ACCP第8版抗栓和溶栓治疗指南

ACCP第8版抗栓和溶栓治疗指南
最近的一项研究表明，与国外相比，我国急性缺血性脑卒中患者的溶栓率偏低，主要原因是溶栓药物使用不规范、治疗方案不正确及院前时间延迟等。

为此，我们特邀国内相关专家将美国胸科医师学会（ACCP）第8版抗栓和溶栓治疗指南（部分）翻译成中文，其中就急性缺血性脑卒中的溶栓治疗，即应用静脉组织型纤溶酶原激活剂（tPA）和链激酶及动脉内溶栓的指征做了推荐，为临床缺血性脑卒中的治疗提供了参考标准，供广大神经科医师参考和学习。

缺血性脑卒中是一种病因复杂、临床表现多变的综合征。

供应大脑的大、小动脉发生动脉粥样硬化是引起缺血性脑卒中最常见的原因，近端主动脉粥样硬化产生栓子，也可引起缺血性脑卒中。

约20%的缺血性脑卒中是由于心源性栓塞所致，最常见的是心房颤动。

即使经过全面评估，仍有约30%的缺血性脑卒中原因不明。

对隐匿性脑卒中在发病数小时内行脑血管造影检查，通常可发现颅内动脉闭塞，这些闭塞大多可在几天内溶解，提示为短暂的栓塞性或血栓性闭塞。

研究表明，多达80%的缺血性脑卒中存在闭塞性血栓凝块。

在无血管造影闭塞证据但发生缺血事件的患者中，约20%可能为血栓性闭塞。

血管造影为何检测不到闭塞的证据？这是由于在行血管造影之前，血栓可能已经溶解，亦或梗死本身是由微血栓导致小血管闭塞引起的。

挽救缺血性脑卒中患者的大脑有一定的治疗时间窗，但是非常短暂。

及时恢复脑灌注，能够阻止脑缺血导致的不可逆转脑损伤。

早期再灌注治疗的最终目标是减小或防止脑梗死，从而最大限度地降低长期残疾、神经功能缺损和卒中相关性死亡率。

由于大多数缺血性脑卒中是由于血栓形成或血栓栓塞性动脉闭塞所致，因此可采用溶栓治疗。

在急性缺血性脑卒中发病3小时内应用tPA治疗已经得到相关监管部门的批准。

美国国立神经疾病和卒中研究院（NINDS）1995年发表的rt-PA卒中研究的划时代报告表明，急性缺血性脑卒中发病3小时内的患者，能从谨慎应用静脉tPA中获益。

从此，脑卒中被作为一种具有时间紧迫性的急症进行治疗，开创了急性脑卒中治疗的一个新纪元。

急性缺血性脑卒中的溶栓治疗一直是一个倍受关注的课题。

近几年，9个治疗急性缺血性脑卒中的随机安慰剂对照试验研究结果，包括应用静脉重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）、链激酶（SK）或动脉内应用重组尿激酶原（rpro-UK），为发病3小时内使用tPA提供了更多的证据。

急性缺血性脑卒中（0~3小时内）：符合条件者可行静脉tPA治疗
推荐一：对符合条件的患者，推荐静脉给予tPA
0.9 mg/kg（最大剂量 90 mg），先予总量的10%
推注，剩余剂量在60分钟以上时间内输入。

前提
是治疗须在确切的症状出现3小时内开始（Ⅰ，A）。

潜在价值和倾向：虽然之后的围卒中期症状性颅内出血的风险增加，该推荐相对更加重视患者远期功能的改善。

适应证：年龄≥18岁；临床诊断为脑卒中并伴有临床意义的神经功能缺损；可明确确定治疗前发病时间<180分钟；基线CT扫描无脑出血证据。

禁忌证：症状、体征轻微或很快缓解；CT提示颅内出血；有颅内出血病史；脑卒中发病时有痫性发作；3个月内有脑卒中史和严重头部外伤史，2周内有重大外科手术或严重创伤史，3周内有胃肠道或泌尿道出血史；收缩压＞185 mmHg；舒张压＞110 mmHg；需强化降压治疗的情况；血糖＜50 mg/dl或＞400 mg/dl；有蛛网膜下腔出血的症状；1周内不可压迫部位行动脉穿刺或腰椎穿刺史；血小板计数＜1.0×108/L；48小时内肝素治疗并有活化部分凝血活酶时间的升高；临床表现提示有心肌梗死后心包炎；孕妇；口服抗凝药抗凝治疗（INR＞1.7）。

