血脑屏障对大分子肽类药物的通透性

toxifylline on cytosolic calcium and on the erythrocyte mor2 phology during ageing.Clin Hemorheol,1994,14:797～805 9　Y oshida H,Satoh K,Imaizumi T.Activity of platelet activat2 ing factor acetylhydrolase in red cell membrane.Am J Hema2 tol,1992,40:61～63

10　Y oshida H,Satoh K,Takamatsu S.Platelet2activating factor acetylhydrolase in red cell membranes.Does decreased activi2 ty impair erythrocyte deformability in ischemic stroke pa2 tients?Stroke,1993,24(1):14～18

11　G iuffetti G,Aisa G,Mercuri M,et al.Effect of ticlopidine on the neurologic outcome and the hemorheologic pattern in the

postacute phase of ischemic stroke,a pilot study.Angiology, 1990,41(7):505～511

12　Chan YW,Kay CS.Pentoxifylline in the treatment of acute ischaemic stroke:a reappraisal in Chinese stroke patients.

Clin Exp Neurol,1993,30:110～116

13　Kuzuya F,Hayakawa M.Effect of nisoldipine on red cell de2 formability and platelet aggregation in stroke patients.

Arzneimttelforschung,1994,44:1214～1216

14　范家骏,赵国欣.血液流变学基础与临床.西安:陕西科学技术出版社,1995:321

(1996212218收稿　1997204228修回)

血脑屏障对大分子肽类药物的通透性

第二军医大学长海医院神经内科(200433)　许金明　综述　郑惠民　审校

摘要　血脑屏障对大分子肽类药物的通透性直接关系到中枢神经系统疾病的药物治疗效果。对血脑屏障的药物转运机制、影响大分子肽类药物血脑屏障通透性的因素以及大分子肽类药物血脑屏障通透性的可能途径及其临床意义的研究,是提高大分子肽类药物疗效,降低治疗成本的重要课题。

关键词　血脑屏障;大分子肽类药物;通透性

要使药物在中枢神经系统(CNS)中发挥治疗作用,药物必须首先能够通过血脑屏障(BBB),从循环血到达CNS的细胞外液并达到有效浓度,这对CNS疾病药物治疗的有效性具有决定性的意义。而大分子药物(主要是蛋白质及肽类)过去一直被认为是不能透过BBB 的,直至70年代中期由Kastin首次证明外周应用促肾上腺皮质激素(ACTH)等肽类物质可完整透过BBB以后,BBB这种静态的屏障观点才逐渐被所谓CNS内外物质与信息交换界面的新观点所取代。随着研究的不断深入,已有越来越多的实验表明,大分子肽类药物不仅可以透过BBB,而且很可能主要是靠透过BBB而不是靠神经运输到达CNS中作用部位的。现对大分子药物透过BBB的机制及增大其BBB 通透性的可能途径等研究进展作一综述,并展望其在临床实践中的意义。

1　血脑屏障的解剖和生理基础

BBB是CNS与外周血循环之间物质交换的调节器。它对于非必需的或有害的循环成分来说是一道屏障,而对于CNS功能必需的重要物质来说则是通道[1]。在解剖结构上,BBB在CNS的绝大部分区域是由脑毛细血管内皮细胞、基膜及足突组成的。内皮细胞含有极少的胞饮小泡,内皮细胞间存在着紧密连接。在大多数非神经组织中,毛细血管壁上的内皮细胞之间存在大量直径约为50nm的跨细胞孔或裂隙,水、电解质以及部分大分子物质可自由通过,但在脑毛细血管内皮细胞之间则很少有这种孔隙,而代之以紧密连接。这种紧密连接,即使用分子量较小的示踪剂微过氧化酶和镧离子也不能透过。但BBB并不是静止的、非渗透性屏障,而是动态的、可渗透性屏障。不仅小分子、脂溶性物质可通过自由扩散或易化扩散透过BBB,而且许多大分子、亲水性物质及神经肽类也可以通过非饱和的跨膜扩散(transmem2

brane diffusion)透过BBB[2,3]。这说明紧密连接在构型上是可变的,可以开放或者关闭,从而调节BBB内外的渗透性。内皮细胞底面有一薄而连续的基膜,底面和基膜之间仅有一狭小的间隙。基膜带有一定的负电荷,由微纤维形成网状骨架。脑毛细血管周围具有一层紧密包绕的神经胶质鞘,由星形细胞形成足突,足突之间有不连续的裂隙。

