结直肠癌8大靶向药物解读及进展盘点，精准治疗时代来临
结直肠癌8大靶向药物解读及进展盘点，精准治疗时代来临
▲图源：cancercenter
已获批的8款结直肠癌靶向药物
截止到2021年12月，美国FDA共批准了11款精准治疗药物，其中有8款为靶向治疗药物（分别为EGFR、VEGF、BRAF等），3款为免疫治疗药物。
1.Erbitux
表皮生长因子受体（EGFR）发生在约10％的结肠癌中，美国食品与药品监督管理局（FDA）在2004年首次批准Erbitux （cetuximab，西妥昔单抗）治疗其他治疗失败的表达EGFR的晚期结直肠癌患者；2009年NCCN结直肠癌指南中建议RAS野生型晚期转移性结直肠癌患者一线治疗可以选择西妥昔单抗联合化疗。
在此前公布的CRYSTAL研究中，西妥昔单抗一线治疗RAS 基因野生型结直肠癌显现出突出的效果，无论是无进展生存期还是总生存期均显著延长，同时，可将疾病进展和死亡风险降低15%。
▲图源：参考来源[1]
2.Vectibix
2006年，FDA批准Vectibix(panitumumab,帕尼单抗)单药治疗表达EGFR、既往含氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康化疗方案失败的转移性结直肠癌。
2014年，FDA扩大适应症，批准Vectibix联合FOLFOX方案一线治疗表达野生型KRAS（外显子2）的转移性结直肠癌；2017年美国FDA再次扩大其适应症，批准Vectibix治疗表达野生型RAS （KRAS和NRAS都表达野生型）的转移性结直肠癌。
▲图源：参考来源[2]
3 期 PRIME 和 ASPECCT 试验结果均显示，采用Vectibix治疗，可显著改善晚期结直肠癌患者的生存期[3]。
3.Regorafenib
Regorafenib（Stivarga，瑞戈非尼）是一种新型的多激酶抑制剂，阻断促进肿瘤生长的多种酶。2012年，FDA批准口服药Regorafenib 治疗转移性结直肠癌，具体适应症为先前经基于氟嘧啶、奥沙利铂和
伊立替康的化疗、抗VEGF治疗及抗EGFR治疗（若为KRAS野生型）的转移性结直肠癌（CRC）。
关键性3期临床试验（CORRECT）的研究结果显示，Regorafenib可将转移性结直肠癌的总生存期显著延长，无进展生存期显著改善，疾病控制率提高一倍以上（44% vs 15%）[4]。
▲图源：参考来源[5]
4.ziv-aflibercept
2012年，美国FDA批准了血管生成抑制剂ziv-aflibercept（阿柏西普）用于联合FOLFIRI（亚叶酸，氟尿嘧啶和伊立替康）治疗转移性结直肠癌患者和应用含有奥沙利铂的化疗方案后肿瘤仍有进展或耐药的患者。
研究结果显示，ziv-aflibercept显著延长结直肠癌患者的生存期，缩小肿瘤20%，同时，无进展生存时间也有所改善[6]。
▲图源：参考来源[6]
5.Cyramza
2015年，美国FDA批准Cyramza（Ramucizumab，雷莫芦单
抗）与化疗药物 FOLFIRI（伊立替康、叶酸及 5- 氟尿嘧啶）合并用于先前贝伐单抗、奥沙利铂及一种氟嘧啶药物治疗或治疗后疾病进展的转移性结直肠癌 (mCRC)。
RAISE 临床试验证明了雷莫芦单抗在转移性结直肠癌中的疗效和安全性，结果显示，与对照组相比，采用Cyramza联合FOLFIRI后，结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期均显著改善[7]。
▲图源：参考来源[7]
6.Bevacizumab
2006 年美国FDA批准Bevacizumab(Avastin，贝伐单抗) 与FOLFOX4（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂）联合使用转移性结肠癌或直肠癌的一线治疗。研究结果显示，接受贝伐单抗联合 FOLFOX4 结直肠癌患者的总生存期(OS) 无进展生存期均明显长于单独接受FOLFOX4 的患者，且客观缓解率也显著高于 FOLFOX4 单独组[8]。
7.Fruquintinib
2020年，美国食品药品管理局（FDA）已授予Fruquintinib（呋喹替尼）治疗转移性结肠直肠癌（mCRC）患者的快速通道称号。这
些患者之前已接受过基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化学疗法，以及抗血管内皮生长因子（VEGF）生物疗法。
III期临床试验（FRESCO-2研究）结果显示，Fruquintinib显著延长了结直肠癌患者的总生存期（9.3个月 vs 6.6个月）和无进展生存期（3.7个月 vs 1.8个月）[9]。
8.Braftovi
2020年，美国、日本、欧盟均已批准将Braftovi（encorafenib）与Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）联合用药方案（Braftovi二药方案），用于先前治疗后病情进展（经治）、并且经FDA批准的一款检测方法证实，携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）成人患者。
▲图源：FDA
研究结果显示，经Braftovi二药方案治疗后，结直肠癌患者的生存期显著延长（8.4个月vs 5.4个月），无进展生存期延长一倍以上（4.2个月vs 1.5个月），客观缓解率提高3倍以上（20% vs 6%）[10]。
结直肠癌靶向治疗最新进展
除了以上已被美国FDA批准的靶向疗法，研究人员还发现，
Braftovi（encorafenib）+Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）+MEK抑制剂Mektovi（binimetinib）的三药联合方案治疗转移性结直肠癌的效果显著，与采用伊立替康联合西妥昔单抗的方案相比，显著延长生存期。
另外，针对结直肠癌KRAS突变的治疗也有了新突破，世界首款KRAS靶向药Lumakras（sotorasib）在结直肠癌治疗领域也具有显著的效果。Ⅰ期的CodeBreaK 100试验结果显示，Lumakras （sotorasib）治疗KRAS G12C突变型结直肠癌患者，疾病控制率达到了76.2%，且绝大多数患者对于治疗的耐受性良好。
随着医疗技术的不断发展，即使是已经发生远处转移的晚期结直肠癌患者，在药物治疗获得良好的效果后，也可以通过手术根治肿瘤。此前，厚朴方舟的一位客户——肠癌双肺转移的吴先生，就在经过药物治疗后赴日进行了肠部和肺部肿瘤的切除，得到了根治。
靶向药物的增多，为无数结直肠癌患者带来了新的希望，因此患者应保持积极的态度治疗，寻找权威的医院及医生诊治，早日康复。厚朴方舟作为国内知名海外医疗服务机构，与世界结直肠癌权威专家均有着深入的合作关系，可以为转移性结直肠癌患者提供远程会诊及一站式出国看病，确定最佳诊治方案。如有需要或希望了解更多结直肠癌治疗内容，或有希望寻求结直肠癌专家的意见，可以通过私信联系小编。
参考来源：
[1]Van Cutsem E, Köhne CH, Láng I, Folprecht G, Nowacki MP, Cascinu S, Shchepotin I, Maurel J, Cunningham D, Tejpar S, Schlichting M, Zubel A, Celik I, Rougier P, Ciardiello F. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol. 2011 May 20;29(15):2011-9. doi: 10.1200/JCO.2010.33.5091. Epub 2011 Apr 18. PMID: 21502544.