推荐二：对适合tPA治疗的患者，尽可能在3小时内进行快速治疗（Ⅰ，A）。

随着时间推移，tPA治疗的获益迅速减少，故必须避免所有不必要的延迟。

NINDS试验和汇总分析的数据显示，早期治疗的获益最理想，随时间推移其获益进行性降低。

应将患者快速转运至医院、即刻行急诊室评估、启动当地卒中小组、快速行CT或MRI检查，为缩短治疗时间和促进最佳康复制定合理的流程，并由有卒中治疗和CT片判读经验的专家监督治疗。

如果可能，应在给予tPA
治疗之前应用影像技术证实有颅内大动脉的闭塞，但不能因为血管影像学检查而延迟治疗，因为治疗原则是尽快给予治疗使获益最大化。

实施tPA治疗后, 须密切监测血压，使其维持在180/105 mmHg以下，在治疗后24小时内不能使用阿司匹林在内的抗栓药物。

推荐三：对治疗前CT显示有较大范围梗死形成征象（明确存在广泛的低密度影或脑实质水肿以及占位效应）的患者，在实施溶栓治疗前需行头部CT（或MRI）检查以除外脑出血和非缺血性疾病。

对CT上显示广泛（大于1/3大脑中动脉供血区）且有低密度改变的患者，表明已经有明显梗死形成，静脉应用tPA 的获益风险比并不确定，建议这种情况下不要进行tPA治疗（Ⅱ，B）。

基线CT平扫对发现脑梗死的早期征象较为敏感，在脑卒中进展的前3个小时内，细微或局限的早期脑梗死征象很常见。

这些征象包括内囊模糊、豆状核欠清晰、大脑皮层灰质与皮层下白质分界不清，以及轻微的脑沟消失。

与微小的征象不同，基线CT平扫有较大的早期缺血性改变，被定义为出现脑实质占位效应或确切的累及1/3以上的大脑中动脉供血区的低密度灶。

这种早期缺血性改变，无论治疗与否，其预后都很差，并且溶栓后脑出血的风险增加。

目前，经tPA治疗的患者，其CT检查显示有较大的早期缺血性改变，因此使其安全性和有效性有所争议。

由于可明确辨认的广泛低密度区可能反映不可逆
脑组织损伤，并可能使脑出血的风险大大增加，对这一小部分患者需要进行临床判断，进行溶栓治疗应谨慎。

CT检查中轻微的缺血改变较为常见，细微或局限的区域低密度或灰白质界限不清、豆状核模糊或存在动脉高密度征等，均不是治疗的禁忌证。

在治疗CT 成像上存在大面积且明确梗死灶的患者前，还需要对tPA治疗的潜在风险和获益进行临床判断。

急性缺血性脑卒中（3～6小时）：不适合静脉应用tPA治疗
推荐：对发病>3小时但<4.5小时的急性缺血性脑卒中患者，建议不使用静脉tPA治疗（Ⅱ，A）。

对发病> 4.5小时的急性脑卒中患者，不建议静脉应用tPA治疗（Ⅰ，A）。

Meta分析显示，在脑卒中症状发生最初6小时内给予静脉tPA，在降低死亡和依赖方面较对照组有显著获益（虽然不如3小时内治疗的获益明显）。

尽管症状性颅内出血有所增加，但6小时时间窗的获益是存在的。

多个来自大型的3～6小时时间窗的tPA试验（ATLANTIS，ECASS和ECASS Ⅱ）显示，从症状发生到270分钟仍有渐进性衰减但有显著意义的微小获益，而在271～360分钟的获益则趋向无显著意义。

