血脑屏障对大分子肽类药物的通透性
药物对血脑屏障的渗透性影响
药物对血脑屏障的渗透性影响血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）是由血管内皮细胞和神经胶质细胞构成的特殊物理和生化屏障，其主要功能是限制外界物质的自由进入大脑，从而保护中枢神经系统的正常功能。
然而，某些药物可以渗透血脑屏障，进入脑组织，对中枢神经系统产生影响。
本文将探讨药物对血脑屏障的渗透性影响，并就此进行解析。
一、血脑屏障的结构与功能血脑屏障由紧密连接的内皮细胞组成，这些细胞构成了脑微血管的血脑屏障功能。
此外，脑血管基底膜和富含胶质细胞的脑室表面也起到了保护与筛选作用。
血脑屏障的主要功能包括：限制外源性物质如药物的进入、维持大脑内环境的稳定、防止神经毒性物质进入中枢神经系统、增强免疫功能防御以及参与神经发育和修复。
二、药物对血脑屏障的渗透性取决于其化学性质、分子大小、药物的溶解度、药物在体内的蛋白结合率以及BBB生理状态等因素。
1. 脂溶性药物脂溶性药物能够直接通过血脑屏障，并且其渗透性较高。
这是因为血脑屏障主要由脂质组成，脂溶性药物可以通过脂质溶解的方式渗透进入脑组织。
典型的脂溶性药物包括麻醉药物、镇静药物等。
2. 水溶性药物与脂溶性药物相比，水溶性药物的渗透性较差。
这是因为血脑屏障具有严格的选择性对水分子进行筛选，能够有效阻止大部分水溶性物质的通过。
然而，某些水溶性药物可以通过BBB的特定转运系统实现渗透，如肽类药物经由氨基酸转运系统。
3. 通道介导的药物转运血脑屏障上存在多种通道，通过这些通道可以实现特定分子的穿越。
例如，钙离子通道、钾离子通道、氯离子通道等。
某些离子型药物可以通过这些通道进入脑组织。
4. 合成药物近年来，研究者们通过改变药物的结构进行荟萃，合成出更具渗透性的新型药物。
这些合成药物能够利用血脑屏障上的特定转运系统或通道进行渗透，实现药物的靶向治疗。
三、药物渗透血脑屏障的影响因素除了药物本身的性质外，其他因素也会影响药物对血脑屏障的渗透性。
1. 梗阻物质一些物质可以干扰药物的渗透过程，降低其穿越能力。
血脑屏障对大分子肽类药物的通透性
toxifylline on cytosolic calcium and on the erythrocyte mor2 phology during ageing.Clin Hemorheol,1994,14:797～805 9 Y oshida H,Satoh K,Imaizumi T.Activity of platelet activat2 ing factor acetylhydrolase in red cell membrane.Am J Hema2 tol,1992,40:61～6310 Y oshida H,Satoh K,Takamatsu S.Platelet2activating factor acetylhydrolase in red cell membranes.Does decreased activi2 ty impair erythrocyte deformability in ischemic stroke pa2 tients?Stroke,1993,24(1):14～1811 G iuffetti G,Aisa G,Mercuri M,et al.Effect of ticlopidine on the neurologic outcome and the hemorheologic pattern in thepostacute phase of ischemic stroke,a pilot study.Angiology, 1990,41(7):505～51112 Chan YW,Kay CS.Pentoxifylline in the treatment of acute ischaemic stroke:a reappraisal in Chinese stroke patients.Clin Exp Neurol,1993,30:110～11613 Kuzuya F,Hayakawa M.Effect of nisoldipine on red cell de2 formability and platelet aggregation in stroke patients.Arzneimttelforschung,1994,44:1214～121614 范家骏,赵国欣.血液流变学基础与临床.西安:陕西科学技术出版社,1995:321(1996212218收稿 1997204228修回)血脑屏障对大分子肽类药物的通透性第二军医大学长海医院神经内科(200433) 许金明 综述 郑惠民 审校 摘要 血脑屏障对大分子肽类药物的通透性直接关系到中枢神经系统疾病的药物治疗效果。
交叉反应物质197转运大分子物质通过血肿瘤屏障的效果和机制
交叉反应物质197转运大分子物质通过血肿瘤屏障的效果和机制王萍;刘云会;薛一雪【摘要】Aim To investigate the role and influence of JAK2/STAT3 pathway in the cardioprotection of postconditioning by sevoflurane against myocardial ischemia-reperfusion injury in rats in vivo. Methods Seventy-five healthy male SD rats( 250～ 300 g ) were randomly divided into five groups( n = 15 each ):Sham-operation group( S ), ischemic reperfusion group CON ), AC-490 group( AG ), sevoflurane postconditioning group( Sev-p ), sevoflurane postconditioning +AG-490 group( AG +Sev-p ). Rats were made into myocardial I/R models produced by occlusion of anterior descending branch of left coronary artery for 30 min followed by 120 min reperfusion. Rats in the sham-operation group were opened the chest to braid for ringer without deligation. In group AG and Sev-p +AG. AG 490( a specific JAK inhibitor 3 mg · kg-l was given iv 10 min before reperfusion. In group ( Sev-p ) and ( Sev-p + AG ), rats received 2. 