[2]FDA Approves Panitumumab Plus FOLFOX for Wild-Type
KRAS Metastatic Colorectal Cancer - The ASCO Post
/issues/june-10-2014/fda-approves-panitumumab-plus-folfox-for-wild-type-kras-metastatic-colorectal-cancer/
[3]FDA Approves Vectibix® (Panitumumab) For Use In Wild-Type RAS Metastatic Colorectal Cancer| Amgen
/newsroom/press-releases/2017/06/fda-approves-vectibix-panitumumab-for-use-in-wildtype-ras-metastatic-colorectal-cancer
[4]Dhillon S. Regorafenib: A Review in Metastatic Colorectal Cancer. Drugs. 2018 Jul;78(11):1133-1144. doi: 10.1007/s40265-018-0938-y. PMID: 29943375.
[5]FDA Approves Regorafenib for Advanced Colorectal Cancer
/view/fda-approves-regorafenib-for-advanced-colorectal-cancer
[6]FDA approves ziv-aflibercept for metastatic colorectal cancer
/news/hematology-oncology/20120803/fda-approves-zivaflibercept-for-metastatic-colorectal-cancer
[7]Cyramza (Ramucirumab) Receives New FDA Indication for Second-Line Treatment of Patients with Metastatic Colorectal Cancer
/issues/2016/march-2016-vol-9-seventh-annual-payers-guide/2143-cyramza-ramucirumab-receives-new-fda-indication-for-second-line-treatment-of-patients-with-metastatic-colorectal-cancer
[8]Cohen MH, Gootenberg J, Keegan P, Pazdur R. FDA drug approval summary: bevacizumab plus FOLFOX4 as second-line treatment of colorectal cancer. Oncologist. 2007 Mar;12(3):356-61. doi: 10.1634/theoncologist.12-3-356. PMID: 17405901.
[9]FDA Grants Fruquintinib Fast Track Status for mCRC
/view/fda-grants-fruquintinib-fast-track-status-for-mcrc
[10]FDA approves encorafenib in combination with cetuximab for metastatic colorectal cancer with a BRAF V600E mutation | FDA
/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-encorafenib-combination-cetuximab-metastatic-colorectal-cancer-braf-v600e-mutation
[11] Bristol Myers Squibb - Bristol Myers Squibb Receives European Commission Approval for Opdivo (nivolumab) Plus Yervoy (ipilimumab) for the Treatment of Mismatch Repair Deficient or Microsatellite Instability–High Metastatic Colorectal Cancer After Prior Chemotherapy
/news/corporate-financial/2021/Bristol-Myers-Squibb-Receives-European-Commission-Approval-for-Opdivo-nivolumab-Plus-Yervoy-ipilimumab-for-the-Treatment-of-Mismatch-Repair-Deficient-or-Microsatellite-InstabilityHigh-Metastatic-Colorectal-Cancer-After-Prior-
Chemotherapy/default.aspx
直肠癌靶向药物应用要点
直肠癌靶向药物应用要点 （一）贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是作用于VEGF的人源化单克隆抗体，VEGF在肿瘤的发生过程中发挥着重要作用。在结直肠癌肝转移治疗中，贝伐珠单抗使用方法为5mg/kg静脉滴注，两周1次，或7.5mg/kg，3周1次。对于其不良事件的预防、监测和管理如下。 1.高血压：3-4级高血压的发生率为4％～11％，国内临床研究中的发生率为3.5％。（1）预防：对于既往有高血压病史的患者，在开始安维汀治疗前，应保证血压控制在150/100mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下；对于有糖尿病或肾脏疾病的患者，血压应控制在130/80mmHg以下。（2）监测：在整个治疗期间积极监控血压。（3）处理：反复或持续性（24h以上）出现症状，血压增高超过20mmHg（舒张压），或以前血压处于正常范围，但本次测量血压超过150/100mmHg，应进行降压治疗，应根据患者临床情况选择和调整降压药物的使用。治疗1个月无法控制者，停用贝伐珠单抗。 2.出血：3-4级出血的发生率在2.0％- 3.4％，国内临床研究中的发生率为0.7％。（1）监测：在整个治疗期间，密切监测粪隐血、凝血指标、血压及相关临床症状体征等。（2）处理：出现血便，应及时干预治疗；轻度出血时一般可以采取局部止血等基本措施治疗，严重出血请相关科室会诊协助诊治。如达到需输血程度的患者，应立即停用贝伐珠单抗。 3.胃肠穿孔：3～4级胃肠穿孔的发生率小于1.5％，国内临床研究中的发生率为0.7％。（1）预防：伴有腹腔炎性反应、胃肠道梗阻、憩室炎和有辅助放疗史的患者以及原发结直肠肿瘤未切除患者，发生胃肠道穿孔的危险性更高，给予贝伐珠单抗治疗时应当注意。