潜在价值和倾向：该推荐假定对远期功能改善的价值相对较低，避免急性颅内出血和死亡的价值相对较高。

对于慎重选择的患者，如由可疑基底动脉血栓形成造成的重要神经功能缺损，或在有强烈临床和神经影像证据的情况下，也可以考虑在3小时时间限制外应用静脉tPA治疗。

对于在3～6小时治疗窗内接受静脉tPA治疗的患者，其受益与损害需要进一步验证。

急性缺血性脑卒中（0～6小时）：不推荐应用静脉链激酶治疗
Meta分析显示，在链激酶与对照组治疗试验中，链激酶治疗组症状性脑出血（包括致死性）的数量显著增加。

随访结束时，不论链激酶与对照组相比，还是链激酶+阿司匹林与单用阿司匹林相比，其对死亡率都没有影响。

链激酶试验和随后的Meta分析及汇总分析均显示，在发病6小时治疗窗内给予150万U的链激酶治疗，会增加早期死亡率和症状性脑出血的发生率。

联合使用链激酶和阿司匹林的患者预后最差。

因此，不推荐将链激酶用于治疗急性缺血性脑卒中的患者（Ⅰ，A）。

动脉内溶栓治疗：谨慎选择并获得知情同意
推荐：（1）对于经血管造影证实大脑中动脉闭塞且基线CT/MRI检查没有早期梗死征象的患者，如在发病6小时内开始治疗，建议在有神经和介入技能的中心进行，并对经过选择的患者进行tPA动脉内溶栓治疗（Ⅱ，C）；（2）对于无CT／MRI梗死证据的急性基底动脉血栓形成的患者，建议应用tPA进行动脉
内溶栓或静脉溶栓治疗（Ⅱ，C）。

动脉内溶栓治疗可通过区域性输注或使用超选择导管直接局部注入血栓进行。

动脉溶栓的优点是能增加血管再通率、提高诊断准确度，并由于给药总剂量减少可能提高其安全性。

其缺点包括：设备限制、缺乏实施动脉内溶栓治疗的专业人员、合适的团队和血管造影导致的给药延迟。

Meta分析显示，在发病6小时内，大脑中动脉闭塞患者应用重组尿激酶原（rpro-UK）进行动脉溶栓在降低死亡率和致残率方面略有意义。

应用 rpro-UK
有增加症状性脑出血的风险。

有两项随机试验对比了大脑中动脉（M1段或M2段）闭塞患者在发病6小时内实施动脉内rpro-UK加静注肝素与单独静注肝素的区别。

PROACTⅠ试验结果显示，rpro-UK组的血管再通率（58%）显著高于安慰剂
组（14%）。

rpro-UK组患者早期症状性出血性的发生率为 15.4%，对照组为7.1%，两组无显著差异。

90天死亡率和临床结果良好率都显示rpro-UK治疗有利，但
是没有达到统计学意义，且血管再通率和脑出血风险受肝素剂量的影响。

PROACTⅡ试验是为了进一步验证大脑中动脉闭塞患者6小时内动脉内应用rpro-UK的有效性和安全性。

结果显示rpro-UK组显著获益，治疗组患者恢复
至mRS评分≤2的比率为40%，而对照组为25%。

pro-UK组的死亡率为25%，对
照组为27%。

rpro-UK组症状性颅内出血发生率为 10%，对照组为2%（P=0.063），rpro-UK组的血管再通率为66%，对照组为18%（P＜0.001）。

PROACTⅡ研究的
受试者均为中重度脑卒中患者，其基线中位NIHSS评分为17，开始动脉内治疗的中位时间为5.3小时。

基线NIHSS评分11～20分的患者应用rpro-UK获益更大。

临床实践中，rpro-UK不作为动脉溶栓的常规应用。

急性基底动脉闭塞的死亡率高达80%～90%，极少数存活者大都有严重残疾。

有报道认为，急性基底动脉闭塞患者应用动脉内溶栓治疗的结局似乎比预期要好。

基底动脉闭塞的治疗时间窗并不确定，可能有很大的个体差异，需利用临床和放射学资料，以个体为基础进行治疗决策。

如果CT或MRI能检测到明确的脑干或
小脑区域梗死，则这种情况不太适合溶栓。

对于基底动脉闭塞的患者，如果临床医生认为其有康复的潜在可能性，卒中中心都应对这些患者进行动脉内溶栓治疗。

值得注意的是，动脉内溶栓治疗没有获得相关机构的批准，需要在具有脑卒中专业知识和介入技术的中心进行，其治疗仅限于临床试验或谨慎选择并获得知情同意的患者。

同时，只有在人员和设备充分、患者筛选合适、术中和术后能给予及时照护时，才考虑行动脉内治疗。

目前，还没有充分的证据用来对最佳溶栓药物、剂量和给药技术等进行推荐。

基底动脉闭塞的患者，其个体差异很大，溶栓治疗时间窗还不确定。

急性缺血性脑卒中试验：新尝试新希望
脑卒中介入治疗Ⅲ（IMSⅢ）试验预期纳入900例受试者，对脑卒中发病3小时内的患者联合使用静脉tPA和动脉内血管再通治疗及单独使用静脉tPA治疗进行了对比，动脉内血管再通治疗包括应用tPA和（或）动脉内装置（EKOS导管或Merci Retriever）。

