子波围绕着处于不应期的肌束或肌小岛激动，每一个子波在播散过程中可能消失、分裂或与邻近的子波融合，从而使整个心房激动与收缩处于紊乱状态，所以发生AF。
同时发现，AF的发生与维持与子波的数目有关，即在AF发生的心房中，其AF的发生与维持的基础是心房能容纳至少4-6个折返子波，否则AF不能发生或即使发生亦极易自行终止，而心房所能容纳的子波愈多AF亦愈易发生及维持。
AF波长等于AERP乘以传导速度，所以AERP的缩短导致AF波长缩短，这样心房内所能容纳的子波数目增多，AF更容易形成和维持。
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3.4特别注意：老年人（老年糖尿病病人控制血糖宜放宽，空腹6~7mmol/L，餐后2小时在8~10mmol/L，降糖药小剂量开始，缓慢调整为宜）、肾功不良病人易发生严重的低血糖症状；身体、营养状态欠佳，并发其他严重疾病的病人由于食欲不佳、进食少也易发生严重的低血糖症状，应住院强化治疗。
3.5注意合并药的相互作用：磺脲类降糖药同水杨酸类、磺胺类等可使胰岛素、磺脲类降糖药半衰期延长，在体内代谢缓慢，用药剂量须相应调整。
参考文献：[1]周秀华.急危重症护理学[M].2版.北京：人民卫生出版社，2007：260.[2]曾晓华.糖尿病低血糖128例临床分析.海南医学，2007，18（7）：76.[3]杨凤萍.糖尿病低血糖的相关因素及护理对策[J].现代护理，2005，11（10）：51.收稿日期：2010-09-07心房颤动（简称房颤）的特点是快速不规则的心房激动。
对房颤机制最为认同的理论是在心房多发子波再折返通道。
“多发子波假说”的主要特征是心房动作电位时间缩短和有效不应期延长。
同时心房电重构产生重要作用。
房颤是最常见的心律失常，65岁以上老年人患病率增加约6％。
在美国，据估计超过300万持续性房颤患者，到2050年这个数字预计将增加到560万。
40岁以上发展成为房颤机会约为25％。
房颤增加中风的危险约3~5倍，在美国每年房颤相关中风患者约为75，000例，占所有栓塞性中风约三分之一。
房颤可分为阵发性，持续性或永久性，阵发性房颤占所有房颤的35%~ 40％，阵发性房颤有30%~50％的机会转变永久性。
大多数房颤合并高血压，动脉粥样硬化，心肌病或瓣膜病。
在一项研究中，36％的房颤患者没有明显原因被称为孤立性房颤。
房颤的综合分子基础是不清楚的，但新兴遗传基础上对这种疾病的信息被阐明，在治疗和预防可能提供新的希望。
现将阐述房颤基因学进展。
1房颤与离子通道遗传改变离子通道病由于囊性纤维化导致跨膜电导调节因子处于隔离状态[1]。
一个的大基因家族编码离子通道中的400多相关蛋白质，其中超过总基因库的1％。
离子通道与酶是截然不同的，因为没有酶反应参与;相反，运输无机离子。
离子通道主要功能是通过膜水孔传导离子下调电化学梯度。
离子本身的运输很少有任何生理后果，但诱导瞬间膜电流和控制细胞膜电位。
离子通过单一的通道从细胞外表面进入细胞内C-末端结构域，距离是88A。
胞外弹性连接器连接内外螺旋到N-端和C端结构域。
现以阐明这个分子基础是如何调节中央孔的开合。
然而基因突变有助于确定分子基础在中央孔的功能，通过丧失功能，这个突变基因诱导长QT综合征。
以类似的功能分析方式，发现肌节蛋白突变导致家族性肥厚性心肌病[2]。
这些突变导致多个研究阐明在肌节蛋白另有一些功能未知的领域。
对于新抗心律失常药物的开发多个目标将成为可用。
1.1钾通道相关基因突变：钾通道是一个基本亚基的四聚体。
四聚体的不同亚基提供钾离子通道的多样性。
每个亚基包含有6个跨膜螺旋结构，氨基酸和羧基末端各在细胞膜一侧。
每个亚基包含一个电压传感器和形成中央孔。
四个亚基围绕中央孔形成单一的蛋白质。