（2）监测：在整个治疗期间，加强监测。如果患者出现腹痛等症状，在进行鉴别诊断时应考虑胃肠道穿孔的可能。（3）处理：一旦被确诊为胃肠道穿孔，应及时进行手术治疗。根据国内部分专家经验，急诊手术时贝伐珠单抗相关出血和伤口愈合并发症的发生率极低。任何级别的胃肠穿孔应立即并永久停用贝伐珠单抗。 4.伤口愈合并发症：临床试验结果显示，在贝伐珠单抗治疗开始前28～60d接受过重大手术的结直肠癌肝转移患者中，术后出血或伤口愈合综合征的风险未见增加。国内临床研究中，未出现伤口愈合并发症。（1）预防：在临床应用时要注意贝伐珠单抗转化治疗时围手术期的停药。严格按照使用说明，即手术前停药不少于28d：手术后不少于28d且需待伤口完全恢复。（2）监测：密切监测伤口愈合情况。（3）处理：出现伤口愈合并发症的患者应暂停贝伐珠单抗治疗直至伤口完全痊愈。 5.其他：对于可能关注的停药对疗效的影响。临床前研究显示，贝伐珠单抗停药未见肿瘤血管再生长加速，对于I临床研究的分析显示，手术切除率和生存率未受停药影响，死亡率、复发率和复发后2年生存率与对照组的差异无统计学意义。这些结果提示，贝伐珠单抗的应用并不存在“弹效应”。 （二）西妥昔单抗
2022结直肠癌7大“钻石”靶点新药进展盘点
2022结直肠癌7大“钻石”靶点新药进展盘点 精准医学已经给无数晚期结直肠癌患者带来生存奇迹！ 结直肠癌已成为暨乳腺癌、肺癌后，全球第三大常见癌症。一旦确诊，早期患者首选的治疗方案是手术，而中晚期结直肠癌最常用的方式是药物治疗。10年前，晚期结直肠癌一旦化疗失败，生命等于进入倒计时，随着基因组测试和精准癌症药物的开发，晚期结直肠癌的生存时间由之前的不到一年提升至3年，并且有20%的患者可以生存5年甚至更长的时间。 2022年，结直肠癌的7大“钻石”靶点取得了重大突破，全球肿瘤医生网医学部为加大整理了最新药物进展供大家参考。 一、EGFR 表皮生长因子受体（EGFR）发生在约10％的结肠癌中，最常见于左侧。 西妥昔单抗和帕尼单抗分别于2004年和2006年被FDA正式批准用于治疗晚期结直肠癌。 二、BRAF V600E 7-10% 的结肠癌患者携带 BRAF V600E 突变。BRAF V600E 突变属于BRAF 激活突变，是BRAF 比例最高的变异形式。具有独特的临床特征： 主要出现在右半结肠； dMMR比例高，达到20％; BRAF V600E突变预后差； 具有BRAF突变基因的患者通常预后较差，一些新的精确抗癌药物已被证明可以使生存时间加倍。 2020年4月，FDA已经批准Braftovi®（encorafenib，康奈非尼）和Erbitux®（cetuximab，西妥昔单抗）联合用药方案（Braftovi二药方案），用于治疗携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。这是目前BRAF基因突变mCRC患者的首个也是唯一一款靶向疗法。
三、HER2扩增 据统计，在3%~5％的晚期或转移性结直肠癌患者中发现HER2扩增或过表达，更容易出现在左侧或者右侧的肿瘤中。而针对HER2这一靶点目前还没有专门针对转移性结直肠癌患者的方案获得批准。 今年我们终于迎来好消息！2022年9月20日，FDA授予全新组合疗法tucatinib （图卡替尼）联合曲妥珠单抗优先审批，治疗HER2 阳性结直肠癌 (CRC) 成人患者，监管机构将在 2023 年 1 月 19 日之前做出决定，这意味着，如果一切顺利，HER+结直肠癌的首款靶向治疗方案将在明年初获批上市！ 临床数据显示：在84名接受图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗组，确认的客观缓解率（ORR）为38.1%，这意味着，这些多种治疗方案失败的患者接受了全新的组合方案治疗后，竟然有近40%的患者肿瘤显著缩小30%以上甚至消失！ 好消息是，在等待全新药物获批的同时，国内针对HER2实体瘤的新药也正在进行临床实验，做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在HER2阳性，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部。 四、KRAS KRAS突变是最致命的癌症生长和发展的初始驱动遗传因子之一。表现出这种突变的患者通常预后较差，并且对护理标准治疗的抵抗力很差。据统计，KRAS基因突变出现在近，30-40%的结肠癌中，至今没有获批的靶向治疗方案。 需要大家注意的是，KRAS 突变或NRAS 突变的患者不应使用西妥昔单抗或者帕尼单抗，可能对整体疗效产生负面影响。 2022年，一款全新的KRAS抑制剂Adagrasib（MRTX849）给结直肠癌患者带来了曙光！在最新公布的数据显示，单独使用MRTX849能达到87%的客观缓解率，而联合靶向药物西妥昔单抗后能达到更强的抗癌效果，100%的患者病情稳定或肿瘤出现不同程度的缩小！ 更值得振奋的是，这款美国的抗癌“特药”将同步在中国开启临床试验，加快在中国的上市步伐，这意味着中国KRAS患者终于等到
结直肠癌8大靶向药物解读及进展盘点，精准治疗时代来临
结直肠癌8大靶向药物解读及进展盘点，精准治疗时代来临 ▲图源：cancercenter 已获批的8款结直肠癌靶向药物 截止到2021年12月，美国FDA共批准了11款精准治疗药物，其中有8款为靶向治疗药物（分别为EGFR、VEGF、BRAF等），3款为免疫治疗药物。 1.Erbitux 表皮生长因子受体（EGFR）发生在约10％的结肠癌中，美国食品与药品监督管理局（FDA）在2004年首次批准Erbitux （cetuximab，西妥昔单抗）治疗其他治疗失败的表达EGFR的晚期结直肠癌患者；2009年NCCN结直肠癌指南中建议RAS野生型晚期转移性结直肠癌患者一线治疗可以选择西妥昔单抗联合化疗。 在此前公布的CRYSTAL研究中，西妥昔单抗一线治疗RAS 基因野生型结直肠癌显现出突出的效果，无论是无进展生存期还是总生存期均显著延长，同时，可将疾病进展和死亡风险降低15%。
▲图源：参考来源[1] 2.Vectibix 2006年，FDA批准Vectibix(panitumumab,帕尼单抗)单药治疗表达EGFR、既往含氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康化疗方案失败的转移性结直肠癌。 2014年，FDA扩大适应症，批准Vectibix联合FOLFOX方案一线治疗表达野生型KRAS（外显子2）的转移性结直肠癌；2017年美国FDA再次扩大其适应症，批准Vectibix治疗表达野生型RAS （KRAS和NRAS都表达野生型）的转移性结直肠癌。 ▲图源：参考来源[2] 3 期 PRIME 和 ASPECCT 试验结果均显示，采用Vectibix治疗，可显著改善晚期结直肠癌患者的生存期[3]。 3.Regorafenib Regorafenib（Stivarga，瑞戈非尼）是一种新型的多激酶抑制剂，阻断促进肿瘤生长的多种酶。2012年，FDA批准口服药Regorafenib 治疗转移性结直肠癌，具体适应症为先前经基于氟嘧啶、奥沙利铂和
结直肠癌治疗最新进展