去氨普酶、alfimeprase、替奈普酶和其他新的溶栓药物正在进行急性脑卒中发病直到9小时的治疗的Ⅱ期或Ⅲ期研究。

这些药物有可能更迅速地使血管再通和（或）减少发生出血并发症的风险。

阿昔单抗尚不推荐用于治疗急性缺血性脑卒中
阿昔单抗是一种直接作用于血小板糖蛋白Ⅱb-Ⅲa受体的单克隆抗体，其在急性缺血性脑卒中的价值有待评价。

阿昔单抗急诊脑卒中治疗试验（AbESTT）是一项Ⅱ期临床研究，将400例患者随机分组，接受阿昔单抗或安慰剂治疗。

结果显示，阿昔单抗治疗倾向良好结局。

阿昔单抗治疗组症状性脑出血的发生率为3.6%，而安慰剂组为1%。

预计纳入1800例患者的Ⅲ期研究由于症状性脑出血风险增加和缺乏临床疗效而被安全和指导委员会提前终止。

主要队列的患者在发病5小时内治疗，伴随队列的患者在发病5～6小时治疗，还有一个较小队列的患者在卒中发病患者清醒后3小时内治疗。

3个月时，以mRS评分为标准分为两种结局，安慰剂组33%的患者，阿昔单抗组32%的患者结局良好。

在主要队列的研究中，5天内阿昔单抗治疗组症状性或致死性脑出血的发生率为5.5%，安慰剂治疗组为0.5%。

目前，不推荐静脉阿昔单抗用于急性缺血性脑卒中的治疗。

机械装置有效性和安全性有待进一步验证
一些为促进血栓溶解或取出而设计的新奇导管装置，有的已核准使用，有的在药品核准标示外使用，还有的正在进行研究。

同轴MERCI取栓装置已经得到美国食品与药物管理局（FDA）批准用于急性缺血性脑卒中的取栓治疗，其依据是因为MERCI试验结果显示有46% 的患者血管再通（61/159）。

MERCI试验的90天总体死亡率为43.5%，只有22.6%的患者达到了mRS评分≤2的改善标准。

90天时神经功能恢复达到生活自理（mRS 0～2分）的患者在成功进行血管再通者比血管再通不成功者更常见（46% vs. 10%，P＜0.0001）。

症状性脑出血（神经功能恶化NIHSS评分≥4分）的发生率为7.8%，操作并发症发生率为7.1%。

对那些不适合常规tPA溶栓治疗的患者，MERCI取栓装置是一种不错的选择。

如对MERCI取栓装置的有效性和安全性进行明确的推荐，还需要更多的临床数据。

超声-增强溶栓正在进一步评估以促进tPA再灌注治疗
经颅多普勒超声（TCD）曾被用于增强tPA的溶栓疗效。

有研究将126例患者随机分为2 MHz TCD连续超声组（63例患者）和安慰剂组（63例患者）。

TCD 治疗组中31例患者（49%）在开始tPA治疗的最初2小时内有血管完全再通或显著临床症状改善（49%）的效果，对照组为19例（30%，P=0.03）。

3个月时，TCD增强溶栓治疗的患者，其预后良好的趋势持续存在，尽管这种趋势无显著意义（42% vs. 29%，P=0.02）。

目前正在对微气泡-增强TCD进行评估,以进一步促进tPA的再灌注治疗，但尚不能对有（无）微气泡增强TCD的应用进行推荐。

利用MRI筛选患者需更多数据确定有效性
此外，也有一些卒中中心利用MRI来筛选溶栓治疗的患者。

然而，有限的核磁设备限制了其广泛应用，而且并不是所有的脑卒中患者都能耐受MRI检查。

为确保不浪费保贵的治疗时间，必须注意：潜在的时间延迟是指从入院分诊到完成MRI判读的时间，而不仅仅是MRI检查所需的时间。

初步数据提示，特殊的MRI成像可以鉴别出最可能从溶栓治疗中获益的患者。

新的MRI技术，包括灌注加权成像和弥散加权成像，可在发病第1小时内发现缺血损伤并显示可逆和不可逆损伤的范围。

另外，MRI对急性脑出血的鉴别也有很高的敏感性。

在DEFUSE研究中，对74例发病后3～6小时的脑卒中患者行静脉tPA治疗前，需立即进行包括 PWI
和DWI的基线MRI检查。

这一研究的结果证实，基线MRI可以区分可能从再灌注中获益和不太可能获益甚至可能受损的患者亚组。

在灌注弥散失匹配的患者中，早期再灌注治疗与获得良好临床反应优势的增加显著相关，MRI上无匹配的患者未能获益。

一些基于MRI标准筛选患者的随机试验正在进行，在推荐前还需要更多的数据确定其有效性。