手性合成简述及不对称碳碳键的合成

例如： α-烷基羧酸、相应的手性醇、 氨基酸等。 （4）辅基可以回收重复利用。
38
三、羰基不对称亲核加成反应
39
主讲专题：
1、羰基不对称亲核加成反应通式： 2、 10-mercaptoisoborneol体系—
手性醇的合成： 3、烷基金属对羰基化合物的加成。
40
1、羰基不对称亲核加成反应通式：
10-mercaptoisoborneol
44
3、烷基金属对羰基化合物的加成：
在手性配体存在下，烷基金属化合物对 羰基衍生物的亲核加成是有机合成中受到 最广泛研究的反应之一。
该反应的优点在于： 在催化量的手性配体存在下，可以从非
手性或潜手性的羰基化合物与非手性的烷 基金属反应，得到高对映选择性的产物— —醇。
金属元素。
56
3、产物构型判断的一般规律：
不对称醛醇缩合反应中，可以生成两个 手性中心： 毗邻的羟基、甲基的立体化学排列有一 对顺式对映异构体A和B，以及一对反式对 映异构体C和D。 简式结构式见下图：
57
A OH
B
OH
C OH
D OH
58
（1）顺式烯醇盐或顺式烯丙基金属盐， 倾向于产生顺式产物(A 或 B)；
3、酰基磺内酰胺体系的应用—— α-烷基羧酸和氨基酸的合成：
酰基磺内酰胺是一种 廉价的手性辅基。
NH SO 2
32
举例说明：α-烷基羧酸及相应醇的制备
磺内酰胺辅基1，首先与NaH和酰氯衍生物反应， 制备得到酰基磺内酰胺2；
2经过正丁基锂去质子处理变为中间过渡态3； 3在催化剂六甲基膦酰胺(HMPA)存在下，与亲
45
反应通式为：
R2M
O
R1 HX*
RMX*
-RH
R1
R2
R2
R1
R R2M
R OMR
R2 OMX*
HX*：质子性辅剂； X*：手性杂原子配体； R2M：烷基金属化合物； M：金属或金属类物。
46
烷基金属化合物的活性顺序：
烷基锂 （RLi）> 格氏试剂（RMgX） > 三烷基铝（R3Al） > 二烷基铜锂 （LiCuR2） > 二烷基锌（R2Zn）
20
立体化学控制的总策略
21
22
二、不对称α-烷基化反应
23
主讲专题：
1、不对称α-烷基化反应通式： 2、烯醇结构产生的促进剂—碱： 3、酰基磺内酰胺体系的应用——
α-烷基羧酸和氨基酸的合成。
24
在有机合成中，羰基是构建C—C键的首 要官能团，它即可以表现亲电试剂的功能； 也可以通过它所衍生的烯醇结构，表现出 亲核试剂的功能。
2)NaN3,DMF 40oC,1d,73%
O2N
OTBS O
OtBu
H N3
O2N
OH H O OtBu
HN CHCl2 O
66
R2 OH O
R3
R1
R 53
不对称醛醇缩合反应通式：
O RH
OM
road-2 H3C Z R
Z
M=Li, Mg, Zn, B, Al, Si, Ti, Zr OH O
road-1 H3C M
M=Li, B, Al, Si, Sn, Ln
R OH
54
2、醛醇缩合进行手性控制的方法：
①底物控制法：
H
R2
O
4
LiOH.H2O2
NH
1 SO2
LiAlH4
R1
HO
H6
R2
R1
HO
H
R2 5
O
34
举例说明： 氨基酸的制备
保护的氨基酸2，与磺内酰胺1反应，得 到氨基酰基磺内酰胺3—手性氨基酸合成的 中间体；
3在正丁基锂存在下，与烷基卤代物发生 烷基化反应的到5；此时，烷基进攻的方向 发生在Si面。为什么？
A OH
顺式烯醇盐或 烯丙基金属盐
顺式
B OH
顺式
59
反式烯醇盐或反式烯丙基金属盐，产生 的产物则以反式为主(C 或 D)；
C OH
反式烯醇盐或 烯丙基金属盐
反式
D OH
60
(2) 产物中，羟基的绝对构型则由烯醇盐 或烯丙基金属盐接近羰基底物的方向而定。
从Re面进攻时，产物主要是(B)或(D);
本部分内容主要学习羰基化合物衍生的 烯醇与烷基卤化物亲电试剂之间的不对称 α-烷基化反应。
25
1、 不对称α-烷基化反应通式：
醛、酮和羧酸及其衍生物是一类具有酸性质子 的特殊羰基化合物，可以按照各自的pKa值，采用 不同的方法产生烯醇结构。
O-
R2
R1 + EI+
O
R2
R1
EI
不对称-烷基化
26
(n_C5H11)2Zn O
