杀伤细胞免疫球蛋白样受体与肿瘤免疫治疗
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杀伤细胞免疫Leabharlann Baidu蛋白样受体与肿 瘤免疫治疗
杀伤细胞的免疫球蛋白样受体（Killer cell immunoglobulin-like receptor，ＫＩＲ）基 因定位于人类19号染色体上，编码激活性 受体和抑制性受体，表达于NK细胞和部分 T细胞亚群表面，具有重要的生物学意义。 近年来关于杀伤细胞免疫球蛋白样受体 (KIR) 的研究，为异基因造血干细胞移植等 肿瘤免疫治疗模式提供了新的理论基础和 研究方向。
KIR与肿瘤过继免疫治疗 与肿瘤过继免疫治疗
KIR不相合的异基因造血干细胞移植
给严重联合免疫缺陷小鼠种植人急性粒细胞性白 血病（AML）细胞，5～6周后发病，分别给予异种反应 型NK细胞（供受者KIR不相合）和同种反应型NK细胞 NK KIR NK （供受者KIR相合），接受异种反应型NK细胞组的AML 小鼠平均存活120天，接受同种反应型NK细胞的小鼠在 18天内死亡,证明NK细胞具有显著的移植物抗白血病 （GVL）作用。
KIR基因 基因
最近的基因学检测显示，人群中KIR基因区 在基因容量和等位基因的数量上表现出广 泛的多态性。KIR基因有十余种,均为共显 性表达,每个基因又有十余种等位基因,因此 无关个体KIR基因表达完全相同的可能性低 于0.124%。人类的这个片段所表现出的多 样性水平与人类MHC多态性相类似。
在骨髓移植中，如果供受者之间存在 HLA-C等位基因不相合，则供者的KIR不能 识别受者相应的HLA配体，抑制信号被阻 断，NK细胞被激活，攻击宿主的肿瘤细胞， 产生移植物抗白血病（GVL）效应。在一 个T细胞去除的HLA半相合而KIR不相合的 造血干细胞移植中，供者NK细胞能介导有 力的针对白血病细胞的GVL效应。
谢谢！ 谢谢！
已经发现的KIR均可在T细胞表达，多数为 CD8+T细胞，约占外周血T细胞的5%，称为 KIR+T细胞，其表型缺乏CD28，表达高水平 CD18、CD29、CD57 和CD45。T细胞上的KIR 抑制T细胞抗原受体（TCR）介导的细胞毒功能， 抑制CTL细胞对自身细胞的反应性。IL-15能促进 成熟T细胞KIR的表达。另外，TGF-β和IL-10也 能诱导刺激性T细胞表达CD94/NKG2A。多数肿 瘤细胞能产生TGF-β和IL-10等细胞因子，因此， 肿瘤本身能向肿瘤特异性CTL提供KIR表达的必 需信号，促进CTL细胞表达抑制性KIR，抑制 TCR功能，逃避CTL细胞的攻击。
NK细胞表面的抑制性KIR受体，能识别并结合自 体细胞表面的MHCⅠ类分子，传导抑制性信号至 胞内，阻止NK细胞激活，从而阻止对正常表达 MHCⅠ类分子的细胞的杀伤。不能表达正常水平 MHCⅠ类分子的病态细胞则成为被NK细胞攻击 的对象，例如肿瘤细胞及病毒感染细胞，此即 “迷失自我（missing-self）”学说。因此，在异 基因造血干细胞移植后产生的移植物抗白血病效 应（GVL）和过继免疫治疗后的移植物抗肿瘤效 应（GVT）中，异源反应性NK细胞被激活，而杀 伤瘤细胞。这一现象已在临床中被用来治疗血液 系统肿瘤和肾癌、黑色素瘤等实体肿瘤 。
KIR不相合的异基因过继免疫治疗
因为异基因造血干细胞移植后，给受者进行供者淋巴 细胞输注（DLI）有助于肿瘤消退，尤其在慢性粒细胞性 白血病（CML）的治疗中最为有效，提示了异基因淋巴 细胞输注治疗实体瘤的过继免疫治疗的可行性。
目前在KIR与配体识别机制及信号传导等方面已获得一定 进展。关于抑制性受体的研究已较为深入，尤其在血液系 统肿瘤治疗方面，但是，抗肿瘤是个复杂的、多种因素共 同起作用的过程，是各种免疫细胞综合作用的结果。NK 细胞对于各类实体瘤的杀伤过程中KIR是否都起到关键作 用，还需要进一步探讨。淋巴细胞白血病、淋巴瘤对于 NK细胞的杀伤就表现出高度的不敏感性，但增强NK细胞 活性可以提高对ALL的杀伤率。针对激活性KIR而设计的 增强NK细胞杀伤活性尚在初步研究中。从激活KIR的角 度出发,提高NK细胞的杀伤活性,有待在肿瘤生物治疗方面 提供一条新的思路。
