绝经期激素治疗

绝经期激素治疗
北美绝经协会（The North American Menopause Society ，NAMS）发布了《2017 年北美绝经协会激素治疗立场声明》。

正文中诊疗方案的推荐等级按下述水平分类：
一级（Level I）：基于优秀的或一致性高的循证医学证据；
二级（Level II）：基于有限或一致性差的循证医学证据；
三级（Level III）：基于共识或专家意见。

概述
∙激素治疗（hormone threapy，HT）是对血管舒缩综合征（VMS）及绝经后泌尿道症状（GSM）最有效的疗法，且可有效预防骨质流失和骨折。

（一级）∙对于初始治疗年龄低于60 岁或绝经10 年以内的有症状的患者来说，激素补充利大于弊。

（一级）
∙激素治疗应该在考虑指征和基于循证医学证据的治疗目标的情况下，个体化制定治疗方案，应全面衡量患者年龄、治疗起始时间和持续时长、个人健康情况、用药利弊。

（三级）
∙尽管在不同研究中对雌激素治疗和雌孕激素治疗的评价不同，但较多研究倾向于认为雌激素疗法更安全。

（二级）
∙医师应通过周期性地评估患者身体健康状况、预期的风险收益情况、治疗目标完成情况来选择使用合适的激素治疗形式、剂量、剂型、给药途径和疗程。

（三级）∙应评估进行激素治疗咨询患者对雌激素敏感性癌症、骨质流失、心脏病、中风、静脉血栓的风险。

（三级）
∙激素治疗应配合对患者生活方式评价和管理，从而治疗症状、降低老年慢性病的发病风险。

（三级）
FDA 推荐指征
∙血管舒缩症状（VMS）：激素治疗是推荐无禁忌证的VMS 患者一线用药。

（一级）∙预防骨质流失：对于年龄低于60 或绝经10 年内的女性来说，激素治疗是预防绝经后期女性骨质疏松和骨折的首选药物。

∙低雌激素血症：对性腺功能减退、原发性卵巢功能不全（POI）、无禁忌证的外科性绝经患者，激素治疗推荐使用至至少绝经中位年龄（52 岁）。

（二级）∙绝经后泌尿生殖道症状（GMS）及外阴阴道萎缩：出现相关症状时，相对全身应用雌激素治疗，推荐低剂量阴道内使用雌激素作为一线用药。

（一级）
激素治疗的选择：类型、剂量、方案、疗程
1. 类型、剂量、方案
∙应实现个体化评估用药安全性和依从性。

（三级）
∙内膜保护
——对于有子宫且全身用药的患者来说，应给予足够剂量及疗程的孕激素来保护内膜，或者使用结合态雌激素（共轭雌激素/ 商品名「倍力美」，CEE）合并巴多昔芬。

（一级）——孕激素疗法不推荐和低剂量阴道用雌激素疗法合用，但尽管安全性相关的证据有限，当发生阴道流血时，也要仔细评估内膜的情况，酌情使用。

（一级）
——低剂量或者经皮激素治疗适合老年女性或者有诸如高甘油三酯血症等代谢性疾病的女性，降低发生胰腺炎和脂肪肝风险。

（三级）
——应避免使用化学合成的等效激素进行激素疗法，在安全性方面，其存在可能过量或者不足量的可能，缺乏有效性、安全性及预备风险的研究评估。

如果需要开具这种化学合成的激素类药物作为激素补充用药，应进行充分讨论。

（一级）
2. 疗程选择
∙激素治疗的疗程应个体化制定，应参考患者个人的依从偏好，权衡潜在用药利弊，是否继续用药应衡量激素治疗是否达到预防或提高生活质量的目的。

∙POI、过早地自然或继发性绝经、45 岁前——尤其是40 岁前的外科性绝经，可作为激素治疗的目的人群，推荐至少使用至中位绝经年龄（52 岁），有观察性的证据证明这样可预防由于过早雌激素水平下降造成的冠心病、骨质疏松、情感问题、性功能障碍、绝经后泌尿生殖道综合征、认知功能减退。

（二级）
∙具体疗程的制定应仔细评估患者的健康风险情况，对比单用CEE 和CEE+MPA （甲羟孕酮）的安全性问题。

——需要评估的健康风险有：（个人既往史或家族史）乳腺癌、冠心病、静脉血栓、中风。

（三级）
——在WHI（女性健康计划，美国）和另外一些效力不高或开放标签的研究计划中，单用CEE 可能降低乳癌发病率，这种降低效果在观察性研究中没有体现，且长期使用反倒增加发病风险。