S/R= 93 : 7 OH
49
四、不对称醛醇缩合反应：
50
主讲专题：
1、不对称醛醇缩合反应通式： 2、醛醇缩合进行手性控制的方法： 3、产物构型判断的一般规律： 4、 Corey试剂控制反应：
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1、不对称醛醇缩合反应通式：
醛醇缩合反应，又称为 Aldol缩合反应， 是有机合成中构建不对称C—C键的最简单、 同时能满足不对称合成方法学最严格要求 的一类化学转化。
5经过水解和皂化反应脱除保护基后，即 可以高对映选择性的得到终产物7。
35
MeOOC SMe Me3Al
NH +
N SMe 86%
SO2
1
2
O
N
SO2 3
N SMe SMe
LiOH 含水THF
83~100% 离子交换树脂
NH2
HO
H
（S） R
O7
SMe
XN
NH2.HCl H
HCl溶液
（S） R
XN
电试剂烷基卤代物反应，得到α-烷基化产物4； 4经过重结晶精制后，用LiAlH4还原或用LiOH
水解，即可以得到手性产物醇6或羧酸5。
33
ຫໍສະໝຸດ Baidu
O YMLn
N CH2R1
SO2 2
NaH，R1CH2COCl
或
AlMe3，R1CH2COOMe
H R1
N
Re
O
SO2
3 MLn
R2Hal HMPA
R1
XA
的不同，又分为（R， A r S O 2
B SO 2A r
R）型和（S，S）型两
Br
种。
A r = p-C H 3C 6H 4(a),
p-N O 2C 6H 4(b)
63
利用Corey手性试剂，通过二乙酮与醛反 应，高非对映选择性地得到醛醇加成物：
(R,R)-(b)
RCHO + Et2CO
i-Pr2NEt
6
主讲专题：
1、手性意义 2、不对称性 3、对映体组成的测定方法 4 、绝对构型的测定方法 5、不对称合成的定义和表述 6、立体化学控制的总策略
7
手性意义
8
9
不对称性
10
11
12
13
对映体组成的测定方法
14
15
16
17
绝对构型的测定方法
18
19
不对称合成的定义和表述
反应时，亲核试剂从Si面进攻羰基。 因此，Corey反应中产物的绝对构型是
可以预见的。
65
用Corey试剂合成（R，R）氯霉素
CHO
1）甲苯，-78oC/Et3N
OH O
O2N
2）(S,S)(a),-78oC
+ BrCH2COOtBu
O2N
OtBu Br
产率：99%；反/顺=96:4
1)TBSOTf,CH2Cl2 2,6-lutidine,96%
28
常用的Lewis碱有：
LDA： 二异丙基氨化锂 (Me2CH)2NLi LICA: 异丙基环己基氨化锂
(Me2CH)(c-C6H11)NLi LTMP： 四甲基哌啶锂 硅烷基氨化物： (Me3Si)2NM
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举例说明:
抗癫痫新药Pregabalin的合成:
Pregabalin为美国 Warner-Lambert Co.研制
不对称亲核加成
O
OH
R2
R1 + Nu-
R2
R1
Nu
Nu- =H-，还原反应
= C-，加成反应
41
42
2、10-mercaptoisoborneol体系— 手性醇的合成：
1)NaH,
DMF
OH 2)Br-CH2-COR SH
m-CPBA OH S CH2 C R
O
还原剂
OH Lewis acid
醛醇缩合反应，既是亲核试剂与亲电的 羰基基团（及类似基团）的缩合反应。
52
A ldol缩 合 的 基 本 反 应 ：
O
碱
R R1
A ldol缩 合 的 反 应 机 理 ： O
R H
去质子 R1
B
O
R2
R3
R2 R3
O-
R R3
R1 缩合 R2
O
OH O
R1 R
R2 R3
O- O
R1 R
酸性后处理
47
手性质子性配体：
常用的手性质子性配体主要有： 手性氨基醇衍生物、二胺衍生物、联萘
二酚衍生物、特殊羟基衍生物，等等。
48
应用说明：
CHO
+ Et2Zn
N(CH3)2 OH
(2mol%)
产率97%，98% e.e.
