心律失常基因研究进展

⑧中华医学会心电生理和起搏分会第六次学术双年会论文集

心律失常基因研究进展

浦介麟

阜外ｄ血管病医院。律失常诊治中ｏ（北京１０００３７）

随着分子生物学技术的发展和在心律失常研究领域的广泛应用，心律失常致病基因不断被发现，基因多态性在心律失常发生中的作用逐渐被认识，为研究心律失常基因治疗提供了可能。心律失常的基因治疗正逐渐成为心律失常基础研究的新亮点。

一、心律失常基因机制研究进展

自１９９５年首次发现长ＱＴ综合征（ＬＱＴｓ）猝死与钠通道基因ＳＣＮ５Ａ突变相关后，心律失常的基因机制研究受到国际上极大的关注，吸引了众多科研精英。迄今为止，至少明确有八个基因的突变可引起心肌细胞离子通道的功能异常而导致心律失常，包括钾通道基因ＫＣＮＱｌ、ＫＣＮＥＩ、ＨＥＲＧ、ＫＣＮＥ２和ＫＣＮＪ２；钠通道基因ＳＣＮ５Ａ；钙释放通道基因ＲＹＲ２，锚蛋白Ｂ基因（ＡｎｋｙｒｉｎＢ）和起搏电流通道基因ＨＣＮ４。心律失常类型涉及到长ＯＴ综合征、Ｂｒｕｇａｄａ综合征、特发性室颤、致心律失常性右室发育不良、家族性儿茶酚胺性多形性室性心动过速、婴儿猝死综合征，房室传导阻滞、窦房结功能不良和最近我国科学家首先发现的家族性房颤也与ＫＣＮＱｌ突变有关，房室传导阻滞、窦房结功能不良和最近我国科学家首先发现的家族性房颤也与ＫＣＮＱｌ突变有关。这些基因突变不仅可引起遗传性心脏离子通道病（Ｘｈａｎｎｅｌｐａｔｈｙ），而且还可能加剧某些离子通道继发性疾病（如心力衰竭、心肌肥厚、心肌梗死等）的心电生理紊乱，甚至猝死。

１．钾通道功能异常和心律失常

与钾通道基因突变有关的长ＱＴ综合征通过功能丧失或负显性机制减弱Ｉｋｒ或Ｉｋｓ电流。表现为显性遗传。编码Ｉｋｓ的（ＫＣＮＱＩ或ＫＣＮＥｌ）等位基因功能均丧失者伴发耳聋（ＪｅｒｖｅｌｌａｎｄＬａｎｇｅ．Ｎｉｅｌｓｅｎ综合征）。ＬＱＴｓ基因型与临床表型间的相关性弱，同一家族中不同基因携带者表型问的变异性也很大。提示有修饰基因的存在。除ＪｅｒｖｅｌｌａｎｄＬａｎｇｅ—Ｎｉｅｌｓｅｎ综合征伴发耳聋外，ＬＱＴ７型只是Ａｎｄｅｒｓｅｎ７ｓ综合征病理表现的一种。近来认识到，编码内整流钾通道蛋白Ｋｉｒ２．ｉ的ＫＣＮＪ２基因突变使Ｉｋｌ负显性抑制，与Ａｎｄｅｒｓｅｎ’ｓ综合征发病有关。家系和散发病例的基因突变位点散布在ＫＣＮＪ２编码区域内，其中有两个突变体在功能上呈负显性效应，这与常染色体显性遗传方式相吻合。

２．钠通道功能异常和心律失常

这类不常见的心脏通道病与ＳＣＮ５Ａ基因连锁，显性遗传，除了ＬＱＴ３型外，还表现为特发性室颤（ＩＶＦ）、Ｂｒｕｇａｄａ综合征、窦缓或房室传导阻滞。钠通道突变体在ＩＶＦ、Ｂｒｕｇａｄａ综合征、窦缓或房室传导阻滞表现为功能下调，而在ＬＱＴ３表现为功能上调。最近发现婴儿猝死综合征也与ＳＣＮ５Ａ基因突变有关。尽管我ｔ／＿】ｘ十钠通道缺陷引起的综合征有所认识，但同钾通道病一样，基因型与Ｉ临床表现之间的关系仍待探讨。

