药物化学抗癫痫及抗惊厥药考试重点分析

第十章抗癫痫及抗惊厥药

分类（说明：教材开头分类与后面标题不一致，故以后面标题为准），可分为六类，分别是：

一、巴比妥类；

二、巴比妥类同型物；

三、亚氨芪（二苯并氮杂（艹卓）类）；

四、脂肪酸类；

五、GABA类似物；

六、其它类（磺酰胺类）。

一、巴比妥类

（一）巴比妥类的基本结构

苯巴比妥

丙二酸酯与脲的丙二酰脲衍生物

特点：5位双取代才产生活性

有成瘾性，戒断症状，部分属于国家特殊管理的二类精神药品（精二）

作用：过去镇静催眠，现主要抗癫痫

（二）主要药物苯巴比妥（精二类）

1、结构：5乙基5苯基丙二酰脲

2、性质：

①难溶于水，互变异构，形成内酰亚胺式显酸性，可与碱成钠盐，溶于水；

②酸性弱于碳酸，钠盐呈碱性，接触酸性药物或吸收二氧化碳，析出苯巴比妥；故配注射剂和药物配伍要注意。

③环酰脲易水解开环失效，pH↑水解↑

3、排泄速度：

酸性尿中解离少，由肾小管再吸收，排泄慢，调节尿液pH可调节排泄速度；

4、代谢：（巴比妥类的共同特点）

（1）5位取代基的氧化，失去活性，苯及饱和烷链代谢慢，作用时间长；

（2）酰脲水解开环失活；

（3）N上脱烷基。

5、巴比妥类药物构效关系

记忆层次1：巴比妥类药物属于结构非特异性药物，其作用强弱、显效快慢、作用时间长短主要取决于药物的理化性质，与药物的酸性解离常数、脂水分配系数和代谢失活过程有关。

记忆层次2：

●C-5上的两个取代基原子总数在4～8之间，大于9出现惊厥；

●氮原子上引入甲基，增加了脂溶性，起效快，作用时间短，且更易代谢；

●2位氧以电子等排体硫取代，解离度增大，脂溶性也增加，易透过血脑屏障，起效很快持续时间很短。

二、巴比妥类同型物

将巴比妥类药物-CONH-换成-NH-即得到乙内酰脲类。将乙内酰脲中的-NH-以其电子等排体-O-或-CH2-

取代，分别得到噁唑烷酮类和二丁酰亚胺类。

（一）苯妥英钠

1、结构特点：乙内酰脲，5位二苯基

2、化学性质（与苯巴比妥类似，酰脲）

①水溶液呈碱性，露置空气中吸收二氧化碳出现浑浊，故应密闭保存。

②含有酰胺结构，具水解性。水溶液碱性加热，水解开环，故将其制成粉针剂，临用时新鲜配制。

3、具饱和代谢动力学特点

代谢酶饱和，代谢减慢，产生毒性。

4、药物相互作用：

苯妥英钠有多种毒性和副作用。

氧化代谢受氯霉素、青霉素、异烟肼抑制，使血药浓度增加，（需监测、个体差异给药）。

5、用途：首选用于癫痫大发作。除抗癫痫，亦用于治疗三叉神经痛和洋地黄引起的心律不齐。（二）磷苯妥英

是水溶性的苯妥英磷酸酯前药，已成为苯妥英的替代品。

（三）乙琥胺

考点：

1、丁二酰亚胺类（乙内酰脲中的-NH-以电子等排体-CH2-取代，得到）

2、毒性小，癫痫小发作的首选药

（四）扑米酮

考点：

1、巴比妥类2位羰基以亚甲基替换得到

2、活性代谢产物为苯基乙基丙二酰胺和苯巴比妥，（不是前药），作用时间长。

三、亚氨芪（二苯并氮杂（艹卓）类）

（一）卡马西平

1、结构：二苯并氮杂（艹卓）5-甲酰胺

2、性质：①室温、干燥稳定

②有引湿性受潮片剂硬化，药效降低

③光照可引起聚合和氧化，避光保存

3、代谢：活性代谢产物是10,11-环氧卡马西平

（二）奥卡西平卡马西平10氧代衍生物

代谢还原成具有活性的10-羟基奥卡西平，后者的血浆浓度比奥卡西平高。

四、脂肪酸类

丙戊酸钠丙戊酸镁

1、结构特点：如取消分支，直链脂肪酸的作用减弱

2、作用机制：抑制GABA的代谢，广谱

3、代谢生成β和ω氧化反应产物，均能提高发作阈值，抗癫痫作用均低于母体，活性代谢产物是2-烯丙戊酸，作用比母体高。另一个代谢产物是4-烯丙戊酸，是产生肝毒性的物质。

4、丙戊酸钠的不良反应包括镇静、肝中毒、骨髓的无机物脱失、不孕和致畸等。

五、GABA类似物（γ-氨基丁酸）

GABA类似物作为GABA氨基转移酶的抑制剂，增加GABA的含量

（一）加巴喷丁

1、结构：GABA的环状衍生物

2、作用机制：不是作用于GABA受体，而是增加大脑中某些组织释放GABA

3、在体内不代谢

4、作用：全身强直阵发性癫痫及癫痫小发作。小剂量时有镇静作用，还对疼痛有效，是神经性疼痛的一线治疗药。

（二）氨己烯酸

1、是GABA的类似物

2、有明显立体特异性，S异构体对GABA氨基转移酶抑制作用强

3、作用：耐受性好，用于治疗顽固性部分性癫痫发作，严重癫痫患儿有效而安全。

六、其它类（磺酰胺类）

1、吡喃果糖衍生物

2、机制：为GABA再摄取抑制剂

3、作用：难以控制的经常发作的部分癫痫特别有效。

9～10章练习题

最佳选择题

以下哪个不符合苯二氮（艹卓）类的构效关系

A.3位引入羟基降低毒性

B.7位有吸电子基可增加活性

C.5位苯环的2’位引入氯原子可使活性增强

D.1,2位拼入三氮唑可提高稳定性

E.1位取代基在体内代谢去烃基化失去活性

[答疑编号700536100101]

【正确答案】：E

考点解析：构效关系

配伍选择题

A.加巴喷丁

B.托吡酯

C.奥卡西平

D.扑米酮

E.丙戊酸钠

1.代谢产物是苯巴比妥

2.γ-氨基丁酸环状衍生物，治疗癫痫

3.卡马西平的10-氧代衍生物，治疗癫痫

4.磺酰胺类抗癫痫药