胰腺癌发病机制研究_季宇彬

胰腺癌发病机制研究

季宇彬1,2,3，庞琳琳1∗，于蕾1,2,3，杨海帆1，刘光达1, 李海娇1

（1.哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨 150076；2.哈尔滨商业大学药物研究所博士后科研工作站，哈尔滨 150076; 3.抗肿瘤天然药物教育部工程研究中心，黑龙江哈尔滨 150076）

摘要:胰腺导是一种恶性成分很高的疾病之一,其发病隐匿,预后差,死亡率高,治疗手段有限。目前对其致病机制的研究很多,遗传因素和环境因素所造成的分子遗传学改变在其中凸显重要,越来越多的发现都深入到了基因分子水平。对于这些已发现的基因改变,有些已通过体内体外实验予以验证,有些仍未明确,现对其中4个主要通路的特征性分子改变以及相关途径的认识做一简要概括,其常见的基因分子改变主要集中在K-RAS、p16 INK4a、P53和SMAD4 基因上, 其次, p14ARF、TGF-β、LKB1 /STK11、BRCA2、生长因子家族、Hedgehog和Notch 等信号通路的改变、以及端粒的缩短和功能异常在胰腺癌的发生、发展中也发挥着重要的作

用。进一步明确这些基因改变在胰腺癌发病过程中的作用及其研究的现状。

关键词: 胰腺癌; K-RAS; INK4A; P53

Studies of pancreatic carcinogenesis

JI Yu-bin1,2,3, PangLin-lin 1,YU Lei1,2,3, YangHai-fan1,LiuGuang-da1, LiHai-jiao1 (1.Center of Research and Development on Life Sciences and Environmental Sciences, Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China; 2.Institute of Materia Medica and Postdoctoral Programme of Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China;3.Engineering Reseach Center of Natural Anticancer Drugs,Ministry of Education)

Abstract: Pancreatic carcinoma is the most common pancreatic neoplasm characterized by latentmorbidit, poor prognosis, high mortality rate and limited choice of treatment. Quite a lot studies focused on its pathogenesis, and showed molecular genetic alterations, which derived of genetic and environmental factors and played an important role in tumorigenesis. Recently, more and more findings laid particular emphasis on the changes of gene molecule and some were confirmed in vitro and in vivo. In this paper, we made a review and summarized the arked molecular changes and signalings of the four pathway to understand their functions in Pancreatic carcinoma. The most important changes concentrate on K-RAS、p16 INK4a、P53 gene，secondly，the changes of p14ARF、TGF-β、LKB1 /STK11、BRCA2 and growth factor Hedgehog和Notch path way and Telomere also play a important role in pancreatic carcinoma.

Key words: pancreatic carcinoma; K-RAS; IN K4A; P53

基金项目：黑龙江省自然科学基金项目（D200610）

作者简介：季宇彬(1956-),男,博士，博士后，教授, 博士生导师, 研究方向：抗肿瘤药物研究∗通讯作者 E-mail: panglin85514@

胰腺癌( Pancreatic carcinoma)是临床上常见的消化系统恶性肿瘤,近年来,在世界范围内,其发病率呈现出明显上升的趋势。在欧美国家,胰腺癌已是第4位常见的恶性肿瘤。据美国癌症学会(ACS)统计, 2005年美国新发的胰腺癌有32180例,死亡约31800例[1],约占癌症死亡5%;预计2006年新发胰腺癌有33730例,死亡约32300例。在我国,胰腺癌的年发病率约511/10万,估计每年新增5万～6万例。研究表明[2] ,吸烟、大量饮酒(每周摄入酒精量> 750g)、糖尿病史、胆石症史及多次生育(生育数> 3胎)为我国胰腺癌发病的主要危险因素[3]有关胰腺癌肿瘤分子遗传学改变的研究很多,其常见的基因分子改变主要集中在K-RAS、p16 INK4a、P53 基因上, 其次, p14ARF、TGF-β、LKB1 /STK11、BRCA2、生长因子家族、Hedgehog和Notch 等信号通路的改变、以及端粒的缩短和功能异常在胰腺癌的发生、发展中也发挥着重要的作用。此外,染色体的结构畸变导致的基因组不稳定性是肿瘤发生进展的前提条件[ 4 ]。

1 原癌基因K-RAS和其通路

K-RAS是介导多种细胞功能(包括细胞生长、增殖、分化和存活)的RAS家族的成员,它是一种GTP结合蛋白。RAS基因家族包括H、N和K-RAS 3种基因,其中K-RAS基因与胰腺癌的关系最为密切。K-RAS基因编码蛋白由188～189个氨基酸组成,分子质量为21 ku。尽管RAS是一种GTPase,但是它没有内在活性,需要GTPase激活蛋白( GAPs)来启动GTP水解和缩减下游信号。K-RAS 基因的第12密码子点突变( GGT突变为GAT或GTT、或CGT)最为常见,导致该位点上甘氨酸( glycine)被替换为天冬氨酸( aspartate)或缬氨酸(valine)、或精氨酸(arginine)。这些突变是最早知道的遗传学改变,在正常胰腺组织中偶尔发生,在早期肿瘤中检出率小于30% ,晚期胰腺癌中上升到几乎100%[5] 。这种变化导致了分子的组成性激活,而这种激活基本上不再依赖生长因子的刺激。与其他的癌基因(如kinase)的激活突变导致的水解活性增强相反,RAS的致瘤突变抑制了它的酶解活性。因此,在治疗策略上不再采用传统方法来抑制癌基因(如C-KIT, EGFR, HER2/Neu)的酶解功能, 而是应用有效的RAS拮抗剂,来增强RAS的GTPase活性或者使其对GAPs更加敏感。已经有尝试通过抑制翻译后修饰来抑制K-RAS的恶性行为,例如farnysltrans-ferase抑制剂(FTIs)能够抑制RAS蛋白C末端的脂质修饰,在体外和胰腺癌异种移植物实验中的应用已经显示出希望,但是在临床上没有疗效[ 6 ],分析原因可能是代偿性的geranyltransferase活性维持了RAS的功能。K-RAS突变几乎存在于所有的人类胰腺癌组织中,鼠模型已有力的显示K-RAS突变是胰腺癌发病机制的始动环节[ 7 ]

2 抑癌基因

2.1 INK4A和ARF 肿瘤抑制基因

INK4A功能的丢失,是由基因突变、缺失或者启动子区的高甲基化引起的,它发生在80%～95%散在的胰腺癌中[ 5 ]。INK4A 丢失常见于肿瘤中晚期的病变。INK4A 的胚系突变与家族性非典型多发性恶性黑色素瘤综合征(FAMMM)相关,这种综合征以黑色素瘤高发为特征,其患胰腺癌的危险性增加了13倍[ 8 ]

9p21基因座编码了两个重叠的肿瘤抑制基因—INK4A 和ARF, 他们各自的蛋白质产物p16 INK4A和p14ARF—通过选择性剪接导致的第一外显子不同而其他外显子相同的两种蛋白质分子[9]。最近,小鼠模型研究开始阐明INK4A和ARF肿瘤抑制通路在胰腺癌中的特殊作用。这些研究强调了INK4A在胰腺癌发病机制中的关联性,因为INK4A突变在胰腺癌的进