糖尿病足病因研究进展

糖尿病足病因研究进展彭智，黄海华，郭晓瑞，吴志远，梁杰

广东医学院附属医院整形外科（广东湛江524001）

WHO将糖尿病足定义为下肢远端神经异常和不同程度的周围血管病变相关的足部感染、溃疡和（或）深层组织破坏。在我国糖尿病发病率呈逐渐增加趋势，国内有报道糖尿病足是非外伤性截肢的首位原因，截肢率高达26.4%［1］。现在研究认为该疾病是由多种因素作用的结果，包括神经病变、血管病变、感染等，现就上述几方面病因综述如下。

1　神经病变

糖尿病神经病变主要是由于微血管病变、代谢障碍、氧化应激等所致。糖尿病多发神经病变时，失去对损伤的保护作用，加之自主神经病变引起无汗和皮肤干裂，形成足部溃疡的病理基础。

1.1　微血管病变　糖尿病患者长期糖、脂、蛋白质代谢紊乱，造成血小板黏着和凝集异常、红细胞变形能力降低及聚集性增强、血浆蛋白异常等。血小板黏着和凝集异常可能是引起毛细血管闭塞的重要因素，红细胞变形能力降低及聚集性增强，不能穿过管径细小的毛细血管，加之血浆蛋白如纤维蛋白原等含量升高，使血液黏度增大，导致内皮损害。最值得注意的是毛细血管基底膜的增厚，可能与糖尿病和高血糖引发的代谢变化有关，但这不导致毛细血管管腔狭窄，小动脉血流也可以正常甚至有所增加。理论上，足部毛细血管基底膜增厚可以损害创伤后的白细胞迁移和充血反应，这可能增加糖尿病足对感染的易感性。到目前为止鲜有文献报道确切的证据证实此观点。

1.2　代谢障碍　高血糖被认为是糖尿病晚期并发症的重要原因。长期高血糖状态导致一系列代谢紊乱，众多代谢产物损伤血管内皮细胞、平滑肌细胞及周围神经轴突，间接影响支持性间充质成分，造成血管和神经的结构和功能改变。1.

2.1　多元醇代谢异常　当血糖浓度升高，过量的葡萄糖在醛糖还原酶的作用下还原成山梨醇。一方面，山梨醇不能通过细胞膜而堆积于细胞内，使细胞内渗透压升高，从而导致神经施万细胞和毛细血管细胞水肿、变性和坏死。另一方面，葡萄糖、山梨醇的结构与肌醇相似，竞争抑制细胞对肌醇的摄取与合成，并且持续性高血糖也抑制钠泵依赖性肌醇的转运，使钠泵酶活性明显下降，细胞增生活力下降，最后死亡。1.2.2　氧化应激　糖尿病对神经系统的损害主要是由于高血糖引起的代谢和血管内皮功能紊乱，最终导致细胞氧化应激和对线粒体的损害［2］。氧化应激对分裂细胞最显著的作用是导致DNA变性，使基因组不稳定和发生突变，在不具备分裂能力的神经元细胞，蛋白质和脂质的损伤要比DNA损伤的后果严重，因为这会使行使轴突转运和信使功能的蛋白质活性下降，而且神经组织对能量需要较高，线粒体DNA对氧化应激易感，可导致能量调节失控。有学者［3］提出，O2和过氧化物等引起的氧化应激可引起糖尿病大鼠模型坐骨神经的神经内膜小动脉舒张功能障碍、神经传导速度下降。另外，可导致许多神经营养因子如神经生长因子等的减少，从而减弱受损神经纤维的再生能力［4］。

1.3　基因学说　近些年，糖尿病性神经病相关基因的研究取得了很大进展。目前已经发现多种与发病有关的基因。其中较受重视的有醛糖还原酶基因、神经生长因子基因及Na+-K+-ATP酶基因。此外，Prosaposin基因、抗氧化酶基因、一氧化氮合酶基因、对氧磷脂酶基因、有丝分裂原活性蛋白酶基因等也与糖尿病性神经病的发生发展有一定关系。IL-6的G（-174）C基因多态性与2型糖尿病的发生风险有关［5］，ACE I/D的基因存在使女性2型糖尿病患者发生周围神经病变的危险性增加，而与男性却没有明显的相关性［6］。目前研究表明糖尿病性神经病是一种多基因参与的复杂疾病，对其候选基因的研究工作还有待进一步进行［7］。1.4　生长因子不足　神经生长因子对糖尿病有害因素作用的神经元的存活、维持及再生具有促进作用，因此神经生长因子合成减少在糖尿病神经病变中发挥作用。有人在糖尿病动物实验中发现，足皮肤和骨骼肌中内生神经生长因子水平随着病程进展而逐步降低，并且随着糖尿病病程的进展，在不同的组织中神经生长因子mRNA水平进行性下降，尤其在小腿肌肉和坐骨神经，糖尿病早期即显示神经mRNA水平降低［8］。胰岛素样生长因子参与神经元的生长和分化，具有调节代谢和促进多种细胞分裂和增殖的作用。以往有许多研究证实IGF水平的下降，尤其是IGF-1水平的下降与糖尿病神经病变有关［9］。