8％ sevoflurane 2 min before reperfusion for 5 min. Saline was infused to each rat at the rate of 5 ml · kg -1 · h-l until the operation was over. HR and MAP were recorded and RPP was calculated. Ten rats were randomly selected from each group, and sacrificed end of 120 min reperfusion for assessment of ischemic and infarct area by triphenyltetrazolium chloride staining. The other five rats were sacrificed 10 min after reperfusion for determination of total and phosphorylatedJAK2, STAT3 expression in myocardium by Western blot. Results Compared with other groups, the groups of Sev-p and AC + Sev-p resulted in a significant reduction of MAP, HR and RPP (ρ ＜ 0. 05 ),but after 10 min of washout , the recovery were similar in each group. The infract areas were significantly smaller in group Sev-p than in others. There were no significant differences in the size of infarct area between group CON and group AG(ρ＞ 0. 05 ). The phosphorylated JAK-2 and STAT3 expression was significantly higher in group Sev-p than in others(ρ ＜0. 05 ). AG-490 could significantly cut down the phosphorylated JAK-2 STAT3 expression(ρ ＜ 0. 05 ). Conclusions Sevoflurance postconditioning effectively protects against myocardial ischemia-reperfusion injury in rats. The JAK2-STAT3 signaling pathway activation is involved in the protective effect.%目的研究白喉毒素的无毒突变体交叉反应物质197(cross-reacting material 197,CRM197)转运大分子物质通过血肿瘤屏障的效果和机制.方法制备CRM197-HRP偶联物,建立体外血肿瘤屏障模型,给予CRM197-HRP作用2 h后,通过TMB显色法检测transwell下室中HRP活性的变化;给予CRM197作用1 h后,采用免疫组化法检测体外血肿瘤屏障内皮细胞中p-Akt的表达变化;Western blot法检测p-Akt、p-FOXO1A和质膜微囊蛋白caveolin-1的表达变化.结果和对照组相比,CRM197-HRP能有效通过血肿瘤屏障,并且其转运水平呈时间依赖性增加;p-Akt主要分布在内皮细胞的胞质和胞核中,CRM197作用1 h后p-Akt的表达水平下降;同时伴有内皮细胞中p-FOXO1A表达下降和质膜微囊蛋白caveolin-1的表达上调.结论CRM197可能通过抑制内皮细胞中p-Akt的表达,减少转录因子FOXO1A的磷酸化水平,进一步上调质膜微囊蛋白caveolin-1的表达,增加血肿瘤屏障的通透性.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2011(027)007【总页数】4页(P907-910)【关键词】CRM197;血肿瘤屏障;p-Akt;p-FOXO1A;caveolin-1;通透性【作者】王萍;刘云会;薛一雪【作者单位】中国医科大学基础医学院神经生物学教研室,辽宁,沈阳,110001;中国医科大学附属盛京医院,辽宁,沈阳,110004;中国医科大学基础医学院神经生物学教研室,辽宁,沈阳,110001【正文语种】中文【中图分类】R322.81;R329.24;R378.42;R394.2;R739.41;R730.264脑肿瘤是一种严重危害人类健康的疾病，手术切除结合术后化疗能有效延长患者的生存期。
血脑屏障对药物代谢的影响
血脑屏障对药物代谢的影响当人体感染疾病时，通常需要依靠药物治疗。
随着科技的发展和人们对医学知识的了解增加，人们对药物的要求也越来越高。
重要的是，药物对人体有很大的影响。
药物可以传递给人体的大脑或神经系统，这就需要我们讨论血脑屏障和药物代谢之间的关系。
血脑屏障是什么？血脑屏障是一种非常重要的生理屏障，同样被称为血脑界面，目的是保护大脑不受外界物质的影响。
它是由神经元、神经胶质细胞和微血管组成的通透性非常低的屏障。
血液中的物质必须通过血脑屏障才能进入大脑或其他神经系统，但它确保大多数药物不能透过它进入人体的大脑或神经系统。
血脑屏障如何保护大脑？如前所述，血脑屏障的目的是保护大脑不受外界物质的影响。
它可以限制许多有害的化学物质、过剩的离子、病毒、细菌和其他微生物通过屏障，从而有效地保护大脑和神经系统不受感染。
此外，血脑屏障还与细胞间通讯和保护脑细胞免受氧化应激和神经元死亡的损伤有关。
药物与血脑屏障之间的关系药物在通过血脑屏障时必须克服它的保护作用，因此血脑屏障可以防止药物对大脑和神经系统的影响，所以药物通过血脑屏障的程度通常决定药物对大脑和神经系统的影响。