该通道至少有三个时相：关闭时相，中央孔处于非传递状态；开放时相，中央孔传递约107离子每秒，产生10-12安培电流或皮安培；失活时相，在该通道不能打开或关闭。
通过膜电位改变使通道处于开放或关闭状态。
在每个通道总是由成孔单位（α亚基）有辅助单位（β亚基）组成，如那些在KCNE基因家族，来调节通道的功能。
1.1.1KCNQ1基因：尽管在1997年标定家族性房颤的第一个基因位点，但是直到2003年该基因才被测序。
在中国一个四代家族中显示为常染色体显性遗传。
基因位点是染色体11p15.5和基因KCNQ1，编码的α亚基心脏钾离子通道（IKs的）。
这α亚基与其他五个亚基结合形成的钾通道（KCNQ1，KCNE1，KCNQ1，KCNE2或KCNQ1-KCNE3，KCNQ1，KCNE4，KCNQ1-KCNE5）. 418A?G的突变，导致140位上丝氨酸替换甘氨酸。
显性遗传接近100％。
在几个物种140位上发现丝氨酸残基并位于KCNQ1的S1跨膜部分，位置接近质膜外基质表面。
表达野生型与突变型KCNQ1基因的COS细胞中，使用膜片钳技术显示在突变基因的细胞钾电流密度增加。
2005年，Robyn等[3]调查了50个房颤家系的先证者，在其中一个家系中发现了KCNQ1基因外显子的一个错义突变R14C，此家系中所有患者同时合并高血压及左房扩张。
随后该课题组研究发现R14C KCNQ1单独突变不足以诱发房颤，并提出了“二次打击”学说。
随着对KCNQ1基因研究的不断深入，在家族性房颤中发现KCNQ1基因不同位点的变异与房颤之间的密切联系，尤其是与家族性房颤的因果联系已逐步得到国内外学者的认可。
1.1.2KCNE2基因：KCNE2是KCNQ1-KCNE2通道的β亚基，产生钾背景电流。
79位点上C·G基因突变的杂交，编码KCNE2。
在房颤患上显示27位上的精氨酸替代半胱氨酸。
27位上的精氨酸替代半胱氨酸为常染色体显性遗传。
KCNE2突变在KCNQ1基综述与讲座心房颤动的基因学研究进展向建强综述，韩明华审校（昆明医学院附属一院心内科，云南昆明650032）【摘要】心房颤动（简称房颤）是最常见的心脏心律失常之一。
1997年，Brugada等确定了第一个常染色体10q22。
至今，另外7个基因位点被定位并测序了四个相关基因。
除了单基因疾病外，通过遗传的DNA多态性，使结构性心脏病患者易患房颤。
成千上万的单核苷酸多态性的基因芯片的发展将进一步阐明单核苷酸多态性致使易患房颤。
在未来10年内，参与房颤的大部分基因和单核苷酸多态性将可能被测定，以个人基因序列基础的治疗将发展。
将阐述到目前为止已鉴定了的相关基因突变，并简要讨论这些信息在实践中可能的影响。
【关键词】心房颤动；心脏疾病；遗传学文章编号：1009-5519（2011）02-0240-03中图分类号：R5文献标识码：A因COS细胞中KCNQ1-KCNE2电流密度显示在所有电压水平大幅提高。
同时也导致心房动作电位时程和不应期缩短。
1.1.3KCNE3基因：KCNE3基因编码MiRP2钾离子通道β亚基，与KCNQ1共同形成瞬间激活钾通道。
Lundby等[4]研究电生理记录显示突变的Kv4.3/KCNE3和Kv11.1/KCNE3活性增加，加快心肌动作电位复极，成为子波折返的攻击点，产生房颤。
因此KC-NE3基因失常可能是房颤开始并持续的基因学风险因素。
目前还没有KCNE4和KCNE5与家族性房颤的相关报道，有研究发现人群中KCNE4基因多态性E145D与房颤的发生有关。
2005年，对KCNE5基因T97C多态性与房颤的关系进行了研究，发现97T等位基因在对照组的频率显著高于房颤组，表明T等位基因与较低的AF发生率有关。