1.5　免疫机制　最近几年随着对此病认识深入，目前研究更倾向于免疫因素为糖尿病神经病变发生的主要原因。HOELDTKE等［10］观察新发病的1型糖尿病患者周围神经功能与谷氨酸脱羧酶的关系中发现具有高谷氨酸脱羧酶的患者其正中、尺、腓神经的运动神经传导速度均减慢。临床研究方面，糖尿病合并微血管病患者循环中补体成分C3、C4水平增高［11］，大量补体激活物的存在和补体调节蛋白的表达下调或功能下降均可引起不适当的补体活化，补体系统活化后导致具有细胞毒和促炎作用的膜攻击复合物MAC，即C5b-9沉积，导致细胞溶解、凋亡和死亡。1型糖尿病和2型糖尿病的发生均有免疫因素的参与，而在免疫因素参与的环节上又各不相同，1型糖尿病参与的是机体特异性免疫系统，而2型糖尿病参与激活的是非特异性天然免疫系统［12］。2　血管病变

周围血管病变引起动脉供血不足是影响糖尿病足溃疡预后的最重要因素，也是糖尿病患者截肢的主要危险因子［13］。糖尿病环境中各种代谢紊乱诱发内皮损伤、葡萄糖、脂肪毒性作用以及氧化应激等多种因素导致周围血管病变。

2.1　内皮损伤　血管内皮的损伤是动脉粥样硬化发生的始动因子，内皮的损伤可以是功能性的，也可以是结构性的，致

血管内皮的完整性丧失。CAGLAYAN等［14］通过对147例进行心导管检查的患者输注乙酰胆碱和硝酸甘油反应评价了血管运动功能，在随访中，发生心血管事件的16例患者的内皮依赖的和非依赖的血管舒张功能明显受损。在内皮损伤发生后，依赖于内皮的血管舒张功能的减退是内皮功能紊乱的特征性表现，其可能原因有：内皮舒张因子活性的下降，内皮舒张因子扩散至相邻平滑肌细胞功能的受损，平滑肌细胞对内皮舒张因子反应性的下降以及内皮衍生的收缩因子生成的上升。糖尿病环境中各种代谢紊乱是诱发内皮细胞结构和功能异常的主要原因。

2.2　葡萄糖毒性作用

2.2.1　高血糖与山梨醇代谢途径激活　山梨醇代谢途径可经高血糖激活，导致醛糖还原酶活性增加，果糖产生增加，细胞内山梨醇含量增加，并影响氧化型与还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸及氧化型与还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸酸的比值，使肌醇不足、牛磺酸丢失、还原性谷胱甘肽不足，抑制蛋白激酶C激活和引发钠泵活性缺陷，从而使细胞受损。

2.2.2　晚期糖基化终末产物　葡萄糖以及葡萄糖通过糖酵解途径、磷酸戊糖途径、多元醇途径等代谢途径产生的多种单糖均为还原糖，可使蛋白质发生非酶糖化，形成晚期糖化终产物（advanced glycosylation end products，AGEs）。AGEs 参与血管病变的主要机制有：（1）AGEs能够与胶原及其他结构蛋白产生交联反应，增加胶原的刚性，使动脉管壁顺应性降低。（2）糖化的胶原可以在血管壁上形成网状结构，通过共价捕获低密度脂蛋白胆固醇，被捕获的低密度脂蛋白胆固醇较容易被自由基攻击而进一步发生氧化。（3）AGEs通过与单核细胞、巨噬细胞表面的特异性受体结合，促使其释放多种细胞因子和生长因子，如肿瘤坏死因子、胰岛素样生长因子、血小板源生长因子等，使血管组织增生。（4）AGEs 通过与内皮细胞表面的特异性受体结合增加其通透性，造成血液内成分渗入血管壁。AGEs通过与平滑肌细胞表面的特异性受体结合促使其增生。（5）AGEs能消耗一氧化氮，使依赖一氧化氮的血管扩张机制受损，血压升高［15］。