血脑屏障对药物运输的影响血脑屏障限制药物进入大脑的速度，因此需要选择出口渠道以促进药物进入大脑。
具有良好的口服吸收，高脂溶解性，低分子质量的化合物更容易通过血脑屏障。
此外，药物的结构、电荷状态和亲水性也影响药物在血脑屏障通过的速度。
血脑屏障对药代动力学的影响药物代谢是一个非常复杂的过程，通常包含吸收、分布和消化等步骤，而这些步骤通常会受到血脑屏障的限制。
1. 吸收血脑屏障对药物的吸收影响很小，因为血液和脑组织可以通过氧气交换自由进出。
此外，由于血脑屏障几乎不允许药物通过大量的血管组织，因此大多数药物必须使用其他方法进行吸收。
2. 分布药物在人体内分布，需要经过各种各样的生物过程，其中最常见的就是蛋白质的结合、脂质的处理和pH。
血脑屏障会影响药物的分布。
抗菌药物血脑屏障通透能力的研究进展
新视野中枢神经系统感染为神经外科面临的难题之一，尤其是当患者处于围术期时，一旦发生感染，将严重影响临床疗效和患者预后，甚至危及生命。
目前抗菌药物虽广泛应用于中枢神经系统感染的治疗，但部分抗菌药物由于血脑屏障的存在，难以通过血脑屏障进入患者中枢神经系统，抗菌药物达不到有效浓度，影响抗感染效果和临床效 果[1]。
本研究通过对不同种类抗菌药物血脑屏障通过能力进行分析，为中枢神经系统的感染治疗和预防提供理论依据和用药指导，报告如下。
1 血脑屏障和中枢神经系统疾病治疗的关系血脑屏障是指脑内血管内皮细胞经由多种连接蛋白紧密连接，并和周细胞以及星形胶质细胞形成特殊的细胞屏障系统[2]。
血脑屏障一方面限制血液中的炎症因子、神经毒性物质、免疫细胞等进入中枢神经系统，然而另一方面血脑屏障也是抗菌治疗药物顺利到达患者脑脊液及脑组织中的天然屏障。
2 药物通过血脑屏障的影响因素药物通过血脑屏障主要受如下因素影响：①药物理化性质，如药物的分子量、脂溶性和电离程度等。
②药物血浆蛋白结合率：药物和血浆蛋白结合率越低，其通过血脑屏障的能力即越强。
③血浆-脑脊液pH梯度：脑膜出现炎症时，通常表现为脑脊液pH梯度的增加，药物通过率随之增加。
④脑脊液中蛋白质浓度：脑膜存在炎症时，脑脊液中蛋白质浓度随之增高，同时游离药物浓度降低，药物血脑屏障通过能力下降。
⑤脑脊液及血液间渗透压：脑组织及血液渗透压改变，可迅速改变脑血管内皮细胞连接蛋白的分布情况，从而增大血脑屏障通透能力。
⑥主动转运系统：血脑屏障中有一些内向载体，在小分子药物的转运过程中具有重要作用，若药物和载体的亲和力较高，则越容易通过血脑屏障。
⑦其他影响因素：如局部脑血流量、药物运载体条件、药物间的相互作用以及给药方式等[3]。
3 中枢神经系统感染病原菌分布以及耐药现状分析师宁等[4]研究中分析讨论了中枢神经系统中感染病原菌分布特点，发现其感染病原菌分布主要以革兰阳性球菌为主，其中凝固酶阴性葡萄球菌占第一位，其次为葡萄球菌和肠球菌属，革兰氏阴性杆菌仅占25%左右，且主要为不动杆菌属和肠杆菌属。
药物通过渗透血 - 脑脊液血 - 脑屏障进行中枢神经系统感染的治疗
药物通过渗透血 - 脑脊液/血 - 脑屏障进行中枢神经系统感染的治疗介绍由病原体引起的中枢神经系统（CNS）感染用药物降低灵敏度是治疗的挑战。
尤其由抗肺炎球菌，耐甲氧西林葡萄球菌，多重耐药革兰氏阴性需氧杆菌，或其他几个生物（包括曲霉，尖端赛多孢子菌，和星状诺卡氏菌）造成的青霉素感染，主要影响患者中枢神经系统中免疫功能低下。
本文旨在提高中枢神经系统内抗感染的药代动力学特殊性的认识。
颅内，椎管内的空间由多个隔室组成。
即使在同一个隔室的各个区域如，脑脊液（CSF）、心室、脑池、腰，药物浓度也会有很大的差异。
这最可能是中枢神经系统的细胞外空间。
多数人们一般研究在心室、腰椎、脑脊液的药物浓度，但药物浓度出现在组织匀浆（即，不仅在脑组织）一般很难解释，本文旨在脑脊液中的研究。
许多药物进入颅内隔室药代动力学数据是不完整的。
因为这个原因，本文将基于药物'的物理化学性质提供一些线索，其有助于评估这些化合物最有前途的用于中枢神经系统感染的治疗。
血-脑/血-脑脊液屏障的生理学最先证明血脑/血脑脊液屏障的存在是由保罗·埃尔利希在19世纪末实验得出的：他将苯胺染料注射进实验动物的血液中，观察到除大脑外的所有器官都被染色。
在20世纪初，艾氏学生埃德温·戈德曼静脉注射台盼蓝（静脉注射）或皮下.台盼蓝将脉络丛和硬脑膜染色，但没有大幅进入脑脊液。
相反，直接将台盼蓝注入脑脊液，大脑和脊髓被染色，表明在脑脊液和脑组织之间不存在紧密的扩散屏障。
先前，对血-脑/血-脑脊液屏障的报道说：鞘内注射30mg的亚铁氰化钠会引起惊厥，而静脉注射更高的2个数量级的剂量没有引起中枢神经系统症状。
此后，用较强的亲水性化合物进行的实验，例如，菊粉和辣根过氧化物酶，结果表明，血脑屏障的形态关联是由脑血管内皮细胞紧密连接的。
硬脑膜和蛛网膜之间，若干扁平细胞层通过紧密连接和紧密间隙连接相连，并被一个不完整的基底膜覆盖。
在小脑区域，毛细血管内皮不具备紧密连接（下丘脑正中隆起，在第四脑室底部最后区，以及第三脑室顶部的穹窿下器）。
药物在血液脑屏障中的转运研究
药物在血液脑屏障中的转运研究近年来，药物在血液脑屏障中的转运研究备受关注。
血液脑屏障，即血脑屏障，是指位于脑血管内皮细胞与神经胶质细胞之间的一层屏障，能够严格控制物质的进出。
了解药物在血液脑屏障中的转运过程对于药物治疗脑部疾病具有重要意义。
本文将探讨药物在血液脑屏障中的转运研究及其意义。
一、药物穿越血液脑屏障的途径目前，研究人员已经发现了多种药物穿越血液脑屏障的途径。
首先，脂溶性药物可以通过被动扩散进入脑内。
其次，特定的运输蛋白在转运过程中起到了重要的作用，如P型环肽运输体和多肽运输体等。
此外，通过注射外源药物或利用纳米技术也可以实现药物进入脑内。
不同的途径对于不同的药物有着不同的适用性和可行性。
二、药物转运的调控因素药物转运在血液脑屏障中的过程受到多种因素的调控。
其中，转运蛋白的表达和功能是影响药物转运的重要因素。
以P-糖蛋白为例，它是一种ABC转运蛋白，能够主动将药物从脑内排出。
药物的化学性质和结构也会影响其在血液脑屏障中的转运。
此外，血液脑屏障的通透性以及局部微环境的改变也会对药物的转运产生影响。
三、药物在血液脑屏障中的应用了解药物在血液脑屏障中的转运有助于提高药物治疗脑部疾病的效果。
通过改变药物的化学结构或利用转运蛋白等途径，可以增强药物在血液脑屏障中的转运能力，提高药物在脑内的浓度。
这对于治疗脑肿瘤、中风等疾病具有重要意义。
此外，药物在血液脑屏障中的转运研究还有助于开发新的药物运输策略，如纳米药物和脑靶向药物等，提高药物的生物利用度和治疗效果。
四、药物在血液脑屏障中的挑战与前景尽管药物在血液脑屏障中的转运研究取得了一些进展，但仍存在一些挑战。