结直肠癌是目前比较常见的恶性肿瘤疾病之一.近年来,随着我国人民生活节奏的加快、工作压力的增大以及饮食环境的变化,结直肠癌的发病率不断的提高,已然成为威胁我国人... 结直肠癌治疗最新进展 错配修复（MMR）基因是生物进化过程中的保守基因，主要功能是维持基因组的稳定性和降低自发性突变等。错配修复(MMR)基因的突变会导致微卫星不稳定性（MSI）。 研究发现大约15%的结肠癌患者被检测到微卫星不稳定性（MSI）。携带有错配修复(MMR)基因突变的个体一生中罹患结直肠癌的风险可达30%～70%。 PD-1/PD-L1免疫疗法是当前热门的新一类抗癌免疫疗法，如默沙东的Keytruda （pembrolizumab）可阻止PD-1和它的配体PD-L1、PD-L2的相互作用，从而激活T淋巴细胞杀死癌细胞。目前该药针对结肠癌、肺癌、肾癌、胃癌、卵巢癌等35类癌症的临床试验已经在全球大规模展开。 2016年第52届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了PD-1免疫疗法Keytruda （pembrolizumab）治疗存在DNA错配修复（MMR）的晚期结直肠癌临床II期试验结果。数据显示，晚期结直肠癌患者的总缓解率为57%（n=16/28）（具体数据可参考文献链接）。该实验由约翰?霍普金斯Kimmel癌症中心肿瘤学副教授Dung T. Le主导[4]。 该系列临床研究确认了第一个基因标记物——错配修复（MMR）缺陷——可以用来预测对PD-1抗体pembrolizumab的响应，这一标记物可在一系列癌症中预测PD-1抗体药物的响应情况。未来，MMR缺陷检查可被广泛应用，让更多患者从pembrolizumab和其他PD-1药物中获益。 临床试验有可能在现有标准治疗基础上给患者带来更多获益。鉴于目前药物治疗疗效仍存在不少局限，建议鼓励患者在自愿的前提下参加与其病情相符的临床试验。 在最新的PD-1免疫疗法治疗错配修复基因缺陷型晚期结直肠癌I/II期临床试验结果的基础上，MORE Health现对中国患者开放PD-1抗体药物Pembrolizumab治疗微卫星不稳定（MSI）/错配修复缺陷型（dMMR）的晚期结直肠癌三期临床试验项目，详情见下： 项目名称：比较Pembrolizumab（MK-3475）与标准化疗对微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）晚期结直肠癌的疗效 项目介绍：这项研究的初步研究假设是，与当前标准化疗相比，Pembrolizumab将延长晚期结直肠癌患者的无进展生存期（PFS）。 关注这种疾病的必要性刻不容缓：幸运的是，免疫疗法能够改变现状。近日，百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）宣布，其重磅免疫疗法Opdivo（nivolumab）得到了美国FDA的加速批准，用于治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌患者。 未来，我们期待更多好消息，在结直肠癌的方面有更重要的突破。
结直肠癌治疗药物研发进展
结直肠癌治疗药物研发进展 结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，近年来，我国结直肠癌发病率和死亡率均呈现出明显上升趋势。目前全球范围内获批上市的结直肠癌治疗药物主要包括化疗药物、靶向药物以及近几年兴起的免疫治疗药物。本文上篇将结合相关文献及数据库，对结直肠癌的治疗现状和靶点等进行简要介绍。 概述 结直肠癌（CRC），是胃肠道中常见的恶性肿瘤，早期症状不明显，常被肠道炎症等良性疾病所掩盖，故部分患者发现时已为晚期，并常伴有一个甚至多个器官的远端转移。近年来，结直肠癌患病率逐年上升，人口老龄化以及不良的生活饮食习惯是主要诱因，抽烟、缺乏运动和肥胖也使得罹患结直肠癌的风险显著增加。分子生物学研究认识到，大肠中正常上皮细胞向恶性癌细胞转变大多由于组织学、表观遗传学或基因组学的改变所引起。结直肠癌约占全球每年新诊断癌症和癌症相关死亡的10%，它的发病率在女性和男性中分别排第二和第三。结直肠癌的发病率和死亡率在地理上有所不同，发达国家的发病率相对较高。预计到2035年，全球结直肠癌的新发病例将增加到250万例。我国结直肠癌的发病率和死亡率呈现上升趋势。2015中国癌症统计数据显示：我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中均位居第5位，其中新发病例37.6万，死亡病例19.1万。 治疗现状 手术是结直肠癌最主要的治疗手段。对于不可手术的转移性结直肠癌，预后相对较差，通常选择系统治疗。已证实与最佳支持治疗比较，化疗能延长生存期并改善生活质量。奥沙利铂或伊立替康联合氟尿嘧啶的联合化疗是晚期结直肠癌（mCRC）的标准治疗方案。近十几年来，化疗联合靶向使mCRC的总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及生活质量得到进一步改善，分子靶向治疗的出现使mCRC患者的总生存期由过去的6~12个月延长至将近30个月。目前国内外指南均推荐mCRC一线标准治疗为化疗联合靶向治
99﹪的医生都会收藏的结直肠癌靶向药物汇总
99﹪的医生都会收藏的结直肠癌靶向药物汇总 全球范围内，结直肠癌是第三大常见癌症。结直肠癌患者发病隐匿，多数患者确诊时已属于中晚期或发生转移，而转移性结直肠癌（mCRC）的5年生存率只有12%左右。对mCRC患者，多数无法手术根除病灶，主要使用药物治疗以延长生存期。 以氟尿嘧啶为基础联合奥沙利铂组成的FOLFOX 方案或联合伊立替康组成的FOLFIRI 方案为临床常用化疗方案，尽管可延长晚期结肠癌患者的生存期，但中位生存期仍不足两年，且此类化疗药物全身毒副反应较大，患者耐受性差。 近几年针对各类肿瘤的靶向药物相继面市，贝伐珠单抗、西妥昔单抗为晚期结直肠癌的治疗带来了曙光。最重要的两类靶向治疗药物分别是单克隆抗体和小分子激酶抑制剂。今天小编将已上市的结直肠癌靶向药物及我国自主研发的阿帕替尼、法米替尼做一简单介绍。 1.作用靶点为EGFR的抗结直肠癌药物
2.作用靶点为肿瘤新生血管VEGF和VEGFR的抗结直肠癌药物 3.在研国产药物 甲磺酸阿帕替尼（apatinib，艾坦）是由我国恒瑞医药公司自主研发的口服小分子TKI，其主要作用靶点是VEGFR- 2。该药于2014 年 10 月 17 日正式获得 CFDA 批准,作为国家 1. 1 类新药上市，用于
治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌。目前，阿帕替尼联合 XELOX 方案一线治疗终末期结直肠癌患者的II 期临床研究（NCT02829385）正在入组招募。 另一恒瑞医药自主研发且具有知识产权的化学类抗肿瘤新药法米替尼，是一种口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括c-Kit，VEGFR2，VEGFR-3，PDGFR，Flt-3 和Ret，具有抗增殖和抑制血管生成的双重抗肿瘤作用。法米替尼在结直肠癌的多中心随机双盲III 期临床研究正在进行中。期待这两个我国自主研发的靶向药物最终试验结果，如能成功获批上市，不仅为我国患者带来生存获益，也将极大减轻患者使用靶向药物的经济负担，并推动我国药物研发进入新高度。 然而靶向药物临床应用的一些问题也不能回避。如何更精准的筛选有效人群，避免无效患者服用遭受经济损失甚至发生不良事件？如何识别不良反应高发人群，规避严重不良反应？不同机制的靶向药物合用为何并没有协同作用？期待未来能破解这些难题。