３．ＲＹＲ２通道及有关蛋白功能异常和心律失常

ＲＹＲ２基因是一种Ｒｙａｎｏｄｉｎｅ受体，与１．４．５三磷酯酰肌醇受体一样，是一种钙离子诱导的ｃａ２＋释放通道，调节细胞内钙离子水平，维持细胞正常的生理功能。ＦＫＢＰｌ２Ｓ是ＲＹＲ２的调节亚基，可以稳定ＲＹＲ２通道的功能并协调相邻ＲＹＲ２通道的功能。另外，Ｃａｌｓｅｑｕｅｓｔｒｉｎ２基因表达的ＣＡＳＱ２蛋白位于肌浆网内的大量钙离子释放。近来发现，ＲＹＲ２基因或ＣＡＳＱ２基因突变均可引起家族性儿茶酚胺性多形性室性心动过速ＣＰＶＴ（ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｒｇｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ），ＲＹＲ２基因突变还导致右室发育不良２型（ａｒｒｈｙｔｈｍｏｇｅｎｉｃ

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⑧中华医学会心电生理和起搏分会第六次学术双年会ｉ仑文集

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４．锚蛋白基因ＡｎｋｖｒｉｎＢ突变所致心律失常

长ＱＴ综合征４型的基因发生机制终于揭晓。锚蛋白ＡｎｋｙｒｉｎＢ基因Ｅ１４２５Ｇ突变导致钠泵（ＳＯｄｉｕｍｐｕｍｐ）、钠／钙交换（Ｎａ＋Ｃａ２’ｅｘｃｈａｎｇｅｒ）、ｌ，４，５三磷酸肌醇受体（ｉｎｏｓｉｔｏｌｌ，４，５－ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）细胞内分布失调，定位破坏，表达降低。从功能上引起细胞内该平衡失调，致使心肌细胞期前收缩，成为心律失常的又一新的触发机制。

５．心脏起搏电流异常

ＨＣＮ基因（ＨＣＮ２和ＨＣＮ４）编码人心脏起搏电流（１ｆ）通道，是一种超极化内向电流，它引起心脏窦房结自动除极。最近发现ＨＣＮ４丽不是ＨＣＮ２基因异常导致特发性窦房结功能不良。其发生机制是这种异常使Ｉｆ通道失去对交感神经的反应。

二、基因多态性与心律失常

物种进化至今，千姿百态，即为多态性。单核苷酸多态性（ｓｉｎｇｌｅｎｕｅｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，ＳＮＰ）只是在ＤＮＡ的序列中单个核苷酸的变异，最低频率不低于１％。人类基因组中平均密度为１／１０００ｂｐ，总数可达３００万个ＳＮＰｓ。可以单碱基转换、颠换、插入及缺失为其表现。ＳＮＰｓ通常只轻度改变蛋白的功能，不足以致病。但ＳＮＰｓ可影响到突变基因的致病性；某些药物只在特定个体中致心律失常也与ＳＮＰ有关。