首先，血液脑屏障的复杂结构和转运机制需要进一步研究和理解。
其次，药物转运的多样性和个体差异性也是制约研究的因素之一。
此外，药物在脑内的分布和代谢机制也需要深入研究。
未来，我们可以通过利用先进的技术手段，如基因编辑和高通量筛选等，来解决这些挑战，推动药物在血液脑屏障中的转运研究取得更大的突破。
促进药物通过血脑屏障的方法
促进药物通过血脑屏障的方法药物通过血脑屏障是治疗神经系统疾病的重要途径。
血脑屏障是由脑血管内皮细胞和周围神经组织细胞构成的，它能够阻止大多数药物进入脑组织，从而保护脑组织免受外界有害物质的侵害。
但是，对于治疗神经系统疾病的药物来说，血脑屏障的存在却成为了一道难以逾越的障碍。
因此，促进药物通过血脑屏障的方法成为了研究的热点之一。
一、改变药物的物理化学性质药物的物理化学性质是影响药物通过血脑屏障的重要因素。
药物的分子量、极性、脂溶性等因素都会影响药物通过血脑屏障的能力。
因此，改变药物的物理化学性质是促进药物通过血脑屏障的一种方法。
1. 改变药物的分子量药物的分子量越小，越容易通过血脑屏障。
因此，可以通过改变药物的分子量来促进药物通过血脑屏障。
例如，利用聚乙二醇等高分子化合物将药物包裹起来，可以增加药物的分子量，从而提高药物通过血脑屏障的能力。
2. 改变药物的极性药物的极性越小，越容易通过血脑屏障。
因此，可以通过改变药物的极性来促进药物通过血脑屏障。
例如，将药物转化为脂溶性的前体物质，通过代谢转化后再恢复为原药物，可以降低药物的极性，从而提高药物通过血脑屏障的能力。
二、利用药物转运体药物转运体是血脑屏障上的一类膜蛋白，它们能够将药物从血液侧转运到脑组织侧，从而促进药物通过血脑屏障。
因此，利用药物转运体是促进药物通过血脑屏障的一种方法。
1. 利用药物转运体的亲和性药物转运体有不同的亲和性，可以选择与药物具有亲和性的转运体来促进药物通过血脑屏障。
例如，利用葡萄糖转运体将药物包裹起来，可以提高药物通过血脑屏障的能力。
2. 利用药物转运体的竞争性药物转运体之间存在竞争关系，可以利用这种竞争性来促进药物通过血脑屏障。
例如，利用一些药物转运体的竞争性来降低其他药物的转运，从而提高目标药物通过血脑屏障的能力。
三、利用超声波超声波是一种高频振动的机械波，可以通过产生微小的气泡来破坏血脑屏障，从而促进药物通过血脑屏障。
万古霉素在危重脑室炎患者的血脑屏障通透性
万古霉素在危重脑室炎患者的血脑屏障通透性万古霉素是亲水性的大分子物质，血脑屏障通透性很差。
当存在中枢神经系统感染时，其血脑屏障通透性增加，但在不同形式感染下，其血脑屏障通透性存在差异。
来自德国University Hospital of Heidelberg的Ute Blassmann对万古霉素在危重脑室炎患者的血脑屏障通透性进行了研究，相关结果发表在2019年1月的J Antimicrob Chemother上，doi:10.1093/jac/dky54301—研究背景影响药物血脑屏障通透性的因素很多，主要包括分子量，脂溶性，蛋白结合率，是否存在主动运转的机制。
万古霉素是亲水性的大分子，分子量达1450 Da，中等程度的蛋白结合率，正常情况下很难通过血脑屏障。
当脑膜存在炎症时，血管内皮的紧密连接遭到破坏，万古霉素的血脑屏障通透性增加，文献报道脑脊液／血清AUC比值最高可达80%。
当存在脑室炎时，如果脑膜没有或只有轻度损害，药物的通透性相对下降，既往文献报道的脑脊液／血清AUC比值在5%-17%。
本研究是一项前瞻性队列研究，主要目的是探讨万古霉素在危重脑室炎患者的血脑屏障通透性。
02—研究方法年龄大于18岁，需要进行EVD（脑室外引流），并证实或怀疑有EVD相关性脑室炎的患者被纳入本研究。
脑室炎被定义为脑脊液培养阳性并伴有颅内感染的临床症状。
可疑的脑室炎被定义为，存在脑脊液检查异常，如脑脊液葡萄糖水平降低（小于50%血糖水平）、脑脊液蛋白升高（大于0.50mg/dL）或脑脊液细胞数量增多，并伴有临床感染征象。
所有患者均接受万古霉素长时间输注（超过4小时），血清谷浓度目标为10-15毫克/升。
在首剂和血药浓度稳定后，连续行血液和脑脊液标本采集。
在输注开始前和输注结束后，使用留置动脉导管采集血样（4mL）分别测量谷浓度（Cmin）和峰浓度（Cmax）。
在开始输注前采集脑脊液标本测定脑脊液的谷浓度（Ctrough）。
跨越血脑屏障生物大分子递送策略
跨越血脑屏障生物大分子递送策略引言血脑屏障（b lo od-br a in ba rr ie r,BB B）是由脑血管内皮细胞紧密连接形成的特殊结构，能有效地限制大多数药物和生物大分子从血液进入脑组织。
然而，许多治疗脑相关疾病的药物和治疗剂无法通过血脑屏障直接输送到脑内，这成为临床治疗面临的重要难题。
因此，研发能够实现跨越血脑屏障的生物大分子递送策略，对于脑疾病治疗具有重要意义。
血脑屏障特点-血脑屏障由脑血管内皮细胞紧密连接形成，阻止大部分药物和生物大分子进入脑组织。
-血脑屏障具有选择性透过性，能够防止神经毒性物质进入脑内。
-血脑屏障维持神经环境的稳定性，起到保护脑组织的作用。
生物大分子递送策略1.载体介导递送-脂质体：脂质体是一种微粒体系，由磷脂质构成，可以通过改变磷脂质的性质来增强递送效果。
-靶向脂质体：针对血脑屏障上的特定受体或转运体进行修饰，提高生物大分子的递送效率。
-病毒载体：利用病毒的特殊结构和性质，将生物大分子包装在病毒载体内，实现跨越血脑屏障。
2.磁性纳米粒子递送-磁性纳米粒子：通过在生物大分子表面修饰磁性纳米粒子，利用磁性导向来实现递送效果。
-靶向磁性纳米粒子：通过靶向修饰，使磁性纳米粒子能够准确地靶向到脑组织，提高递送效率。
3.脉冲电场递送-脉冲电场：通过施加特定频率和强度的脉冲电场，改变血脑屏障的通透性，实现生物大分子的递送。
4.脂聚糖复合体递送-脂聚糖复合体：由脂质和聚糖构成的复合体，通过改变聚糖与脂质的比例及结构，调控递送效果。
应用前景与挑战-应用前景：跨越血脑屏障的生物大分子递送策略在治疗脑疾病方面具有巨大潜力，可以实现更精准、有效的药物输送。
-挑战：血脑屏障的物理和生化性质使得跨越血脑屏障的递送策略面临着许多挑战，包括生物大分子的稳定性、递送效率以及安全性等问题。
结论跨越血脑屏障的生物大分子递送策略在脑疾病治疗中发挥着重要作用。
通过载体介导递送、磁性纳米粒子递送、脉冲电场递送和脂聚糖复合体递送等策略，可以突破血脑屏障的限制，实现药物的有效输送到脑组织中。
药物对血脑屏障的穿透研究
药物对血脑屏障的穿透研究血脑屏障是指脑血管内皮细胞和脑实质细胞之间的屏障，其主要功能是保护中枢神经系统免受外界有害物质的侵害。
然而，在一些特定情况下，如药物治疗神经系统疾病时，血脑屏障对药物的穿透成为限制治疗效果的关键因素。