【盘点】近期关于结直肠癌研究进展精华一览
【盘点】近期关于结直肠癌研究进展精华一览 导语：近期关于结直肠癌研究进展精华一览。 来源：梅斯医学 【1】Nutrition：警示！'炎症性饮食'或增加结直肠癌风险 慢性炎症可造成癌症。饮食通过改变炎症生物标志物的循环水平而在调节慢性炎症中起到重要作用。2017年6月，发表在《Nutrition》的一项在加拿大纽芬兰进行的基于人群的病例对照研究调查了炎症性饮食和结直肠癌风险之间的相关性。 研究总共纳入了547例CRC病例（来自于纽芬兰结直肠癌注册）和686例来自于普通人群的对照。社会人口学、用药史、生活方式和169条目的食物频率调查问卷等数据从两组中回顾性收集。研究者计算了饮食炎症指数（DII）评分，并用作分类和连续变量进行分析。调整了潜在混杂因素后的多变量逻辑回归用于评估比值比。使用每个四分位数的中位值进行趋势的线性检验。 结果显示，调整后总能量的平均DII评分为-0.81（范围：-5.19~6.93）。病例（-0.73±1.5）比对照（-0.89±1.6）的DII评分稍高（P=0.04）。调整潜在混杂因素后，无论使用DII作为连续变量（OR，1.10；95% CI，1.01~1.20），还是作为分类变量（OR，1.65；95% CI，1.13~2.42），DII评分和CRC风险之间均具有统计学显着的相关性（P=0.02）。 结果表明，纽芬兰人群中，促炎症饮食与CRC风险的增加相关。（原文详见--Nutrition：警示！'炎症性饮食'或增加结直肠癌风险） 【2】Lancet Oncol：希腊神话中的HERACLES为结直肠癌的精
准治疗助一臂之力--HER-2与转移性结直肠癌（一） HER-2 (Human epidermal growth factor receptor 2 gene ERBB2) 是ERBB家族的成员，我们常说的EGFR也是其中的成员之一。HER-2基因定位于染色体17q12-21.32上，编码相对分子质量为185000的跨膜受体样蛋白，具有酪氨酸激酶活性。HER-2在乳腺癌、胃癌中表达率较高，目前已经成为这两种肿瘤有效的治疗靶点。当受到外界刺激时，HER-2会与ERBB家族的其他成员形成异二聚体，引起细胞内的酪氨酸激酶磷酸化，刺激下游的PI3K-AKT途径、RAS-MAPK途径等，促进细胞增殖和迁移。 HER-2：在结直肠癌中表达率低 抗HER-2治疗在乳腺癌和胃癌中获得的巨大成功，使人们开始了对结直肠癌中HER-2的研究。但HER-2在结直肠癌中的低表达的现实，却比较令人失望。从文献回顾的结果来看，转移性肠癌（mCRC）中患者阳性率2-4%，RAS野生型患者中阳性率5-6%；而且HER-2阳性与KRAS突变基本不会同时出现，此外文献研究还发现，RAS野生型mCRC患者HER-2阳性表达，抗-EGFR治疗效果不佳。在一项入组多项大宗临床试验患者的回顾研究的结果来看，IV期肠癌的HER-2表达率约2.1%，显着高于 II-III期肠癌（ 0.2%）；RAS野生型mCRC 中HER-2阳性表达率为 5.2% ，显着高于突变型（1.0%）。 抗HER2与结直肠癌：艰难前行 由于这个现实，既往很多的临床研究都以失败告终。早在2003年，ASCO发言的一项临床试验，就研究了FOLFOX＋曲妥珠单抗（trastuzumab）治疗初始治疗失败的mCRC。但该试验还是结果失败告终：有效率低，且生存没有获益。
重磅！结直肠癌药物发展简史
重磅！结直肠癌药物发展简史 前言 结直肠癌（CRC）是全球易致死、最普遍的恶性肿瘤之一，由其致死的人数在2018年达到88.1万。手术和化疗长期以来被作为结直肠癌患者的首要选择。但是，结直肠癌的预后很差，尤其是发生转移后生存率极低。随后出现的靶向治疗是结直肠癌患者的一个新选择，它使患者的总体生存期延长了1-2倍。结直肠癌患者的分子靶向药治疗，以西妥昔单抗（抗EGFR）和贝伐珠单抗（抗VEGF）为主。随着靶向PD-1药物的成功上市，免疫疗法在肿瘤领域表现出了绝佳的潜力，也给结直肠癌患者带来了新希望。本文将总结、分析结直肠癌治疗药物的研发历程，以供广大读者参考。 一、结直肠癌流行病学分析 据GLOBOCAN统计，2020年结直肠癌新发患者的比例达10%，仅次于乳腺癌和肺癌，排第3位。2020年因结直肠癌死亡癌症患者的比例达9.4%，低于肺癌（18%），高于肝癌（8.3%），排第2位。中国结直肠癌的发病率排全国肿瘤发病率的第3位，死亡率排第5位。 1、东西方差异 我国结直肠癌的发病率占全国肿瘤发病率的第3位，发病率上升比较明显，而在欧美等国家目前开始呈下降或者是水平线的趋势。一方面原因是我们饮食习惯的改变，越来越多的人开始西方化饮食（高脂高糖快餐）；另外一方面是源于结直肠癌诊断治疗水平的逐渐提高，加快了结直肠癌的早期发现。东西方结直肠癌在发病年龄、发病率变化趋势、发病部位和治疗方式等均存在着区别，如表1示。 表1 东西方结直肠癌发病特点差异
▲来源：全球结直肠癌流行数据解读[J]. 中华流行病学杂志, 2021, 42(1): 149-152 2、趋势 近年中、日、韩结直肠癌的发病率，总体上呈现增长的趋势。韩国结直肠癌的发病率增长最快，到2012年已经超过了中国和日本。男性结直肠癌的发病率普遍高于女性。韩国男性2012年结直肠癌的发病率已经超过50%，而女性发病率只有25%左右。中国男性结直肠癌发病率近年呈缓慢增长趋势，维持在30%-32%左右，中国女性结直肠癌的发病率近年维持在22%-23%左右。中、日、韩发病率情况具体如图1所示。 ▲图1 中、日、韩近年结直肠癌发病率趋势
2022结直肠癌靶向治疗中国专家共识(完整版)
2022结直肠癌靶向治疗中国专家共识（完整版） 摘要 近年来，随着新型靶向药物的应用，靶向治疗已成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的一线方案，中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会、中国抗癌协会大肠癌专业委员会以及国家癌症中心国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专家委员会组织全国多位专家，讨论了结直肠肿瘤靶向药物的规范应用。 结直肠癌是中国常见的恶性肿瘤之一，据估计2016年全国新发结直肠癌病例40.80万例，占全部恶性肿瘤发病的10.04%，居第二位高发恶性肿瘤[1]。2016年中国结直肠癌各个维度的发病世标率均低于高人类发展指数（human development index，HDI）地区的平均水平（合计为18.05/10万，男性为21.65/10万，女性为14.58/10万），高于中HDI地区的平均水平（合计为7.1/10万，男性为8.6/10万，女性为5.7/10万）[2]。约30%的结直肠癌患者在确诊时，已出现远处转移，因肿瘤转移和复发导致死亡的患者高达30%[3]。 结直肠癌治疗方法是以手术切除为主，辅以化疗和放疗的综合治疗[4]。近年来，随着化疗药物的进展及靶向药物的应用，转移性结直肠癌患者的生存期得到了显著改善，中位生存期从原来的3.6~6个月延长到24~28个月[5]。化疗的疗效已进入平台期，分子靶向治疗成为改善晚期结直肠癌预