2.2.3　蛋白激酶C（PKC）激活　目前认为，PKC激活是糖尿病时血管损伤的共同通路。在糖尿病时可通过多种途径激活PKC：高血糖可使组织细胞内二酯酰甘油（DAG）增多，激活PKC；多元醇通路活跃使NADH/NAD+比值升高，有利于DAG形成从而激活PKC；AGE-RAGE（AGE受体）相互作用激活PKC；氧化应激及糖尿病时游离脂肪酸增加等激活PKC。PKC通路的激活导致细胞内信号通路的改变及血管功能的障碍而促使糖尿病微血管病变的发生和发展［16］。2.2.4　脂肪毒性作用　众所周知，糖尿病患者多伴高脂血症，其中高胆固醇血症可增加活性氧的产生，致使氧化应激机制增强，损伤内皮细胞［17］，此外，由于糖基化的LDL不能被其本身的LDL受体识别，从而被单核细胞衍生的巨噬细胞识别并大量地摄取，被摄取的LDL不能受到巨噬细胞内胆固醇浓度的调节，这些获得胆固醇负荷的巨噬细胞变成泡沫细胞，泡沫细胞的形成是早期动脉粥样硬化形成的标志［18］。2008年9月第44届欧洲糖尿病学会年会Johansen 等人的研究结果显示，他汀类降脂药物阿托伐他汀可促进足溃疡的愈合，从而证明糖尿病足溃疡确实有脂肪毒性作用。因此，美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第3次指南中明确主张对糖尿病患者进行积极地降脂治疗［19］。

2.2.5　氧化应激　氧化应激是指机体内高活性分子如活性氧簇（ROS）产生过多或消除减少，从而导致组织损伤。BROWNLEE［20］提出“糖尿病并发症的共同机制”学说，认为高血糖引发的过氧化产物对血管内皮细胞的损伤是糖尿病并发症机制中关键性的第1步，即无论大血管还是微血管的并发症都是同一发病机制———氧化应激。另外可降低外周组织对胰岛素的敏感性，如FRIDLYAND等［21］分析后认为通过c-Jum氨基末端激酶信号转导途径、氨基己糖途径、p21、NF-κB、p38丝裂原活化蛋白激酶等，造成胰岛素信号传导通路受阻，减少胰岛素效应，导致胰岛素抵抗，并且胰岛素抵抗是机体在细胞水平对ROS产生过多的一种生理性防御机制。ROS产生过多，通过抑制三磷酸甘油醛脱氢酶活性激活几乎所有已知的与糖尿病血管并发症的发生和发展有关的信号传导通道，包括PKC通路、多元醇通路、己糖胺通路以及AGEs形成等。

3　感染

由于胰岛素合成或分泌相对不足，蛋白质合成减少分解增多，兼且高血糖抑制细胞功能，使其细胞免疫和体液免疫降低，同时高血糖造成组织缺氧和为细菌、微生物的生长提供了良好的培养基。另外长期限制饮食致血浆蛋白低、营养不良、缺乏维生素和微量元素等，极易引起感染。脱水、电解质紊乱、酮症酸中毒亦增加了其易感性。

4　糖尿病知识缺乏

糖尿病健康教育滞后，年龄大，病史久远，社会发展状况及经济条件有限，糖尿病健康教育尚未引起重视；患者对糖尿病并发症的重视程度不够。因糖尿病发病早期症状不明显，不影响正常的生活及劳动，容易被人忽视。

5　足部压力

足部压力的改变是多因素作用的，是解剖结构与功能紊乱相互作用的结果。糖尿病患者感觉神经病变，使足部不会对一些不合适的因素进行调整。运动神经病变导致：（1）小肌肉的废用性萎缩，使屈肌和伸肌平衡失调，导致脚趾呈爪状、跖骨头的突出和足底脂肪垫因变形异位，增加了足底压力和皮肤擦伤的机会。自主神经病变使下肢皮肤出汗减少，皮肤干燥易破裂和产生裂隙；（2）还使动静脉短路增加，动静脉分流增加时，减低脚趾的灌注压、营养性毛细血管血流量因“毛细血管盗血”现象而减少和损伤时皮下充血反应减低等，增加糖尿病足的危险性；（3）血流量增加和血流加速，骨吸收增加，致关节塌陷和足畸形，行走时足部新压力点形成，加大溃疡的危险性。糖尿病足关节胶原结缔组织的糖化增加使关节的运动受一定程度限制，跟关节的活动受限，改变了行走时的机械着落点，进一步升高足底的压力，持续脚底压力增加是糖尿病足底溃疡形成的一个重要因素［22］。糖尿病患者合并周围神经病变，由于保护性感觉消失，反复外伤不能被感知与足底压力升高共同发挥作用，最终导致溃疡的发生。

6　结语

糖尿病足是一个致残率极高的疾病，其发病机制及影响