因此，研究药物对血脑屏障的穿透机制和方法成为当前药物研发领域中的热点问题。
一、血脑屏障的结构和功能血脑屏障是由血脑屏障内皮细胞、脑微血管基膜和脑实质细胞三者组成的。
内皮细胞通过紧密连接蛋白质形成紧密连接，从而限制水、药物和其他溶质通过间隙进入脑组织；基膜是由胶原和纤维网状结构构成，对溶质和药物的扩散起到一定的阻隔作用；脑实质细胞则通过内皮细胞上的载体和通道蛋白，在运输过程中对药物进行筛选。
血脑屏障的主要功能是调节血浆和脑组织的内环境，在维持脑内稳定的同时阻止有害物质的通过。
这种严格的调控机制保证了大多数药物不能自由穿越血脑屏障，从而降低了神经系统的暴露风险。
二、药物穿越血脑屏障的机制药物穿越血脑屏障的机制多种多样，主要包括主动转运、被动扩散和内吞作用等。
1. 主动转运主动转运是一种需要能量的过程，通过载体和通道蛋白介导。
这些载体和通道蛋白能够结合特定的药物分子，将其从血液一侧转运至脑组织一侧。
其中最为典型的转运家族是ABC转运体家族，例如P-gp （P-糖蛋白）、MRP（多药耐药相关蛋白）等。
这些转运体在多种疾病的发生和进展中发挥着重要的作用。
2. 被动扩散被动扩散是指药物通过浓度梯度自发地从高浓度区域向低浓度区域扩散。
这种扩散过程没有需耗能和药物结合的特定载体。
药物的脂溶性以及分子量等因素会对被动扩散的效果产生一定影响。
3. 内吞作用内吞作用是指通过内皮细胞的胞质泡结构将药物“吞噬”并运送至脑组织的过程。
这种机制对大分子药物的穿越有重要的影响，例如脂蛋白介导的内吞和胞吞作用等。
三、药物对血脑屏障的穿透研究方法为了研究药物对血脑屏障的穿透能力，科学家们开发了多种实验方法和技术手段。
血脑屏障与药物递送
血脑屏障与药物递送第一章：概述血脑屏障是脑和血液之间的重要屏障，它能够有效地阻止外界物质进入脑内，同时也能够防止脑内的物质逸出。
由于其高度的选择性通透性和严格的限制通道，给神经系统的解剖和生理特征带来了良好的特性。
而药物递送则是一种为了治疗神经系统疾病而经常使用的手段，因此研究血脑屏障对药物递送的影响，对于治疗神经系统疾病有着重要的意义。
第二章：血脑屏障的结构与功能1. 血脑屏障的结构: 血脑屏障主要由三部分构成，即内皮细胞、基底膜和周围的星型胶质细胞。
其中，内皮细胞的主要作用是形成过滤器，而基底膜则是维持内皮细胞的形状和功能，同时也是细胞外基质的主要组成部分。
星型胶质细胞则是最重要的细胞类型，它们的主要功能在于提供基质支持、限制亲水小分子离子的扩散、分泌胆固醇等。
2. 血脑屏障的功能: 血脑屏障的主要功能在于维护神经系统的内稳态和外稳态。
它能够阻止外界物质、细菌和病毒的进入，同时也能够防止内部的物质逸出，这样就保证了神经系统内部的稳定性。
血脑屏障还能够选择性地让一些营养物质进入脑内，例如葡萄糖和氧气等。
第三章：药物递送与血脑屏障的关系血脑屏障的存在给药物递送带来了很大的挑战，因为药物必须克服屏障，才能够到达目标区域。
以下是几种药物递送策略：1. 中枢神经系统导向性巨噬细胞: 这种策略的核心是将药物包装在特殊的纳米粒子中，并将其注入到动脉或静脉中。
这些粒子能够被周围的巨噬细胞吞噬，然后通过神经系统内的轴突移动到目标区域。
2. PEG化: 在药物分子表面或多巴胺缀合物表面修饰PEG链，以便药物可以在血液中通过血脑屏障。
PEG是可溶性的，因此能够帮助药物分子穿过血脑屏障。
3. 策略调整：开发能够充分利用血脑屏障通透性的新型药物。
例如，开发一种低分子量、高脂溶性和低药代谢的药物，这些药物可以很容易地通过血脑屏障进入脑内。
第四章：药物递送在神经系统疾病治疗中的应用许多神经系统疾病都需要药物治疗，如帕金森病、多发性硬化病、脑血管病和阿尔茨海默病等。
神经营养因子的血脑屏障通透性(译文)
Brain Research 788 _1998. 87–94研究报道神经营养因子的血脑屏障通透性Weihong Pan a,b,*, William A. Banks a,c, Abba J. Kastin a,ca VA Medical Center, New Orleans, LA 70112, USA１b Departments of Neuroscience and Neurology, Tulane UniÍersity School of Medicine, New Orleans, LA 70112, USAc Departments of Neuroscience and Medicine, Tulane UniÍersity School of Medicine, New Orleans, LA 70112, USA收稿日期：1997年12月9日摘要为了评价通过血源性神经营养因子提高中枢神经系统（CNS）的基本功能、治疗神经元退变的可能性，我们研究了血脑屏障（BBB）对神经营养因子的通透性。
我们研究发现，一些神经营养因子家族成员（NGF，βNGF，NT3和NT5）在小鼠体内可以通过血脑屏障到达脑实质。
不同神经营养因子的BBB通透性不同，NGF的通过速率最快，NT3最慢，而NGF的通过率是它的生物活性亚单位βNGF的两倍。
CNS不同区域的BBB通透性也不一样，颈髓的通过速率最快，而脑最慢。
NT3在体内、NGF在原位脑灌注系统中的自身抑制研究提示的通透饱和性，表明饱和性传输系统的存在。
研究表明，外周给予神经营养因子可能在中枢神经系统中发挥治疗作用。
关键词：神经营养因子；血脑屏障；脑；脊髓缩写词：ANOVA，方差分析；BBB，血脑屏障；BDNF，脑源性神经营养因子；CNS，中枢神经系统；HPLC，高效液相色谱法；i.p.，腹腔内注射；i.v.，静脉注射；LR/BSA，乳酸林格液/1%牛血清白蛋白；NGF，神经生长因子（7s）；βNGF，β-神经生长因子；NT3，神经营养因子3；NT5，神经营养因子4/5；PBS，磷酸缓冲液；Tc-Alb，锝标记白蛋白；TFA，三氟醋酸；I-neurotrophin，碘化神经营养因子。
血脑屏障对ICU常用抗生素的通透性
抗真菌药－伊曲康唑
成分：伊曲康唑 分子量： 705.64 t1/2 ：33h ; 蛋白结合率：99.8％； 规格：0.25g/25ml BBB:脑中药物浓度与血浆药物浓度相当 。
抗真菌药－科赛斯
成分：卡泊芬净
分子量： 1213.42
t1/2 ：9－11h ; 蛋白结合率：98％； 规格：50mg/70mg/瓶
头孢吡肟在脑外科病人中的脑脊液浓度
Blood-brain barrier penetration of cefepime after neurosurgery. Chin Med J (Engl). 2007 Jul 5;120(13):1176-8.