后的主要治疗手段。近两年，随着靶向治疗研究与基因分型相关研究的深入，更多靶向药物也在国内外相继获批。分子靶向药物已成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的一线方案，为结直肠癌患者带来更好的生存获益。 新的靶向药物给患者带来了更多的治愈和生存希望，但同时部分患者可能因治疗而发生不良反应。靶向药物的不良反应与传统化疗不同，同时由于靶点和通路的差异，不同靶向药物的不良反应谱亦不尽相同[6]。靶向药物已经成为最受关注和最有前途的治疗手段之一。为进一步提高认识并规范晚期结直肠癌靶向药物治疗，中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会、中国抗癌协会大肠癌专业委员会、国家癌症中心国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专家委员会基于目前该领域的最新国内外研究成果，反复讨论修订形成《结直肠癌靶向治疗中国专家共识》，总结了靶向药物及其各自的临床应用，同时，介绍了靶向药物使用的注意事项及其不良反应管理，这可能有助于结直肠癌的临床治疗管理。 一、概述 目前临床上精准治疗主要是根据肿瘤分子生物标志物的检测结果来选择相应的靶向药物治疗方案，从而提高治疗方案的针对性，最大限度地延长患者的5年生存率。临床上针对结直肠癌靶向治疗主要包括抗血管内皮生长因子及受体（vascular endothelial growth factor/ vascular endothelial growth factor receptor，VEGF/VEGFR）为靶点、针对以
2023结直肠癌分子标志物检测及靶向治疗
2023结直肠癌分子标志物检测及靶向治疗 结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率居恶性肿瘤第 3 位，死亡率居第2 位。近年来，随着精准医学及靶向药物的发展，分子靶向药物已成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的一线方案，为结直肠癌患者带来更好的生存获益。相关分子标志物的检测对个体化方案的判定、预后判断及疗效预测等方面均起到重要作用。 常规分子标志物检测 目前国内外已有的相关指南及实践推荐检测的结直肠癌相关基因包括RAS、BRAF 和MMR 等。 RAS 基因点突变 KRAS、NRAS 均参与（EGFR）的信号转导，调控细胞生长、分化、增殖和存活。其中KRAS 点突变的发生率为40%～50%，NRAS 点突变为3.8%。常规需要检测的位点包括KRAS 和NRAS 基因的第2、3、4 号外显子。多项研究表明，RAS 野生型的晚期结直肠癌患者能从抗EGFR 单抗治疗中获益，尤其对于原发灶位于左半结肠和直肠的患者；而对于RAS 基因突变患者，无法从抗EGFR 单抗中获益，一般采用化疗联合VEGF 单抗治疗；
BRAF 基因点突变 BRAF 基因位于RAS 基因下游，是RAS-RAF-MEK 激酶通路上的关键成员。BRAF 在亚洲结直肠癌患者中突变率为5.4%～6.7%，其中90% 为BRAF V600E 突变，而非V600E 突变结直肠癌整体预后与BRAF 野生型相似，也不影响抗EGFR 单抗的选择，因此BRAF 非V600E 突变检测尚不常规开展。NCCN 指南和CSCO 指南对BRAF V600E 突变mCRC 患者的二线治疗均推荐西妥昔单抗+伊立替康+维莫非尼（BRAF 抑制剂）或西妥昔单抗+BRAF 抑制剂±MEK 抑制剂的联合方案; 微卫星不稳定（MSI）状态和错配修复 （MMR）蛋白表达 MSI 状态和MMR 蛋白表达是包括结直肠癌在内的泛瘤种免疫检查点抑制剂效果的预测指标，其中MSI-H/dMMR 整体发生率约15%，在晚期结直肠癌中约占5%。通常检测 5 个微卫星位点：BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346 和D17S250；当≥2 个微卫星位点显示MSI，即可诊断为MSI-H；1 个显示MSI，可诊断为MSI-L；没有任何位点显示MSI，即MSS。而MMR 相关蛋白为4 个：MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2，其中≥1 种表达缺失，判定为错配修复基因缺陷（dMMR）；全部阳性，则判定为错配修复基因完整（pMMR）。一般而言，dMMR 相当于MSI-H，pMMR 相当于MSI-L 或MSS。
2022结直肠癌药物治疗进展(全文)
2022结直肠癌药物治疗进展（全文） 结直肠肿瘤药物治疗发展60 年历史中，前40 年仅有5-FU、伊立替康、卡培他滨、奥沙利铂四种药物支持。近20 年来，大量创新药物研究涌现，靶向治疗、免疫治疗逐渐成为新的治疗手段。 在2022 年中国肿瘤学大会（CCO）上，来自哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的张艳桥教授，带来了结直肠肿瘤药物治疗的年度进展报告。 一、围手术期治疗 1、NICHE-1 研究：免疫检查点抑制剂在非转移性错配修复缺陷（dMMR）结肠癌中高度有效（100% 病理学缓解，60% 病理学完全缓解）。
2、NICHE-2 研究：研究者发起的非随机多中心研究，仅治疗4 周，95% 的患者实现主要病理学缓解，67% 的患者实现pCR，因此新辅助免疫治疗有望成为dMMR 结肠癌患者的标准治疗。 尤其是林奇综合症患者，其有效性直接达到80%。 目标：当前研究的突破方向是如何能去手术化、去化疗，从而能满足患者病理学缓解目标。也一直需要探索方向有：如何在术前及治疗后评估pCR。 二、姑息治疗 1、一线方案
（1）keynote-177 研究目的：单纯免疫治疗能否替代传统化疗联合靶向治疗的效果。 • PFS 和DOR 显示： • 帕博利珠单抗相较于化疗，可显著改善初治型MSI-H/dMMR 转移性结直肠病患者的疾病缓解情况和PFS 情况，且安全性可控。 OS-结论： 尽管由于用药交叉等原因帕博利珠单抗在OS 方面的表现末能显著优于化疗方案，但目前的结果支持帕博利珠单抗作为MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌患者的一线治疗。
（2）CAIRO5 研究：目的针对不可切除结直肠肝转移患者，右半结肠和左半结肠哪种用药方式对患者疗效更好。 PFS 结果：二者中位PFS 接近（两药化疗+ 贝伐单抗为10.6 月；两药化疗+帕尼单抗为10.3 月）。 结论： 对于初始不可切除RAS/BRAFV600E 野生型的左半结直肠癌肝转移患者，在FOLFOX/FOLFIRI 的基础上联用贝伐珠单抗或帕尼单抗作为一线治疗中位PFS 并无差异。 后续研究：晚期结直肠癌患者，联合切除（和/或）消融治疗后：疗效明显改善。
晚期结直肠癌抗血管生成靶向治疗研究进展