杀伤细胞的免疫球蛋白样受体（Killer cell immunoglobulin-like receptor，ＫＩＲ）基 因定位于人类19号染色体上，编码激活性 受体和抑制性受体，表达于NK细胞和部分 T细胞亚群表面，具有重要的生物学意义。 近年来关于杀伤细胞免疫球蛋白样受体 (KIR) 的研究，为异基因造血干细胞移植等 肿瘤免疫治疗模式提供了新的理论基础和 研究方向。
KIR与肿瘤过继免疫治疗 与肿瘤过继免疫治疗
KIR不相合的异基因造血干细胞移植
给严重联合免疫缺陷小鼠种植人急性粒细胞性白 血病（AML）细胞，5～6周后发病，分别给予异种反应 型NK细胞（供受者KIR不相合）和同种反应型NK细胞 NK KIR NK （供受者KIR相合），接受异种反应型NK细胞组的AML 小鼠平均存活120天，接受同种反应型NK细胞的小鼠在 18天内死亡,证明NK细胞具有显著的移植物抗白血病 （GVL）作用。
KIR基因 基因
最近的基因学检测显示，人群中KIR基因区 在基因容量和等位基因的数量上表现出广 泛的多态性。KIR基因有十余种,均为共显 性表达,每个基因又有十余种等位基因,因此 无关个体KIR基因表达完全相同的可能性低 于0.124%。人类的这个片段所表现出的多 样性水平与人类MHC多态性相类似。
在骨髓移植中，如果供受者之间存在 HLA-C等位基因不相合，则供者的KIR不能 识别受者相应的HLA配体，抑制信号被阻 断，NK细胞被激活，攻击宿主的肿瘤细胞， 产生移植物抗白血病（GVL）效应。在一 个T细胞去除的HLA半相合而KIR不相合的 造血干细胞移植中，供者NK细胞能介导有 力的针对白血病细胞的GVL效应。
谢谢！ 谢谢！
已经发现的KIR均可在T细胞表达，多数为 CD8+T细胞，约占外周血T细胞的5%，称为 KIR+T细胞，其表型缺乏CD28，表达高水平 CD18、CD29、CD57 和CD45。T细胞上的KIR 抑制T细胞抗原受体（TCR）介导的细胞毒功能， 抑制CTL细胞对自身细胞的反应性。IL-15能促进 成熟T细胞KIR的表达。另外，TGF-β和IL-10也 能诱导刺激性T细胞表达CD94/NKG2A。多数肿 瘤细胞能产生TGF-β和IL-10等细胞因子，因此， 肿瘤本身能向肿瘤特异性CTL提供KIR表达的必 需信号，促进CTL细胞表达抑制性KIR，抑制 TCR功能，逃避CTL细胞的攻击。
NK细胞表面的抑制性KIR受体，能识别并结合自 体细胞表面的MHCⅠ类分子，传导抑制性信号至 胞内，阻止NK细胞激活，从而阻止对正常表达 MHCⅠ类分子的细胞的杀伤。不能表达正常水平 MHCⅠ类分子的病态细胞则成为被NK细胞攻击 的对象，例如肿瘤细胞及病毒感染细胞，此即 “迷失自我（missing-self）”学说。因此，在异 基因造血干细胞移植后产生的移植物抗白血病效 应（GVL）和过继免疫治疗后的移植物抗肿瘤效 应（GVT）中，异源反应性NK细胞被激活，而杀 伤瘤细胞。这一现象已在临床中被用来治疗血液 系统肿瘤和肾癌、黑色素瘤等实体肿瘤 。
KIR不相合的异基因过继免疫治疗
因为异基因造血干细胞移植后，给受者进行供者淋巴 细胞输注（DLI）有助于肿瘤消退，尤其在慢性粒细胞性 白血病（CML）的治疗中最为有效，提示了异基因淋巴 细胞输注治疗实体瘤的过继免疫治疗的可行性。
目前在KIR与配体识别机制及信号传导等方面已获得一定 进展。关于抑制性受体的研究已较为深入，尤其在血液系 统肿瘤治疗方面，但是，抗肿瘤是个复杂的、多种因素共 同起作用的过程，是各种免疫细胞综合作用的结果。NK 细胞对于各类实体瘤的杀伤过程中KIR是否都起到关键作 用，还需要进一步探讨。淋巴细胞白血病、淋巴瘤对于 NK细胞的杀伤就表现出高度的不敏感性，但增强NK细胞 活性可以提高对ALL的杀伤率。针对激活性KIR而设计的 增强NK细胞杀伤活性尚在初步研究中。从激活KIR的角 度出发,提高NK细胞的杀伤活性,有待在肿瘤生物治疗方面 提供一条新的思路。