碳青霉烯类－泰能
亚胺培南
西司他丁钠
分子量
317.4
头孢菌素类－罗氏芬
成分：头孢曲松钠 分子量： 661.59 t1/2 ：7.87 h; Vd：7－12L; 蛋白结合率：95％－85％ （C﹤ 100 mg/l- 300 mg /l) 规格：1g/瓶/盒 BBB：细菌性脑膜炎脑脊液中本品的弥散度占血浓度 的17％， 2－24 h保持脑脊液药物浓度高于MIC数倍。
外排转运系统p一糖蛋白pgp有机阴离子转运蛋白等脂溶性高分配系数大的药物易于透过血脑屏障分子量小血浆蛋白结合率低的药物易于透过血脑屏障分子量大于或近于1000的药物不易穿透血脑屏障如维生素b12分子量1315不透血脑屏障
血脑屏障对ICU常用抗生素的通透性
第一节 血脑屏障及其药物通透性
➢血脑屏障（BBB）：
头孢菌素类－凯福定
成分：头孢他啶 分子量： 636.6 t1/2 ：1.9 h ; 蛋白结合率﹤10％ 规格：1g/瓶/盒 BBB：脑膜炎症时，脑脊液内浓度为同期血药浓度的 20－40％，可用于脑膜炎的治疗。
中医药调控脑缺血损伤血脑屏障通透性作用机制的研究进展_刘洋
中医药调控脑缺血损伤血脑屏障通透性作用机制的研究进展刘洋1，刘敬霞2，李娟1，刘会贤1（1.宁波医科大学研究生学院，宁夏银川750004；2.宁夏医科大学中医学院，宁夏银川750004）摘要：目的:对近年来关于中医药调控脑缺血损伤后血脑屏障通透性的作用机制作一整理，以期为中医药治疗脑缺血损伤提供参考。
方法:以血脑屏障、脑缺血为关键词，通过中国知网及相关搜索引擎检索近20年的有关中医药调控血脑屏障及其机理方面的文章263篇，以中医药为关键词对文章进行了筛选，获得相关文献66篇。
结果:阅读了66篇有关中医药与血脑屏障的文章，引用了37篇文章，发现中医药可通过多种机制对血脑屏障通透性有双向调控作用。
结论:目前已经有很多研究从影响血脑屏障通透性因素方面证实了中医药可以双向调控血脑屏障通透性，肯定了中医药可以通过调控血脑屏障对脑缺血损伤其治疗作用，其中以芳香开窍类中药对血脑屏障通透性的影响研究为多。
关键词：脑缺血损伤;血脑屏障;中医药中图分类号：R743．31文献标志码：A文章编号：1000－1719（2013）10－2160－04Study Progress of Mechanism of Chinese Medicine Regulating Blood-BrainBarrier Permeability of Cerebral Ischemic InjuryLIU Yang 1，LIU Jingxia 2，LI Juan 1，LIU Huixian 1（1．Ningxia Medical College of Traditional Chinese Medicine ，Yinchuan ，Ningxia ，China ；2．Chinese Medicine Outpatient ，Ningxia Medical University ，Yinchuan ，Ningxia ，China ）Abstract ：Objective ：By finishing the mechanism of Chinese medicine regulating the blood －brain barrier permeability in cer-ebral ischemic injury in recent years ，it was to provide a reference for the Chinese medicine treatment of cerebral ischemic injury．Methods ：Through the keywords like cerebral ischemia ，blood －brain barrier ，aromatic resuscitation drugs and their mechanism re-search articles in CNKI and related search engines ，the related literatures in recent 20years were selected and there were 263arti-cles．After screening with the keyword traditional Chinese medicine ，66articles were obtained．Results ：After reading 66related ar-ticles and citing 37articles ，it found Chinese medicine had a bidirectional regulation of the blood －brain barrier permeability through a variety of mechanisms．Conclusion ：Nowadays ，lots of researches have proved that Chinese medicine has a bidirectional regulation of the blood －brain barrier permeability ，and the effect of cerebral injury has been proved．Researches on aromatic re-suscitation Chinese herbs in the regulation of the blood －brain barrier permeability are more．Key words ：cerebral ischemic injury ；blood-brain barrier ；traditional Chinese medicine收稿日期：2013－04－13基金项目：国家自然科学基金（81260569）和宁夏科技支撑计划（NXIC2012012）作者简介：刘洋（1987－），男，山东潍坊人，硕士研究生，研究方向：中医、回医药防治老年病的研究。
血脑屏障通透性与药品递送的研究
血脑屏障通透性与药品递送的研究人类的大脑是身体最重要、最复杂的器官之一，它由数百亿个神经元构成，掌管着人类的大部分行为和生理活动。
因此，对于大量的疾病和疾病的治疗，大脑都是很重要的。
然而，防止药物进入人类大脑的生理屏障——血脑屏障，限制了治疗大脑疾病的效果和药物的递送。
因此，研究和发展有效的蔓延药物大脑的方法和技术是非常重要的。
什么是血脑屏障？血脑屏障（BBB）是一种天然的生理障碍，它是由小血管和神经细胞构成的，这些细胞连接在一起的缝隙非常密集，使药物和其他物质难以渗透进入大脑。
