原料药

第一章原料药

原料药是旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用，或者能影响机体的功能或结构。可由化学合成、植物提取或者生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等，但病人无法直接服用的物质。

原料药根据它的来源分为化学合成药和天然化学药两大类。

化学合成药又可分为无机合成药和有机合成药。无机合成药为无机化合物，如用于治疗胃及十二指肠溃疡的氢氧化铝、三硅酸镁等；有机合成药主要是由基本有机化工原料，经一系列有机化学反应而制得的药物，如阿司匹林、氯霉素、咖啡因等。

天然化学药按其来源，也可分为生物化学药与植物化学药两大类。抗生素一般系由微生物发酵制得，属于生物化学范畴。近年出现的多种半合成抗生素，则是生物合成和化学合成相结合的产品。原料药中，有机合成药的品种、产量及产值所占比例最大，是化学制药工业的主要支柱。原料药质量好坏决定制剂质量的好坏，因此其质量标准要求很严，世界各国对于其广泛应用的原料药都制订了严格的国家药典标准和质量控制方法。

第一节原料药生产工艺技术及洁净区域划分

原料药是加工成药物制剂的主要原料，它有非无菌原料药和无菌原料药之分。原料药一般由化学合成、DNA 重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成。为确保制剂产品的质量，原产药的精制、干燥、包装应符合GMP 要求，无论其生产过程是简单或复杂，进入精制过滤、结晶和干燥等工序（尤其是成品工序），均必须工艺要求严格，卫生要求明确。因此，原料药生产设备必须满足工艺条件、质量监控、生产操作、清洁卫生等要求。其中，非无菌原料药与无菌原料药的精制、干燥、包装、工艺流程、生产设备及环境区域洁净等级划分也不同。本文仅以非无菌和无菌两类讨论，另一类无菌制剂用非无菌原料药暂不在此讨论。

1 原料药生产的工艺过程

原料药无论是化学合成，微生物合成，生物药物或是中草药，其生产过程如何复杂，其成品都离不开精制纯化，以达到药品所需的质量标准。原料药成品工序有固态与液态之分，因而其生产过程也有不同，所需设备也有区别。多数化学合成、微生物合成、中药提取物及生物制品等原料药呈固态，而部分原料药则呈液态，如直接供配制小容量注射剂的部分抗菌素，生物制品及中药提取物以供制部分口服液、酒剂、合剂和外用的酊剂等，则无需结晶或收膏干燥作业而将药液浓缩，按非无菌或无菌要求对药液进行过滤，精滤药液贮于相应。1.1 精制

包括精滤、结晶、分离和检测等过程。对成品的粗品而言，由于前段工序的生产过程有繁有简，一方面环境要求不高，生产过程所使用原料也非纯品，设备的材质、表面加工精度要求不高，管道输送系统要求也不十分严格，因而杂质、微生物污染难免。因而，成品粗品需再溶于溶剂中加热脱色、粗滤、预滤、精滤，滤液应检查其澄明度，开始收集的滤液必须返回重新过滤，确认无“ 漏炭”现象后方可连续过滤，滤液符合澄明度要求

后方可进入重结晶。

1.1.1 脱色除杂质

粗品加入溶解罐，加工艺水后，加入粗品量的0.02%-1%针剂活性炭，在搅拌的情况下加热至沸再冷至50℃脱炭过滤，以提高其吸附能力。

1.1.2 过滤

过滤分粗滤、预滤和精滤。粗滤一般选用烧结棒，材料有聚乙烯、聚丙烯、镍合金或钛合金，孔径为5-140μm，一般可用20-30μm，以钛棒使用效果和寿命最佳。精滤前应加预滤，一为保护精滤芯不被堵塞，二是可延长使用年限，注意每段过滤的滤液不立即进入下一级而