（二级）
——而雌孕激素疗法的应用可能增加乳癌的发病风险（在使用者中，绝对风险＜1/1000 人年，上述数据基于WHI 对标准剂量使用CEE+MPA 患者三年后得出）。

但在其他RCT 实验或者cohort 分析中未提示这种风险增加。

（二级）
——评价激素治疗的收益和风险时，应纳入心脏病致死和所有原因致死率。

在年级低于60 岁或绝经10 年以内的患者使用激素治疗时，上述死亡率降低，在绝经期后较久或者大于60 岁时才开始补充激素的患者的死亡率升高。

（一级）
——在仔细权衡利弊后，对于条件合适的患者，预防骨质疏松及骨折，可以作为延长激素补充疗程的一个指征。

终止激素补充会加速骨质流失，但不会增加骨折风险。

（一级）——在决定疗程多长时，应考虑激素治疗撤退后的风险及收益。

（二级）
——对65 岁后常规停止全身激素补充用药的女性的建议还没有数据支持。

60 岁以后的老年女性是否继续使用激素疗法应基于个体的生活质量、持续的血管舒缩症状、预防骨质疏松等多方面因素比对权衡后进行决定。

特殊人群
∙过早绝经：无禁忌证的POI、过早外科性绝经的患者，推荐激素疗法使用持续至中位绝经年龄（52 岁），观察性研究提示，这在骨骼、心脏、认知、泌尿生殖道症状、性功能、情绪等方面的都利大于弊。

（二级）
∙乳腺癌家族史：观察性研究表明，激素治疗不改变有乳腺癌家族史患者的乳癌发病风险，但对于需要补充激素的患者来说，乳腺癌家族史也是治疗过程中应考虑的问题。

（二级）
∙BRCA 阳性未患乳癌的女性：BRCA 基因阳性而未患乳癌的患者在遗传学角度，有更高的几率罹患乳癌，尤其是雌激素受体阴性的人群。

如果这类人同时经历了外科性绝经（切除双刺卵巢），那是否补充雌激素来解决雌激素降低引起的问题需要仔细权衡。

（二级）
∙由于观察性研究的数量有限，所以目前仅有激素治疗至中位年龄（52 岁）的相关数据，再长疗程的使用应个体化决断。

乳腺癌或内膜癌治愈患者——全身用药和阴道用药
∙VMS：考虑全身用药
——乳腺癌和内膜癌治愈患者应鼓励非激素治疗，有RCT 实验证明非激素治疗的有效性。

（三级）
——对于已经切除子宫的内膜癌治愈患者，如有VMS 症状困扰，是否全身用药应与肿瘤科医师联合决断。

（三级）
——对于已治愈的乳腺癌，尤其是雌激素敏感性乳癌，除非在非激素治疗后有其他强制性的理由，否则不应选择全身补充激素，在详细问诊且无合适补充策略、必须使用时应与肿瘤科医师联合决断。

（三级）
∙GSM——考虑阴道使用低剂量雌激素
——低剂量的阴道应用雌激素最大程度地减少全身吸收，有限的观察性研究表明这种小剂量的全身吸收未见乳腺癌或内膜癌的复发率增加。

（二级）
——已通过手术或其他方法成功治愈的内膜癌，在非激素疗法无效时可阴道使用低剂量雌激素来缓解泌尿生殖道症状。

（二级）
——已治愈的乳癌患者，尤其是由于使用芳香化酶抑制剂形成的低雌激素人群，阴道使用低剂量雌激素应联合肿瘤科医师做出决断（三级）
总结：总体利弊比
∙激素治疗是对VMS 和GSM 最有效的治疗方法，而且能阻止骨质流失和骨折。

∙激素治疗的风险因人而异，具体差异取决于用药类型、剂量、疗程、给药途径、起始时间点以及是否需要加用孕酮。

治疗应个体化决策，以求利益最大化和风险最小化，在用药过程中应周期性评估用药利弊。

∙年龄低于60 岁或绝经10 年内无禁忌证的用药人群，VMS 患者和骨质流失或骨折风险增加的患者使用时利弊比增大（即相对利大于弊）。

更长疗程使用时，单用雌激素疗法可能优于雌孕激素合用（基于WHI 的RCT 实验）。

∙对于大于60 岁的老年或者在绝经超过10～20 年的女性，总体利弊比低于稍年轻女性（即相对弊大于利），引起可增加冠心病、中风、静脉血栓、痴呆等疾病的绝对发病风险。

∙当其他方法不可缓解GSM 时，推荐阴道使用低剂量雌激素。