BBB的主要功能是保护大脑免受外界病原体和其他有害物质的侵袭，维持大脑内环境的稳定状态。
不幸的是，BBB也是一些疾病和药物治疗的困难所在，比如治疗血管性痴呆症、脑癌、帕金森病等大脑疾病就面临着它。
因此，研究和发展有效的药物递送技术变得至关重要。
BBB的通透性与药物递送BBB如何运作？它是如何控制大脑中与外部的物质交换的？BBB的通透性是随着大脑发育、神经病变、炎症和其他因素而变化的。
在正常情况下，BBB的通透性非常低，药物通过BBB进入大脑的速度非常缓慢，这种现象叫做“BBB效应”。
为了解决这一难题，研究者开拓了一条新的药物递送的路线，即BBB过渡期递送药物。
这一方法可以通过药物选择合适的BBB过渡期通透性（BBBT）的时机，达到药物递送的目的。
目前，研究者通过两种方法来改善和改变BBB的通透性。
第一种方法是通过机械方法，例如超声波、电磁波和光脉冲。
这些机械刺激可以使BBB通透性短时间急剧增加，使药品可以离开血液进入大脑。
然而，这种方法通常会对健康的神经组织产生一定的损害。
第二种方法是通过药物作为载体。
目前研究了许多可以跨越BBB的药物，其中大多数是生物分子或小分子，它们可以渐进地通过BBB型蛋白或BBB型膜促进剂来渗透BBB。
基于BBB过渡期通透性（BBBT）的递送是目前大脑疾病递送的一种重要方法。
根据BBBT的影响因素，可以探索一系列提高BBBT的策略和技术，例如分子靶向、BBB扰动调节、创新配方等。
药物在血脑屏障的转运机制研究
药物在血脑屏障的转运机制研究药物的有效转运至中枢神经系统是治疗神经系统疾病的重要因素之一。
然而，中枢神经系统具有高度保护性的结构，血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）能够限制物质的自由通过，进而影响药物在脑部的转运。
因此，对药物在血脑屏障的转运机制进行研究具有重要意义。
1. 血脑屏障的结构和功能血脑屏障是由脑血管内皮细胞、基底膜和星形胶质细胞构成的。
脑血管内皮细胞紧密连接，形成了紧密连接蛋白（tight junction）结构，阻止了物质的自由扩散。
此外，基底膜和星形胶质细胞的存在也增加了对物质的过滤效应。
血脑屏障的主要功能是维持神经环境的稳定，保护中枢神经系统免受外界物质的干扰。
2. 主要转运机制目前已经发现了多种药物在血脑屏障的转运机制，包括主动转运、被动扩散和BBB内外递运。
2.1 主动转运主动转运是指药物通过特定的转运蛋白在血脑屏障上进行活性转运。
这些转运蛋白包括ATP结合盒（ABC）转运蛋白家族和载体蛋白家族。
ABC转运蛋白家族包括P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药相关蛋白（BCRP）等，它们能够将药物从脑内转运至血液中，从而减少药物在脑内的积累。
载体蛋白家族包括葡萄糖转运蛋白（GLUT）等，它们能够转运具有结构类似于葡萄糖的药物。
2.2 被动扩散被动扩散是指药物在浓度梯度的作用下通过血脑屏障的无需能量的过程。
药物的疏水性和分子量是影响被动扩散的重要因素。
相对较小且具有一定脂溶性的药物可以通过这种方式进入脑内。
2.3 BBB内外递运BBB内外递运是指通过胶质细胞和脑血管内皮细胞之间形成的跨膜通道进行的转运。
这种递运机制主要依赖于胶质细胞的功能，具有药物和代谢产物的转运能力。
3. 影响药物转运的因素药物在血脑屏障的转运受到多种因素的影响。
其中，药物的脂溶性、电离度、分子量和结构等是影响转运的关键因素。
此外，药物与转运蛋白之间的相互作用也会影响药物的转运效率。
4. 药物转运的应用对药物在血脑屏障的转运机制的研究为药物的合理使用提供了理论支持。
HNK盐酸盐药物的血脑屏障通透性试验
HNK盐酸盐药物的血脑屏障通透性试验
严丹红
【期刊名称】《南通纺织职业技术学院学报》
【年(卷),期】2017(017)004
【摘要】以HNK盐酸盐药物为试验药品,采用尾静脉注射和灌胃两种给药方式对试验动物直接给药,并在规定的8个时间点收集血液和大脑,将样品进行一系列的处理,在液相质谱仪中进行检测,结果显示:尾静脉给药条件下,血和脑的药物浓度在1 h 后达到最低检测限,血脑屏障通透率为1.61;灌胃给药条件下血的药物溶解度在4h 后达到最低检测限,脑的药物溶解度在2h后达到最低检测限,血脑屏障通透率为0.53.结论显示,这种HNK盐酸盐药物可以透过血脑屏障进入大脑并作用于大脑,且尾静脉给药比灌胃给药的效果更快更好.
【总页数】4页(P6-9)
【作者】严丹红
【作者单位】苏州健雄职业技术学院医药科技学院,太仓 215411
【正文语种】中文
【中图分类】R741
【相关文献】
1.大鼠稳态脑分布模型评价药物的血脑屏障通透性 [J], 原梅;阳海鹰;钟玉环;庄笑梅;李桦
2.基于启发式方法和支持向量机定量研究药物的血脑屏障通透性 [J], 阮晓芳;张瑞
生;胡荣静;袁永娜;刘满仓;范波涛
3.HNK盐酸盐药物的血脑屏障通透性试验 [J], 严丹红;
4.血脑屏障对大分子肽类药物的通透性 [J], 许金明
5.高原低氧对血脑屏障结构及其药物通透性影响的研究进展 [J], 丁怡丹; 李文斌; 王荣; 张建春
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对血脑屏障的药物转运机制、影响大分子肽类药物血脑屏障通透性的因素以及大分子肽类药物血脑屏障通透性的可能途径及其临床意义的研究,是提高大分子肽类药物疗效,降低治疗成本的重要课题。
关键词 血脑屏障;大分子肽类药物;通透性 要使药物在中枢神经系统(CNS)中发挥治疗作用,药物必须首先能够通过血脑屏障(BBB),从循环血到达CNS的细胞外液并达到有效浓度,这对CNS疾病药物治疗的有效性具有决定性的意义。
而大分子药物(主要是蛋白质及肽类)过去一直被认为是不能透过BBB 的,直至70年代中期由Kastin首次证明外周应用促肾上腺皮质激素(ACTH)等肽类物质可完整透过BBB以后,BBB这种静态的屏障观点才逐渐被所谓CNS内外物质与信息交换界面的新观点所取代。
随着研究的不断深入,已有越来越多的实验表明,大分子肽类药物不仅可以透过BBB,而且很可能主要是靠透过BBB而不是靠神经运输到达CNS中作用部位的。
现对大分子药物透过BBB的机制及增大其BBB 通透性的可能途径等研究进展作一综述,并展望其在临床实践中的意义。
1 血脑屏障的解剖和生理基础BBB是CNS与外周血循环之间物质交换的调节器。
它对于非必需的或有害的循环成分来说是一道屏障,而对于CNS功能必需的重要物质来说则是通道[1]。