H Et HO
(n_ C4H9)3Sn
N(CH3)2
OH (n_C4H9)3Sn
SMe N
H
（S） R
RI
O6
O
5
nBuLi
MeS
SMe H
N
N
Si
O
SO2
4
MLn
36
反应的四个特点：
（1）产物的立体化学可以预见。 在烷基化反应过程中，亲电烷基（烷基
卤代物）的进攻发生在与氮原子上的孤对 电子方向相反的面上，一般非对映选择性 可以达到98% d.e. 。
37
（2）中间产物易于重结晶精制。 （3）产物多样化。
CH3 CH3
O
O
NH
Ph
CH3
OO ON
Ph
CH3
O
OO
Br
C H 2Ph
O
ON C H 3 L D A ,T H F
CH3
Ph
CH3
O O CH3 CH3
C H 2Ph
O
L iO H ,H 2O HO
O C H 2Ph
O
CH3 CH3
OH H 2N
O
CH3 CH3
P r e g a b a l i n 31
O H OH
R H Me
RCHO
产率(%)
syn:anti e.e.(%)
PhCHO
95
MeCH2CHO 85
EtCHO
91
94.2:5.7 98:2
98:2
97 95 98
64
Corey反应的特点：
实验研究显示： 当用(R, R)-型催化剂进行醛醇缩合反应
时，亲核试剂从Re面进攻羰基； 而当使用(S, S)-型催化剂进行醛醇缩合
27
2、烯醇结构产生的促进剂—碱：
为了使羰基化合物产生烯醇结构，必须使用 Lewis碱作为促进剂。
所选用的Lewis碱应该满足以下两个条件： （1）具有足够的碱性，以确保生成烯醇结构
所需要的选择性去质子过程； （2）所选用的碱必须是具有空间位阻的，以
便阻碍该碱对羰基中心碳原子的亲核进攻。
手性合成简述及不 对称碳碳键的生成
1
内容提要
手性合成相关概念及方法 羰基不对称α-烷基化 羰基不对称亲核加成 不对称醛醇缩合反应
2
手性合成简述
手性合成
不对称碳碳键形成
1不对称α-烷基化 2不对称亲核加成 3不对称羟醛缩合 4不对称D-A反应
1不对称氢化 2不对称氧化
生物催化手性合成
3
一、手性合成相关概念及方法
非手性烯醇盐或烯丙基金属试剂对手性醛的加成 (一般在α-位)。
②试剂控制法：
手性烯醇盐或烯丙基金属试剂对非手性醛的加成。
③双不对称反应法：
手性烯醇盐或烯丙基金属试剂对手性醛的加成。
55
对立体化学控制至关重要的参数：
（1）烯醇盐或烯丙基金属中取代基部分的 空间大小及手性；
（2）合适试剂的选用； （3）烯醇化反应的条件； （4）催化剂的手性及与催化剂配位结合的
S CH2 C R
O
O
OH
S CH2 C R
O
HO H
CH3 C R HO H
43
10-mercaptoisoborneol的制备方法：
PCl5 or SOCl2
O SO3H D-camphor-10-sulfonic acid
O SO2Cl
LiAlH4 无水乙醚
OH SH
中压制备柱拆分
OH SH
B OH
亲核试剂 从 Re面 进 攻 羰 基
顺式
D OH
反式
61
从Si面进攻时，产物主要是(A)或(C).
A OH
亲核试剂 从 Si面 进 攻 羰 基
顺式
C OH
反式
62
4、Corey试剂控制反应：
Corey手性试剂的基 本化学结构见右图：
Ph
Ph
RR
根据五元杂环上两
个取代苯基绝对构型
NN
的一种新型抗癫痫药物,目 H 2 N
前正处于II期临床试验中。
该药物的一种重要的手
性合成路线中，即采用了 不对称α-烷基化，来构建 药物手性中心。
OH
O
CH3 CH3
P r eg ab a lin
30
O
O
HO
C H C l3,ref. C l
B u L i,T H F
CH3 CH3
S O C l2