晚期结直肠癌抗血管生成靶向治疗研究进展 随着生活方式、饮食习惯等因素的变化，结直肠癌的发病率呈现逐年上升的趋势，其中晚期结直肠癌的治疗极具挑战性。近年来，抗血管生成靶向治疗已成为晚期结直肠癌治疗的重要手段之一。本文将从抗血管生成靶向治疗的机制、临床研究和应用方面进行介绍和讨论。 抗血管生成靶向治疗的机制 血管生成是肿瘤的重要特征之一，新生血管的形成为肿瘤生长提供了必要的营养物质和氧气，并为肿瘤的转移提供条件。抗血管生成靶向治疗通过作用于肿瘤微环境中的多个靶点来抑制肿瘤新生血管的形成，从而抑制肿瘤生长和转移。 （1）靶向血管内皮生长因子（VEGF）：VEGF是肿瘤血管生成的主要促进因子，在VEGF 受体（VEGFR）和VEGF结合后，能够通过细胞信号通路激活多种基因，从而促进血管生成。VEGF靶向抑制剂如贝伐珠单抗、雷帕替尼可阻断VEGF在VEGFR上的结合，从而抑制肿瘤血管生成。 （2）靶向血管生成型骨形成蛋白（BMP）：BMP是另一种参与肿瘤血管生成的蛋白质，通过作用于血管内皮细胞和基质细胞来促进血管生成。BMP靶向抑制剂可通过直接抑制BMP 的表达或限制其与受体的结合来抑制肿瘤新生血管的形成。 （3）靶向血管平滑肌细胞：平滑肌细胞是肿瘤新生血管中一种关键的细胞类型，它能够产生一系列分泌物质来促进肿瘤血管生成。靶向平滑肌细胞可抑制其分泌的多种生长因子，从而抑制肿瘤新生血管的形成。 临床研究进展 目前，针对晚期结直肠癌的抗血管生成靶向治疗主要包括贝伐珠单抗、拉帕替尼、艾尼柏胺等。以下将分别从这几种药物的临床研究进展进行介绍。 （1）贝伐珠单抗：贝伐珠单抗是目前应用最广泛的VEGF靶向抑制剂之一，其通过结合VEGF-A抑制血管生成是其主要机制。早期研究显示，贝伐珠单抗联合化疗可显著延长晚期结直肠癌患者的生存期，成为治疗这类患者的主要选择之一。近年来，一些研究发现，贝伐珠单抗还能够与其它靶向药物如拉帕替尼等联用，从而显著降低治疗失败的风险。 （2）拉帕替尼：拉帕替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在抑制VEGFR、PDGFR 和FGFR等多种受体的活性的同时，还能够通过抑制RAS信号通路的激活来抑制肿瘤新生血管的形成。目前，拉帕替尼与贝伐珠单抗的联合治疗已成为晚期结直肠癌治疗的标准治疗方案之一。近期的一项研究发现，选择适当的拉帕替尼剂量能够显著降低晚期结直肠癌患者的肿瘤复发率。
可治疗结直肠癌的两种靶向药物
可治疗结直肠癌的两种靶向药物 结直肠癌是全球第3大恶性肿瘤。近年来，全球多数国家（包括我国）结直肠癌的发病率均呈上升的趋势。我国结直肠癌患者的发病年龄多为40～60岁。与北方居民相比，我国南方居民，特别是东南沿海地区居民患结直肠癌的几率要高很多。我国的结肠癌患者与直肠癌患者的比例约为4：6。肝脏是晚期结直肠癌最常见的转移部位。约有50%的结直肠癌患者会发生肝转移。切除肝转移灶是让结直肠癌肝转移患者获得治愈或长期生存最有效的方法。然而，在出现肝转移的结直肠癌患者中，仅有15%的患者有通过手术切除病灶的机会，其他85%的患者无法进行根治性病灶切除治疗，其远期生存率很低，往往不到1年。很多学者都认为，手术治疗结直肠癌的临床疗效已达瓶颈。因此，医学专家们开始努力研发可治疗结直肠癌的分子靶向药物。近年来，分子靶向药物安维汀和爱必妥已经相继被应用于临床。这两种药物可显著提高结直肠癌患者的临床疗效和生存率，为很多原本不可能治愈的肝转移结直肠癌患者提供了获得临床治愈的可能。 爱必妥也叫西妥昔单抗，是一种用于治疗转移性结直肠癌、大肠癌等癌症的分子靶向药物。与传统化疗药物相比，爱必妥就像是精确制导的生物导弹，可以精确打击人体内的癌细胞，而很少伤及癌细胞周围的正常细胞。临床实践证实，爱必妥不但没有传统化疗药物那样严重的副作用，而且在治疗对传统化疗药物耐药的晚期转移性结肠癌患者时常可取得令人满意的效果。爱必妥的用法是：每周静脉输注1次。首次用药时，按照每平方米体表面积400毫克的剂量进行输注，应输注120分钟。此后，每次按照每平方米体表面积250毫克的剂量进行输注，可输注60分钟。癌症患者应在医师的指导下使用此药。一般来说，结直肠癌患者应一直使用此药进行治疗，直至病情发生变化为止。 安维汀也叫贝伐珠单抗，是世界上第一个抗肿瘤血管生成类的分子靶向药物。迄今为止，全球已有80多万的癌症患者正在使用或使用过此药进行治疗。临床实践证实，安维汀不仅在治疗癌症方面疗效确切，而且毒副作用较小。因此，美国、欧洲等120多个国家和地区都已批准将此药用于治疗结直肠癌、非小细胞肺癌、脑癌、肾癌、乳腺癌、恶性胶质瘤和肾细胞癌等癌症。美国医学界认为，安维汀堪称分子靶向药物中的“全能王”。2010年2月，我国国家食品药品监督管理局批准将此药用于治疗转移性结直肠癌。安维汀在治疗癌症方面具有可定点清除癌组织内的血管系统、持续抑制癌组织内血管的生长速度、使癌组织内存活的血管正常化的作用。临床实践证实，大多数转移性结直肠癌患者在使用安维汀进行治疗后都可取得很好的效果，显著地提高治愈率或病情缓解率。此类患者若将安维汀与化疗药物联合起来进行治疗可获得更好的效果，而且不会增加化疗药物的毒副作用。在使用安维汀后，转移性结直肠癌患者的生存期可延长约30%。安维汀的用法为：每次按照每千克体重5毫克的剂量进行静脉输注，每2周输注1次。首次使用安维汀时，进行静脉输注的时间不可少于90分钟。患者在首次静脉输注安维汀时若能耐受此药，可将第2次输注此药的时间缩短至60分钟。患者在60分钟一次的输注安维汀时若能耐受此药，则可将此后每次静脉输注此药的时间改为30分钟。癌症患者应在医师的指导下使用此药。一般来说，结直肠癌患者应一直使用此药进行治疗，直至其病情发生变化为止。
结直肠癌最全指南——新药提前看
结直肠癌最全指南——新药提前看 自大肠粘膜上皮起源的恶性肿瘤称为大肠癌。是最常见的消化道恶性肿瘤之一，临床常见血便或粘液脓血便，大便形状或习惯发生改变，腹痛，腹部包块等。大肠癌包括结肠癌和直肠癌，是胃肠道最常见的恶性肿瘤之一，发病率位于胃癌、食管癌之后，居第3位，近年来呈上升趋势。 权威统计显示，2015年世界癌症数据统计显示，中国大肠癌发病数占全球的24.3%，死亡数占全球的22.9%，且近年来发病率和死亡率还在逐年升高。与其它消化道肿瘤相比，大肠癌的预后较好，当癌变仅仅发生在结肠壁内侧粘膜时，经过有效治疗5年生存率在90%左右。越晚发现，5年生存率越低，治疗难度越大，治疗效果越差。 大肠癌整体预后较好 随着医学水平得提升，大肠癌中直肠癌的5年成活率已经从50%提高到70%，结肠癌的5年成活率从70%提高到80%。这在肿瘤领域的治疗中，是非常可观的数据。
包括手术、放疗、辅助或姑息化疗、靶向治疗、介入治疗、射频治疗、免疫治疗等积极治疗方案，使大肠癌成为少数可能治愈的肿瘤之一，整体预后较好。如果及时介入中医中药和中医按摩治疗，十年以上生存期的可能性也大大提高，部分病人可以完全康复。 大肠癌的治疗 大肠癌的治疗武器很多，包括手术、放化疗、靶向免疫治疗等等等等，这些武器合理科学的序贯应用、以及持续跟踪、动态病灶评估、疗效评价、毒副作用评价和防治，以及临床策略的及时调整，对大肠癌的健康治疗是至关重要的。 手术治疗：首选的治疗方式，需要评估患者的手术指征。术前可新辅助化疗/放化疗，以增加手术切除成功率；术后辅助化疗/放化疗、靶向药等其他治疗。 化学治疗：通常作为不能手术治疗的病例的主要治疗方式。严格按照化疗周期进行用药，定期进行影像学检查以判断肿瘤治疗情况。 放射治疗：可作为手术治疗及化疗的辅助治疗，也可作为部分类型肿瘤的首选治疗方式，放疗期间需注意近期及远期毒性反应。 靶向治疗：针对已经明确的致癌位点的肿瘤患者，通过药物精确的针对癌细胞进行杀灭，不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。 免疫治疗：通过应用各种生物制剂和手段，调节和增加机体自身免疫功能和抗癌能力，达到抑制和杀灭癌细胞的方法，这种方法适用于80%以上的肿瘤。值得一提的是，目前FDA批准应用于肿瘤临床治疗的免疫药物，全部尚未在国内上市。 大肠癌治疗新药 一、Pembrolizumab（派姆单抗，KEYTRUDA）