2　血脑屏障的跨膜转运机制

CNS的代谢非常活跃,需要消耗大量的能量;神经信息的传递与整合也需要各种神经递质与调质的参与,而CNS本身并无能量的储备,因此许多营养物质及神经信使分子都必须从外周循环血中摄取。BBB的跨膜转运机制主要分为饱和性(包括主动转运和易化扩散)和不饱和性(包括被动跨膜扩散和细胞外途径渗漏)两类。主动转运和易化扩散都需要特异性的载体,但主动转运为能量依赖的过程,而易化扩散不消耗能量。BBB对进入脑内营养物质的选择性主要就是通过这种特异性的载体系统来完成的。特异性的载体与被转运物质相结合,改变构象后透过脂质膜性BBB,再与被转运物质分离。而不饱和性被动跨膜扩散则主要与被转运物质的脂溶性相关。BBB是脂质膜,所以药物脂溶性的大小是决定其BBB渗透性大小的重要因素。药物分子与水及脂肪亲和力的大小用油/水分布系数来表示。若药物在生理性p H值时解离,则容易被水分子包裹,导致亲脂性降低,不容易透过BBB。而大多数碱性脂溶性药物在生理性p H值时难以解离,因此很容易进入脑内。但近年来越来越多的实验表明,对肽类物质被动扩散透过BBB起决定作用的主要是氢键的键能而非其脂溶性[3,4]。同一种肽构象不同,其氢键也随之变化,这种动态的构象变化正是某些肽如δ2促眠肽(delta2sleep2 inducing peptide,DSIP)本身具有亲水性却又能透过BBB的原因。由于脑毛细血管腔内壁上带有负电荷,根据异性电荷相吸的原理,带正电荷的碱性药物或电中性的药物容易透过BBB。但Poduslo等[5]通过聚胺修饰来增加BBB对蛋白质的通透性实验发现,随着聚胺碳链上阳性电荷增加,其BBB通透性反而下降,说明除了静电相互作用以外还存在其他作用机制。药物分子大小是决定其BBB通透性的另一重要因素。脑毛细血管内皮细胞的有效孔径约为(114～118)×10-11m(14∼～18∼),因而只有药物的孔径小于118×10-11m(18∼)时,才有可能通过BBB。细胞外途径渗漏只发生在BBB的一些特殊部位,如蛛网膜和软脑膜表面[6],但却可能是血循环中某些蛋白质如白蛋白到达CNS的通道。

3　大分子肽类药物透过血脑屏障的转运机制肽类物质一般是指含100个以下氨基酸的大分子物质,在哺乳动物的外周血及CNS中大量存在,可由许多外周脏器及CNS产生,并作为血液中的激素或CNS中的神经递质在脑内不同部位产生广泛的生理作用,如对摄食活动、消化、代谢、学习、记忆、痛觉等生理功能均有调节作用。但外周注射的肽类药物能否被有效地转运到脑,并产生所需要的效应呢?通常认为,肽是相对不稳定的,自然肽的脂溶性一般均很低,且脑毛细血管壁上有丰富的水解酶,能使血液中的肽类物质迅速降解、失活,因而肽是不能透过BBB的。但是随着现代实验技术的发展,这种传统的观点已受到越来越大的挑战。大量应用离体和在体BBB模型的实验都证明,外周注射肽类药物不仅可以完整透过BBB[7～9],而且高灵敏度的多通道技术还能对BBB的肽类转运量进行定量测定[10]。

外周注射肽类大分子药物主要是通过不饱和的跨膜扩散来透过BBB的,DSIP及其类似物是这样,类固醇类等药物也是这样。其通透性的大小主要与它的脂溶性有关[7,11]。但最近越来越多研究肽类BBB通透性的在体和离体实验证据表明,对肽类物质透过BBB影响最大的并不是脂溶性的高低而是其氢键键能的高低[3,4]。Broadwell等[6]发现,在脑的某些特殊部位如蛛网膜和软脑膜表面,一些血清蛋白还