已知房颤在男性比在女性更普遍，由于KCNE5是X连锁基因，对其研究可能会有助于解释房颤危险性的性别差异。
1.1.4KCNJ2基因：对30个家族性房颤家系先证者的房颤候选基因进行研究，发现了房颤的第三个致病基因———KCNJ2。
KC-NJ2基因第277位鸟嘌呤核甘酸变为腺嘌呤核甘酸(G277A)，相应的其所编码的内向整流钾离子通道Kir2.1α亚基的第93位缬氨酸被异亮氨酸所替代(V93I)。
KCNJ2编码Kir2.1钾，钾通道影响心肌细胞钾电流。
Kir2.1钾是一个内向整流电流影响复极。
该基因错义突变，277位点上G·A，导致l93位点上缬氨酸替代异亮氨酸。
表达这种突变的COS细胞和人的胚胎肾细胞显示心房动作电位时程和心房有效不应期缩短。
过度表达野生型Kir2.1通道诱发房颤。
获得性房颤与增加的表达IK1通道相关。
Sanjayt 等[5]研究显示内向整流钾电流可能通过Kir2.1V93I突变或增加电流传导。
增加心房三维空间各向异性及折返环的存在期，从而促进房颤开始并维持。
1.1.5KCNJ5基因：KCNJ5基因编码乙酰胆碱诱导的内向整流钾离子通道Kir3.4亚基。
Calloe等[6]在对158例房颤人群进行基因分析时，在一个偶发房颤的患者身上发现KCNJ5基因杂合子突变，位于739位的鸟嘌呤被腺嘌呤所替代(G739A)，由此导致它所编码的Kir3.4钾离子通道亚247位的甘氨酸变为精氨酸(G247R)。
将突变及野生型的Kir3.4钾离子通道分别表达于CHO 细胞，通过膜片钳技术发现，Kir3(G247R)基础电流较野生型Kir3.4钾离子通道电流显著减少。
而将突变及野生型的Kir3.4钾离子通道共同表达于CHO细胞时，受抑制的电流及对乙酰胆碱的反应均有所恢复，在体内Kir3.4(G247R)受抑制的电流会得到野生型Kir3.4钾离子通道的部分代偿。
1.1.6KCNH2基因：虽然KCNH2基因被确定为长QT综合征相关，但是它某些时刻诱导短QT综合征。
这种综合征是与室颤，突然死亡和房颤相关。
KCNH2基因呈现错义突变，1764位点C·G，造成在588位上天冬氨酸替代赖氨酸。
程序电刺激在所有受影响的成员展示的心房和心室不应期缩短及诱导心房和心室颤动。
这种突变缩短心房动作电位时程和有效不应期。
QUN-SHAN WANG等[7]研究发现KCNH2基因中rs1805120突变可能增加获得性房颤发生风险。
1.2心房颤动与钠电流：目前编码心脏钠通道a-亚基的SCN5A 基因，负责为心肌动作电位0相，已广泛的研究[8]。
由于其在心肌动作电位0相的主要作用，SCN5A基因参与了几个主要心律失常。
功能获得性的突变，主要是由于它不能失活钠通道，与3型长QT综合征有关，钠通道功能不全与Brugada综合征有关，婴儿猝死综合症，及扩张型心肌病[9]。
SCN5A基因变体与孤立性家族性房颤有关，并与长QT综合征有关[10]。
2心房颤动与非离子通道遗传改变心房利钠肽前体（NPPA）编码心房肽。
心房肽调制心肌细胞离子电流的和缩短心房传导时间，这可能是一个潜在的心房内折返性心律失常的基质。
2008年，Hodgson-Zingman等[11]在一个房颤患者大家庭鉴定出NPPA框移突变。
张等[12]鉴定出与房颤有关最新的基因。
临床表型的特点是新生儿发病，与常染色体隐性遗传。
他们发现在NUP155基因突变，编码核蛋白一个成员。
NUP155基因突变与房颤关系仍不清楚，这一机制可能是与钙调节蛋白，离子通道的调节及目的基因表达有关，如热休克蛋白70。
相关的突变显示在热休克蛋白mRNA输入及热休克蛋白输出，表明NUP155失能造成基因和蛋白质的运输，从而导致疾病。
这个基因位于5p13，并与突然死亡有关。
心肌缝隙连接蛋白缝隙连接蛋白40选择性表达心房肌细胞，并且介导协调心房电活动。