在解剖结构上,BBB在CNS的绝大部分区域是由脑毛细血管内皮细胞、基膜及足突组成的。
内皮细胞含有极少的胞饮小泡,内皮细胞间存在着紧密连接。
在大多数非神经组织中,毛细血管壁上的内皮细胞之间存在大量直径约为50nm的跨细胞孔或裂隙,水、电解质以及部分大分子物质可自由通过,但在脑毛细血管内皮细胞之间则很少有这种孔隙,而代之以紧密连接。
这种紧密连接,即使用分子量较小的示踪剂微过氧化酶和镧离子也不能透过。
但BBB并不是静止的、非渗透性屏障,而是动态的、可渗透性屏障。
不仅小分子、脂溶性物质可通过自由扩散或易化扩散透过BBB,而且许多大分子、亲水性物质及神经肽类也可以通过非饱和的跨膜扩散(transmem2brane diffusion)透过BBB[2,3]。
这说明紧密连接在构型上是可变的,可以开放或者关闭,从而调节BBB内外的渗透性。
内皮细胞底面有一薄而连续的基膜,底面和基膜之间仅有一狭小的间隙。
基膜带有一定的负电荷,由微纤维形成网状骨架。
脑毛细血管周围具有一层紧密包绕的神经胶质鞘,由星形细胞形成足突,足突之间有不连续的裂隙。
2 血脑屏障的跨膜转运机制CNS的代谢非常活跃,需要消耗大量的能量;神经信息的传递与整合也需要各种神经递质与调质的参与,而CNS本身并无能量的储备,因此许多营养物质及神经信使分子都必须从外周循环血中摄取。
BBB的跨膜转运机制主要分为饱和性(包括主动转运和易化扩散)和不饱和性(包括被动跨膜扩散和细胞外途径渗漏)两类。
主动转运和易化扩散都需要特异性的载体,但主动转运为能量依赖的过程,而易化扩散不消耗能量。
BBB对进入脑内营养物质的选择性主要就是通过这种特异性的载体系统来完成的。
特异性的载体与被转运物质相结合,改变构象后透过脂质膜性BBB,再与被转运物质分离。
而不饱和性被动跨膜扩散则主要与被转运物质的脂溶性相关。
BBB是脂质膜,所以药物脂溶性的大小是决定其BBB渗透性大小的重要因素。
药物分子与水及脂肪亲和力的大小用油/水分布系数来表示。
若药物在生理性p H值时解离,则容易被水分子包裹,导致亲脂性降低,不容易透过BBB。
而大多数碱性脂溶性药物在生理性p H值时难以解离,因此很容易进入脑内。
但近年来越来越多的实验表明,对肽类物质被动扩散透过BBB起决定作用的主要是氢键的键能而非其脂溶性[3,4]。
同一种肽构象不同,其氢键也随之变化,这种动态的构象变化正是某些肽如δ2促眠肽(delta2sleep2 inducing peptide,DSIP)本身具有亲水性却又能透过BBB的原因。
由于脑毛细血管腔内壁上带有负电荷,根据异性电荷相吸的原理,带正电荷的碱性药物或电中性的药物容易透过BBB。
但Poduslo等[5]通过聚胺修饰来增加BBB对蛋白质的通透性实验发现,随着聚胺碳链上阳性电荷增加,其BBB通透性反而下降,说明除了静电相互作用以外还存在其他作用机制。
药物分子大小是决定其BBB通透性的另一重要因素。
脑毛细血管内皮细胞的有效孔径约为(114～118)×10-11m(14∼～18∼),因而只有药物的孔径小于118×10-11m(18∼)时,才有可能通过BBB。
细胞外途径渗漏只发生在BBB的一些特殊部位,如蛛网膜和软脑膜表面[6],但却可能是血循环中某些蛋白质如白蛋白到达CNS的通道。
3 大分子肽类药物透过血脑屏障的转运机制肽类物质一般是指含100个以下氨基酸的大分子物质,在哺乳动物的外周血及CNS中大量存在,可由许多外周脏器及CNS产生,并作为血液中的激素或CNS中的神经递质在脑内不同部位产生广泛的生理作用,如对摄食活动、消化、代谢、学习、记忆、痛觉等生理功能均有调节作用。
但外周注射的肽类药物能否被有效地转运到脑,并产生所需要的效应呢?通常认为,肽是相对不稳定的,自然肽的脂溶性一般均很低,且脑毛细血管壁上有丰富的水解酶,能使血液中的肽类物质迅速降解、失活,因而肽是不能透过BBB的。
但是随着现代实验技术的发展,这种传统的观点已受到越来越大的挑战。
大量应用离体和在体BBB模型的实验都证明,外周注射肽类药物不仅可以完整透过BBB[7～9],而且高灵敏度的多通道技术还能对BBB的肽类转运量进行定量测定[10]。
外周注射肽类大分子药物主要是通过不饱和的跨膜扩散来透过BBB的,DSIP及其类似物是这样,类固醇类等药物也是这样。
其通透性的大小主要与它的脂溶性有关[7,11]。
但最近越来越多研究肽类BBB通透性的在体和离体实验证据表明,对肽类物质透过BBB影响最大的并不是脂溶性的高低而是其氢键键能的高低[3,4]。
Broadwell等[6]发现,在脑的某些特殊部位如蛛网膜和软脑膜表面,一些血清蛋白还可以通过细胞外途径来进行不饱和转运。
近年来人们已发现,肽类物质还可以通过饱和运输系统而透过BBB。
第一个被发现经由这种机制透过BBB的是四肽酪氨酸黑素细胞刺激素释放抑制因子(Tyr2M IF21),并最终将这种机制命名为肽转运系统(PTS21)[12]。
进一步的研究还发现,PTS21还可以转运其他一些相关小肽,这些小肽绝大多数都带有N2末端酪氨酸。
蛋氨酸脑啡肽(Met2enk)可与Tyr2M IF21同样有效地被PTS21转运,但亮氨酸脑啡肽只能被PTS21部分转运。
现已发现,越来越多的肽类物质可以不同程度地借助饱和转运机制透过BBB,其中包括精氨酸加压素(AVP)、黄体生成素释放激素(L HRH)等。
4 改变大分子肽类药物BBB通透性的途径及其临床意义肽类或蛋白质类大分子药物在CNS疾病的治疗中具有重要意义,但往往因其难以透过BBB而不能在脑内达到有效浓度,从而严重地影响了疗效。
从理论上讲,提高血药浓度就可相应提高CNS中的药物浓度,但实际上提高血药浓度的同时也增大了副作用及外周毒性;更何况这类药物往往价钱昂贵,增加用药量无疑会大大增加病人及社会的负担。
通过改变肽类药物的物理及化学性状或对BBB的通透性状况进行调控来达到提高药物BBB通透性的目的,则更具有现实意义。
4.1 改变药物的理化结构由于BBB对肽类大分子药物的通透性与药物的脂溶性高低、分子大小特别是其氢键键能有关,因此通过增强其脂溶性或降低其氢键键能,就可以增强它透过BBB的能力。
Chikhale等[3]研究异搏定对一系列理化性质不同的肽类物质BBB通透性的影响,结果证实降低氢键键能可以提高肽的跨BBB转运量。
由于脑毛细血管内壁带有负电荷,因此使肽类药物带上正电荷也可以提高其通过BBB的能力。
Poduslo等[5]用天然聚胺类物质腐胺(PU T)、亚精胺(SPD)、精胺(SPM)共价修饰超氧化物歧化酶(SOD)、胰岛素、白蛋白和Ig G,并在正常成年大鼠中测定BBB通透系数和表面积的乘积(PS),结果发现同种蛋白质经聚胺修饰后的BBB通透性远远大于未修饰前。