１．与心律失常有关基因的多态性

日本报导了１９个直接与Ｌ。Ｔｓ有关的心脏离子通道基因ＳＮＰｓ，其中７个位于ＫＣＮＱＩ，６个位于ＨＥＲＧ，４个位于ＳＣＮ５Ａ．２个位于ＫＣＮＥｌ。２００３年ＡＨＡ大会美国ＭａｙｏＣｌｉｎｉｃ的Ａｃｋｅｒｍａｎ博士等报导ＳＣＮ５Ａ基因２２个ＳＮＰｓ。某些ＳＮＰｓ影响ＳＣＮ５Ａ的功能。Ａｅｋｅｒｍａｎ最近还发表了４９个心脏钾通道ＳＮＰｓ在白人、黑人、亚洲人和美洲西班牙语人的分布，共发现ＫＣＮＱＩ（１６个）、ＫＣＮＥｌ（５个）、ＫＣＮＨ２（２５个）、ＫＣＮＥ２（３个）。其中Ｋ８９７Ｔ—ＨＥＲ（；和Ｇ３８Ｓ．ｍｉｎＫ为四种系人群共存。Ｒｏｄｅｎ研究组发现编码ｌｋｕｒ通道的Ｋｖｌ５基因（ＫＣＮＡ５）１５９５Ｃ＞ＴＳＮＰ导致耐药性。Ｃｏｎｎｅｘｉｎ基因多态性Ｇ，４４Ａ／Ａ１７Ｇ位于调控区和转录起始部，占人群的７％，纯合子者与心房静止有关。此外，至今还报导了与心律失常有关的非离子通道基因ＳＮＰｓ，如ＡＣＥ基因ＳＮＰｓ与心源性猝死（ＳＣＤ）有关，ＡＣＥ基因第１６个内含子２８７个ｂｐ插入（Ｉ）或缺失（ＤＪ组成了Ⅱ，ＩＤ和ＤＤ三种等位基因组合。ＡＣＥ—ＤＤ型的肥厚性心肌病患者（ＨＣＭ）高发ＳＣＤ，ＡＣＥ—ＤＤ型的心肌梗死者ＱＴ离散度增加，ＳＣＤ发生率亦升高。另外，血管紧张素Ⅲ型受体（ＡＴＩ）基因多态性ＡＴＩ．Ａ１１６６Ｃ冠心病患者高发室性心律失常。

２离子通道基因ＳＮＰｓ改变药物的选择性

由于ＳＮＰ的存在，改变了心脏以外药物以心脏离子通道的选择性，抑制钾电流，延缓复极，引起Ｌ。Ｔｓ。磺胺类抗菌药８ｕｌｆａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ（ｓＭｚ）在少数个体中引起ＬＱＴ与ＫＣＮＥ２基因（编码Ｉｋｒ通道的１３亚基）ＳＮＰ（Ｔ８Ａ）有关。ＫＣＮＥ２Ｔ８Ａ本身并不改变ｌｋｒ电流但对ＳＭＸ高度敏感，ＫＣＮＥ２Ｔ８Ａ个体（１６％）服药后易引起ＯＴ间期延长，导致尖端扭转性速（ＴｄＰ）。

３．ＳＮＰ影响突变基因的致病性

Ｍａｋｉｅｌｓｋｉ和Ａｃｋｅｒｍａｎ实验室的协作研究表明ＳＮＰ改变了突变基因的致病性。最近发现的婴儿猝死综合症相关突变ＳＣＮ５ａＭｌ７６６Ｌ明显抑制了１Ｎａ而致病，当其与Ｈ５５８ＲＳＮＰ（频率１０％）共同表达时，Ｍ１７６６Ｌ／Ｈ５５８Ｒ通道电流与野生ＳＣＮ５Ａ接近，表明Ｈ５５８Ｒ消除了Ｍ１７６６Ｌ的致病性。另一方面，Ｂａｌｓｅｒ实验室体外研究发现Ｈ５５８Ｒ部份消除ｒＭ１２１突变的功能异常＋纠正了Ｔ５１２Ｉ引起的激活、失活曲线负向漂移但不能完全纠正其缓慢失活的动力学，Ｔ５１２Ｉ／Ｈ５５８Ｒ仍表现为房．室传导阻滞。很明显，ＳＮＰ在心律失常的发征机制中可起重要的作用。

三、心律失常的基因治疗

正如治疗冠心病和心肌病一样，基因介入治疗心律失常近年来国外进行了尝试，绝大多数只中离体试验，及个ｇ【ｌ在话体心脏进行。病毒和非病毒基因转运系统可供选择，后者包括物理和化学方法如基因枪和脂质体

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