将滤液返回脱色罐，检查澄明后再进入下一级，尤其是粗滤器更应如此，以延长滤芯的使用年限。折叠滤器的滤芯，其过滤精度按非无菌与无菌产品选择，精滤滤芯高分子滤膜的孔径有1-5μm、0.65-0.8μm、0.45μm、0.22μm、0.1μm 等规格，无菌药过滤应选用0.22μm、0.1μm 等规格。此外，对于滤膜材料不可滥用，膜分亲水、疏水和双性3 类，亲水膜材为纤维素（再生纤维素、混合纤维素脂），尼龙和聚醚砜，此类适合于水及水溶液；疏水性膜材为四氟乙烯、聚碳酸酯、涂聚四氟乙烯的超细硼硅酸纤维和聚偏二氟乙烯，适用于有机溶液、酸碱、化学品溶液或气体等流体过滤；而双性膜材为聚砜，聚丙烯等适用于各类流体[2]。对于0.1μm、0.22μm 孔径膜，不论亲水或疏水膜均有除微粒、除菌功能，而0.45μm、0.65μm 亲水膜可除粒子及减轻微生物负荷作为除菌前预处理；只有供作无菌原料药的过滤才需达到0.1μm!0.22μm 的精滤要求。不论何种滤液均作为饱和或过饱和（宜保温）溶液供结晶或冷干、喷干等后续工序使用。

1.1.3 结晶

结晶工艺及其设备应根据成品生产工序所规定的理化特性，如温度、浓度、酸碱度、滴加速度、搅拌形式及速度、晶形及其成长速度（晶核加量及时间）等认真调控并与设备的传热面积、结构、加工精度和防污染措施密切相关[3]。

结晶是具有一定几何晶形、颜色的固体。物质自溶液中成晶体状态析出，或从熔融状态受冷时成晶体状态凝固的过程称之为结晶。晶体为纯净的化学成分均一的固体，同一晶体内各个不同部位的成分和结构是相同的。对要求纯度较高的固体产品、多采用结晶的办法来提取和提纯。为更好的理解结晶和控制结晶过程，我们引入溶解、饱和与过饱和溶液概念。当晶体置于溶剂或未饱和溶液中，其质点受溶液分子的吸引和碰撞，即会吸收能量而均匀的扩散于溶液中，同时已溶解的固体质点尚未达到结晶的平衡状态，此时固体继续溶于溶液中，其过程称之为溶解过程，其溶液称为未饱和溶液。而随着溶解的增加，溶液浓度不断增大，则溶解速度与结晶速度慢慢趋向相等，溶解与结晶处于动态平衡，其溶液称之为饱和溶液。随着温度的升高，质点能量增加，扩散运动加大，晶体溶解度升高，反之，则溶质从溶液中析出形成结晶。然而溶液结晶速度受溶液过饱和浓度的影响，其过饱和浓度越高，结晶速度越快，反之愈接近其动态平衡点，溶液结晶愈慢。每一种药物都有其过饱和与饱和曲线，此曲线可通过实验绘制，以用它来控制生产的结晶过程。过饱和曲线以上浓度的溶液很快自然起晶析出，故此区域为不稳定区。而介于过饱和曲线与饱和曲线之间浓度的溶液（未出现结晶及刺激因素存在）的区域为介稳区。此区域又可分为二部分：接近过饱和曲线部分区域称为刺激起晶区；接近饱和曲线部分称之育晶区。起晶时因质点的碰撞，首先由几个质点结合成晶线，再扩大成晶面，而后结合成微小的晶格，称之为晶核，其他质点继续排列在晶核上，使晶核长大成晶体，而晶体的生长是由溶液中溶质的扩散和溶质在晶核晶格上排列的两个阶段组成。

结晶的速度与过饱和度的浓度差、结晶温度、溶液粘度、境界膜厚度等有关。为了提高结晶质量，人们采用调节温度、控制搅拌、加入晶种、调节pH 值等方法来起晶，控制结晶速度，提高晶形质量。温度控制是起晶、育晶的重要因素，起晶时应控制晶核数量，以利于晶体的成长，所以当溶液受到突然冷却时，就进入不稳定区而生成晶核。当晶核的数量达到一定时，回升温度使其进入介稳区，此时晶核停增，再在搅拌下缓慢降温，使溶液浓度均匀，进行育晶晶体长大。另，晶种起晶是工业结晶常用的方法，主要是控制方便，可提高结晶速度，晶形一致。但要提供足够的晶面才能达到较高的结晶速度，一般加入晶种粒子的直径与重量对结晶过程有一定的影响，如果粒子直径26-36 目，加入量为11.67%，若40-50 目加入量为溶液体积的8%-8.3%。此外，还可利用控制pH 值来调节两性溶液的两性电荷相等，使其在水中溶解度最小的等电点结晶法，此时滴加速度应严格控制，此也是在28-36r/min 的搅拌下进行，而其他结晶大多在6-15r/min的搅拌下进行。结晶过程所用的酸、碱、溶剂包括工