2018结直肠癌靶向免疫治疗新进展汇总
2018结直肠癌靶向免疫治疗新进展汇总 结直肠癌是临床最常见的消化道恶性肿瘤，发病率和病死率均居全球前三位。目前临床治疗结直肠癌以放疗和化疗为主，随着对癌症分子生物学发病机制研究的不断深入，关于结直肠癌的分子基因表达已被临床初步认识，结直肠癌的治疗也取得了突破性进展，靶向和免疫治疗进一步提高了结直肠癌的总有效率，使患者的无进展总生存期和总生存期显著延长。本文就结直肠癌治疗重磅研究进展进行综述。 靶向治疗 1 TAS102+贝伐亮相2018GI，有望成为一线治疗选择 ▼ TAS102一线治疗 TAS102是一种口服化疗药，由抗肿瘤核苷类似物FTD（三氟胸苷，trifluridine）和胸苷磷酸化酶抑制剂TPI组成。2018年6月22日，在第20届世界胃肠道癌症大会上重磅公布了TASCO1II期临床研究数据。TAS102+贝伐单抗治疗的TT-B组mPFS为9.2个月，明显高于传统治疗的卡培他滨+贝伐单抗C-B组的7.8个月。TAS102联合贝伐单抗(安维汀)相比卡培他滨联合贝伐单抗可以明显提高晚期初治结直肠癌患者的无进展生存期。有望成为此类患者新的一线治疗选择。 ▼ TAS102后线治疗 TAS102的传统用于经治的结直肠癌患者，下面是相关的2个经典试验。 RECOURSE试验（III期）中将800例之前至少接受两种治疗方案后进展的转移性结直肠癌患者以2:1分配至TAS102组及安慰剂组，OS是7.1:5.3月，PFS2.0:1.7月。因此TAS102被FDA批准用于之前接受氟尿嘧啶、奥沙利铂及伊立替康为基础的化疗、抗VEGF治疗及RAS野生型抗EGFR治疗之后转移的结直肠癌的治疗。 2017年12月7日著名肿瘤学杂志《JCO》发表了由中国学者徐
结肠癌抗血管生成靶向治疗进展
结肠癌抗血管生成靶向治疗进展 摘要在肠癌的生长和侵袭过程中需要血管新生，血管内皮生长因子（VEGF）起着关键的调节作用。贝伐珠单抗是目前唯一在肠癌中有明确疗效证据的VEGF 抑制剂。此外，临床上还有许多针对其它促血管新生系统的靶向药物。从目前的研究结果看，贝伐珠单抗可以改善转移性结肠癌的疾病无进展生存期和总生存期，但在辅助治疗模式中没有显现长远益处。VEGF抑制剂贝伐珠单抗与表皮生长因子受体抑制剂（如西妥昔单抗、帕尼单抗）联合化疗不能改善患者的生存状态，反而在一线治疗中存在潜在危害。但酪氨酸激酶抑制剂与其它化疗方案结合在早期临床试验中取得了有希望的疗效。 关键词抗血管生成靶向治疗结肠癌 1引言 血管新生对肿瘤细胞的生存、局部侵袭和转移起着关键的作用，故成为肿瘤治疗中的重要靶点。肿瘤细胞的快速生长触发了促血管新生物质的上调，包括血管内皮生长因子A（VEGF-A）、成纤维细胞生长因子2（FGF-2）、胎盘生长因子（PLGF）和血小板衍生生长因子（PDGF），以维持肿瘤的持续生长。在这些因子中，血管内皮生长因子（VEGF）已成为此领域中的主要研究对象。 VEGF家族包括5种不同的糖蛋白配体（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E）以及PLGF-1和PLGF-2。血管和淋巴系统的内皮细胞表达VEGF受体（VEGF-R1、VEGF-R2和VEGF-R3），它们可以在与配体结合后激活下游激酶介导的信号途径。其中，VEGF-R1参与血管内皮细胞前体的募集与血管生成；VEGF-R2参与内皮细胞的分化、迁移以及调节微血管的渗透性；VEGF-R3通过淋巴管的形成促进肿瘤细胞向区域淋巴结的转移。VEGF-A与其受体VEGF-R2的结合在肿瘤血管生成的信号传导途径中起着最重要的作用，故是血管生成研究和相关药物开发的热点。 目前，大分子靶向药物主要针对VEGF的配体和VEGF受体等来阻断血管生成；小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）则主要针对VEGF受体的激酶来阻断血管生成。 2大分子抗血管生成药物 贝伐珠单抗（bevacizumab, BEV, Avastin）是一种重组人源化、人鼠嵌合的针对VEGF-A的特异性单克隆抗体，人源化的目的是为了延长其半衰期和减弱免疫原性。作为一种抑制血管生长的药物，BEV直接作用于VEGF，阻碍其与VEGF-R的结合而阻断VEGF-R的活化，具有抑制新生血管形成、破坏已存在的新生血管网（床）结构并使肿瘤血管正常化的作用。当与化疗联合应用时，BEV 可帮助药物有效地进入肿瘤，从而发挥杀伤肿瘤细胞的作用。BEV也可改善肿瘤缺氧环境，从而抑制和减少对VEGF分泌的刺激。此外，BEV还能抑制内皮
结直肠癌化疗方案及靶向治疗
方案药物 奥沙利铂 LV mFOLFOX6 5-FU 奥沙利铂CapeOx 卡培他滨 奥沙利铂 LV FLOX 5-FU 奥沙利铂IROX 伊立替康 伊立替康 FOLFIRI LV 5-FU 用法用量 2 80mg/m，静滴 2 小时 2 400mg/m，静滴 2 小时 2 400mg/m，静推，然后给予 2 2400mg/m，持续静滴46-48 小时 2 130mg/m/ 次，静滴＞ 2 小时 2 800-1000mg/m，每日口服 2 次 2 85mg/m，静滴＞ 2 小时 2 500mg/m，静滴 2 小时，每周 1次 2 500mg/m，静推，每周静推 1 次， 共 6 周 2 85mg/m，静滴 2 小时 2 200mg/m，静滴 30 或 90 分钟 2 180mg/m，静滴 0.5-2 小时 2 400mg/m，静滴 0.5-2 小时， 1 天或分 2 天给予 2 400mg/m，静推，然后给予 给药时间及 临床应用 周期 第 1 天 第 1 天 晚期 / 转移， 第 1、2 天辅助化疗 每2周重复 第1天晚期/转 第 1-14 天移， 每 3 周重复辅助化疗 每8周重复 辅助化疗 每周重复 每 3 周重复；晚期/转移 第 1 天 第 1天± 晚期/ 转移 第 2 天 第1、2天
2 每2周重复2400mg/m，持续静滴 46-48 小时 伊立替康 2 第 1 天165mg/m，静滴 奥沙利铂 2 第 1 天85mg/m，静滴 FOLFOXIRI LV 2 第 1 天晚期/ 转移400mg/m，静滴 5-FU 2 小时第1、2天 3200mg/m，持续静滴 48 每2周重复附录 1： 常用的联合化疗方案 附录 2： 药物 贝伐珠单抗 靶向治疗药物 用法用量 与含 5-FU 的方案合用 5mg/kg，静滴 30-90 分钟，每 2 周重复。 与奥沙利铂与卡培他滨合用 7.5mg/kg ，静滴 30-90 分钟，每 3 周重复。 用药须知 主要不良反应为高血压、蛋 白尿；胃肠道反应，甚至可 出现穿孔、出血；动脉血栓 栓塞；乏力。 对本品、中国仓鼠卵巢细胞 产物或其它重组人类或人 源化抗体过敏者禁用。 如出现以下情况应停用：胃 肠道穿孔，涉及到内脏瘘形